OA21559A - Complément alimentaire pour la santé de la prostate. - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un complément alimentaire pour la santé de la prostate. Concentré de nutriments se présentant sous forme de comprimé ou de gélule, il est composé d'extrait du prunier d'Afrique, d'extrait de curcuma, d'extrait d'oignon, d'extrait de fraise, d'extrait d'hibiscus sabdariffa, d'extrait de persil, d'extrait de coque d'arachide, ainsi que du DIM (Dl-Indolyl Méthane), de la Vitamine D3 (Cholécalciférol), du Chélate de Sélénium, du Chélate de Manganèse, et d'autres ingrédients naturels ayant des caractéristiques appropriées. Ce complément alimentaire est très efficace et susceptible d'être administré comme pharmacothérapie d'appoint sûre pour prévenir et aider au traitement du cancer de la prostate, de l'hypertrophie bégnine de la prostate, de la prostatite, et de la tumeur bénigne de la prostate. Conjuguant entre autres les effets du Beta sitostérol, de la curcumine, du kaempférol, de la quercétine, de la fisétine, de l'anthocyanine, de l'apigénine et de la lutéoline qu'il contient, il est sans danger et sans effet secondaire notoire lorsqu'il est consommé à des doses appropriées.

Description

DESCRIPTION DE L’INVENTION

La présente invention concerne un complément alimentaire pour la santé de la prostate.

Il est connu que la plupart des hommes âgés de plus de 50 ans sont non seulement 5 sujet à des affections cancéreuses ou non cancéreuses tels que l’hypertrophie bégnine de la prostate, la prostatite, la tumeur bénigne de la prostate. Dans la plupart de ces cas, la prostate devient plus volumineuse, exerçant par ricochet une pression anormale sur l’urètre et sur la vessie, et créant des troubles génito-urinaires, des douleurs, des envies fréquentes d’uriner, et des difficultés de miction.

Le cancer de la prostate est le 2^ème cancer le plus fréquent chez l'homme dans le monde et le 4^ème cancer le plus fréquent dans l'ensemble. Il y a eu plus de 1,4 million de nouveaux cas de cancer de la prostate en 2020.¹ « À l’origine de près de 10 millions de décès en 2020, soit presque un décès sur six, le cancer est l’une des principales causes de mortalité dans le monde. »² Or déjà en 2018, « 18,1 millions de nouveaux cas et 9,6 millions de décès par cancer » ont été enregistrés.³

Bien que les origines exactes du cancer de la prostate soient encore méconnues, certains facteurs de risque ont toutefois été identifiés. L’âge est le principal facteur de risque identifié pour le cancer de la prostate. Ce risque est de 1% à 7% entre 50 et 64 ans, il monte de 14% à 26% entre 65 et 74 ans et enfin, les risques augmentent de 40% entre 20 75 et 79 ans jusqu’à atteindre 50% à partir de 80 ans.^{4 5} De même le poids, l’obésité, et la ‘taille^_sontXresTacteûrsAlerisqüexle'sûrvëÎ^^

Les signes et symptômes du cancer de la prostate sont, pour un bon nombre, similaires aux autres affections médicales non cancéreuses de la prostate tel que ci-dessus cités. Ces symptômes apparaissent souvent au fur et à mesure que la maladie ou la tumeur ¹ World Cancer Research Fund International, https://www.wcrf.org/cancer-trends/prostate-cancerstatistics/ ² OMS https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/cancer ³ OMS, Communiqué de presse N°263,12 septembre 2018 ⁴ Centre de lutte contre le cancer Leon Berard, https://www.cancerenvironnement.fr/fiches/cancers/cancer-de-la-prostate/ .

⁵ World cancer research fund (WCRF), American institute for cancer research (AICR). Food, nutrition, physical activity, and the prévention of cancer: a global perspective. Continuons Update Project Expert Report 2018.

se développe. C’est ce qui fait que les patients ne prennent conscience d’un besoin de consultation et de traitement que quand la maladie est à un stade avancé. « Ces ’ symptômes comprennent : ’ • Le besoin d’uriner plus souvent (mictions fréquentes), surtout la nuit ;

«Le besoin pressant ou soudain d’uriner (mictions urgentes) ;

• La difficulté à commencer à uriner (effort à la miction) ;

• Le jet d’urine faible ou lent ;

• Le jet d’urine qui s’interrompt (il commence, puis il s'arrête) ; ' • L’incapacité de vider complètement sa vessie ;

· La difficulté à contrôler sa vessie (incontinence), ce qui peut entraîner des fuites urinaires ;

• La présence de sang dans l’urine ou le sperme ;

• La sensation de brûlure ou douleur lorsqu'on urine ;

• L’inconfort ou douleur quand on est assis, parce que la prostate est enflée ;

· L’éjaculation douloureuse ;

• La difficulté à avoir une érection (dysfonctionnement érectile) ;

• La douleur ou raideur dans le dos, les hanches ou le bassin qui ne disparaît pas ;

• La fatigue. »⁶

Les cancers de la prostate peuvent être abordés de différentes manières selon leurs 20 caractéristiques. Plusieurs modalités peuvent être proposées, seules ou en association : surveillance, chirurgie, radiothérapie externe, curiethérapie, hormonothérapie, chimiothérapie.⁷

Les médicaments de premier choix prescrits pour l’hypertrophie de la prostate sont les alpha-bloquants (alfuzosine, doxazosine, tamsulosine, térazosine). Ces 25 médicaments alpha-bloquants sont utilisés pour détendre les muscles de la vessie, de l'urètre et de la prostate et faciliter le passage de l'urine. Leur effet est rapide. En cas d’échec de ce traitement, le médecin peut y associer des médicaments qui bloquent l'action de la testostérone, l’hormone sexuelle masculine. En cas d’échec des ⁶ Société Canadienne de Cancer, https://cancer.ca/fr/cancer-information/cancer-types/prostate/signs-andsymptoms ⁷ Institut National du Cancer de la République Française : Cancer de la prostate : quels traitements ? https://www.e-cancer.fr/Patients-et-proches/Les-cancers/Cancer-de-la-prostate/Traitements médicaments et de gêne importante, la chirurgie peut s’avérer nécessaire pour enlever une partie de la prostate.⁸

Malheureusement, les alpha-bloquants peuvent entraîner divers effets secondaires et comportent certains risques notamment des étourdissements, des troubles de 5 l’éjaculation, dont l’absence d’émission de sperme (anéjaculation), et des rétentions hydriques. D’après la Fédération Française de Cardiologie, l’un des effets indésirables possible est l'hypotension orthostatique ⁹ (baisses de tension artérielle au lever ou en position debout), qui, ajoutée aux étourdissements, peut rendre les patients plus susceptibles de s'évanouir ou de tomber.

En cas d’échec du traitement par alpha-bloquant, le médecin peut prescrire du dutastéride ou du fïnastéride, deux substances qui appartiennent à la famille des inhibiteurs de la 5-alpha réductase. ^{10 11 12} Ces médicaments visent à freiner l'augmentation de la taille de la prostate, en bloquant l'action de la testostérone.

Malgré l’efficacité des inhibiteurs de la 5-alpha réductase sur les patients atteint 15 d’hypertrophie bénigne de la prostate, des organismes de réglementation ont soulevé des inquiétudes concernant leurs effets indésirables psychiatriques graves. Plusieurs études de cohorte rétrospective publiée récemment confirment que le risque d'automutilation et de dépression est significativement élevé chez les hommes atteints d’hypertrophie bénigne de la prostate qui consomment ces inhibiteurs.^11,12. Ce risque de dépression et 20 d’actes autodestructeurs (entre autres tentatives de suicide) doit être pris en compte lors de la prescription d'inhibiteurs de la 5a-réductase.______

En France, l’Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de Santé (ANSM) a alerté les patients et les professionnels de santé sur les risques de troubles psychiatriques et de la fonction sexuelle lors de traitement par inhibiteur de la 5-alpha ⁸ VIDAL, https://www.vidal.fr/maladies/reins-voies-urinaires/hypertrophie-benigne-prostatehbp/tra itements.html ⁹ Fédération Française de Cardiologie, https://www.fedecardio.org/je-m-informe/hypertension-arteriellequel-traitement/, 25/05/2021 ¹⁰ VIDAL, https://www.vidal.fr/maladies/reins-voies-urinaires/hypertrophie-benigne-prostatehbp/traitements.html, mise à jour le 12 juin 2023 ¹¹ Welk B, McArthur E, Ord.on M, Anderson KK et al. Association of Suicidality and Dépréssion With 5αReductase Inhibitors. JAMA Intern Med 2017;177(5):683-91 (doi:10.1001/jamainternmed.2017.0089) ¹² Thielke S. The Risk of Suicidality and Dépréssion From 5-a Reductase Inhibitors. JAMA Intern Med

2017 ;177(5) :691-692 (doi :10.1001/jamainternmed.2017.0096) .

réductase tel que fmastéride, ainsi que de la conduite à tenir en cas de survenue de ces effets indésirables. Plus précisément, en octobre 2017, l’ANSM avait diffusé une information afin d’avertir des risques de changements d’humeur, d’idées suicidaires et de dépression, et avait recommandé d'interrompre le traitement par inhibiteur de la 55 alpha réductase dès la survenue de tout symptôme psychiatrique tels qu’anxiété, changements de l'humeur, notamment humeur dépressive, dépression et moins fréquemment des pensées suicidaires, survenu au cours du traitement par ces inhibiteurs. Des troubles sexuels ont également été signalés, dysfonction érectile, troubles de l'éjaculation et d’une diminution de la libido. L’ANSM rappelle qu’il est possible 10 d’observer une persistance de ces troubles sexuels après l’arrêt d’un traitement.¹³

Le complément alimentaire pour la santé de la prostate de la présente invention est élaboré pour contribuer à la santé générale de la prostate et à son bon fonctionnement, sans effet secondaire notoire, sans danger et à faible coût. Ce complément alimentaire est très efficace et susceptible de prévenir et d’aider au traitement du cancer de la prostate, 15 de l’hypertrophie bégnine de la prostate, de la prostatite, et de la tumeur bénigne de la prostate. A plus de 50 ans, la plupart des hommes ont besoin d'une supplémentation pour la santé de la prostate. Cette supplémentation peut considérablement réduire les risques de développer un cancer, c'est donc un outil de prévention puissant.

Ce complément alimentaire est un concentré de nutriments se présentant sous forme 20 de comprimé ou de gélule. Il est composé d’extrait du prunier d’Afrique, d’extrait de curcuma, d’extrait d’oignons, d’extrait de fraise, d’extrait d’hibiscus sabdariffa, d’extrait de persil,~d’ extrait de coquecl’ aracludërainsiTjïfeclûDIMXDI-IndolyrMéthaneyrde^la Vitamine D3 (Cholécalciférol), du Chélate de Sélénium, du Chélate de Manganèse, et d’autres ingrédients naturels ayant des caractéristiques appropriées. Ce complément 25 alimentaire ne présente aucun effet secondaire notoire, et est sans danger lorsqu’il est consommé à des doses appropriées. ’

Chacun des extraits de plantes utilisés pour ce complément est fortement titré en au moins une des substances suivantes : Beta sitostérol, curcumine, kaempférol, quercétine, fisétine, anthocyanine, apigénine et lutéoline.

¹³ ANSM : « Finastéride : rappel sur les risques de troubles psychiatriques et de la fonction sexuelle », 01/12/2021

L’extrait du prunier d’Afrique (Prunus africana) fortement titré en bêta-sitostérol est un véritable soutien pour la santé de la prostate. Dans la présente invention, cet extrait peut être valablement remplacé par l’extrait du palmier nain, du pin ou de toute autre plante ayant une concentration similaire en ce phytostérol. Le bêta-sitostérol constitue une option efficace dans le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate (HBP)^{* 14}.

Il a été démontré qu'il offre plusieurs avantages pour la santé de la prostate, la réduction de l'inflammation et l'amélioration des symptômes urinaires associés à une hypertrophie de la prostate.^{15 16 17} Ce stérol végétal améliore le débit urinaire, une préoccupation pour de nombreux hommes âgés. Il agit en bloquant une enzyme qui convertit la testostérone ordinaire (la « bonne ») à la dihydrotestostérone (la « mauvaise » espèce). Le Betasitostérol est largement connu comme excellent complément pour l’entretien de la prostate. Ça peut efficacement :

• Aider à maintenir la santé de la prostate des hommes ;

• Contribuer à une fonction urinaire normale ;

· Aider à réguler une réponse inflammatoire normale dans la prostate ;

• Jouer un rôle dans la lutte contre les problèmes de prostate liés à l'âge.

Le bêta-sitostérol est le constituant actif commun à plusieurs plantes couramment utilisées pour soutenir la santé de la prostate. Il est prouvé qu’une supplémentation en palmier nain tout seul a moins d’efficacité sur la santé de la prostate qu’une 20 supplémentation enrichie de bêta-sitostérol.^16,17

Le beta sitostérol présente de très fortes activités antiandrogènes et antiangiogéniques et a la capacité de tuer les cellules tumorales via des voies apoptotiques, d'empêcher la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate et de ¹⁴ K F Klippel, D M Hiltl, B Schipp: A multicentric, placebo-controlled, double-blind clinical trial of betasitosterol (phytostérol) for the treatment of benign prostatic hÿperplasia. German BPH-Phyto Study group, PMID: 9313662, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9313662/ ¹⁵ Timothy J Wilt, Areef Ishani, Roderick MacDonald, Gerold Stark, Cynthia D Mulrow, Joseph Lau, and Cochrane Urology Group : Beta-sitosterols for benign prostatic hÿperplasia, Cochrane Database Syst Rev. 1999 Jul; 1999(3): CD001043, PMID: 10796740, PMCID: PMC8407049, doi: 10.1002/14651858.CD001043 ¹⁶ H. V. Sudeep, Jestin V. Thomas, and K. Shyamprasad : A double blind, placebo-controlled randomized comparative study on the effïcacy of phytosterol-enriched and conventional saw palmetto oil in mitigating benign prostate hÿperplasia and androgen defîciency, doi: 10.1186/sl2894-020-00648-9 ¹⁷ Heggar V. Sudeep, Karempudi Venkatakrishna, Ballal Amrutharaj, Anitha, and Kodimule Shyamprasad : A phytosterol-enriched saw palmetto supercritical CO2 extract améliorâtes testosterone-induced benign prostatic hÿperplasia by regulating the inflammatory and apoptotic proteins in a rat model, doi: 10.1186/sl2906-0192697-z modifier les voies de signalisation nécessaires au maintien des cellules cancéreuses de la prostate. Des études in vitro et in vivo ont fourni des preuves pharmacologiques solides des activités anticancers de la prostate des composés phytochimiques dérivés de Prunus africana.^{18 19 20 21}

Le bêta-sitostérol (BS), un composé largement connu est un nutriment d'origine végétale doté de propriétés anticancéreuses contre le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer du côlon, le cancer du poumon, le cancer de l'estomac, le cancer de l'ovaire et la leucémie.^19,20 La limite de sécurité pour la dose quotidienne de bêtasitostérol n'a pas été officiellement établie. Et il est généralement admis que le bêta10 sitostérol n’est ni toxique ni nocif lorsqu’il est pris aux doses recommandées. Il est considéré comme sans danger et sans 'effet secondaire notoire. Il a été utilisé en toute sécurité à une dose allant jusqu'à 20 grammes par jour (20000 mg/jour) pendant 3 mois • 21 maximum.

L’extrait de curcuma fortement titré en curcumine a un effet reconnu dans l’amélioration de la santé de la prostate. Plusieurs publications scientifiques affirment que la curcumine possède des propriétés antiprolifératives et pro-apoptotiques²² bénéfiques dans la prévention ou le traitement du cancer de la prostate. La curcumine peut inhiber la croissance et la propagation des cellules cancéreuses de la prostate. Elle interfère avec diverses voies de signalisation impliquées dans le développement du 20 cancer, conduisant à la mort cellulaire (apoptose) et inhibant la formation de dépôts cancéreux secondaires. En fait, elle interfère avec la prolifération du cancer de la prostate et le développement des métastases par la régulation négative des récepteurs androgènes ¹⁸ Richard Komakech, Youngmin Kang, Jun-Hwan Lee, and Francis Omujal : A Review of the Potential of Phytochemicals from Prunus africana (Hook f.) Kalkman Stem Bark for Chemoprevention and Chemotherapy of Prostate Cancer, doi.org/10.1155/2017/3014019 ¹⁹ Heggar V Sudeep, Karempudi Venkatakrishna, Ballal Amrutharaj, Anitha, Kodimule Shyamprasad: A phytosterol-enriched saw palmetto supercritical CO2 extract améliorâtes testosterone-induced benign prostatic hyperplasia by regulating the inflammatory and apoptotic proteins in a rat model, PMID: 31623582, PMCID: PMC6798398, DOI: 10.1186/sl2906-019-2697-z ²⁰ R L von Holtz, C S Fink, A B Awad : beta-Sitosterol activâtes the sphingomyelin cycle and induces apoptosis in LNCaP human prostate cancer cells, DOI: 10.1080/01635589809514709 ²¹ https://www.webmd.com/vitamins/ai/ingredientmono-939/beta-sitosterol ²² Deborah Termini, Danja J Den Hartogh, Alina Jaglanian, Evangelia Tsiani: Curcumin against Prostate Cancer: Current Evidence, PMID: 33182828, PMCID: PMC7696488, DOI: 10.3390/bioml0111536 et du récepteur du facteur de croissance épidermique, mais également par l’induction d’un arrêt du cycle cellulaire.

La curcumine régule également la réponse inflammatoire grâce à l'inhibition des médiateurs pro-inflammatoires et de la voie de signalisation NF-κΒ. Elle a de puissants 5 effets anti-inflammatoires, qui peuvent aider à réduire l’inflammation de la prostate. L’inflammation chronique a été associée au développement et à la progression du cancer de la prostate.

La curcumine est également un puissant antioxydant, ce qui signifie qu'elle peut neutraliser les radicaux libres nocifs et réduire le stress oxydatif qui endommage souvent 10 les cellules et l’ADN, conduisant potentiellement au développement d’un cancer. Il a été démontré que la curcumine inhibe l'angiogenèse, le processus par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins se forment pour fournir aux tumeurs des nutriments et de l'oxygène. En empêchant l'angiogenèse, la curcumine peut aider à ralentir la croissance et la propagation du cancer de la prostate.²³

La curcumine a des effets antiprolifératifs, antioxydants et anticancérigènes. La curcumine réduit l'expression des récepteurs androgènes et inhibe également la liaison des récepteurs androgènes au gène de l'antigène spécifique de la prostate (PSA) afin de diminuer l'expression du PSA dans les cellules hormono-dépendantes. Cela pourrait inhiber la progression de la tumeur vers un statut indépendant des hormones. La curcumine peut également supprimer un gène homéobox de la classe NK impliqué dans la croissance normale et tumorale de la prostate. La curcumine inhibe également les signaux EGFR, tels que HER2, qui interviennent dans la prolifération des cellules tumorales et l'expression de phénotypes agressifs. Il peut également inhiber les cyclines impliquées dans le cycle cellulaire, qui interviennent dans la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate. Cela pourrait arrêter la croissance tumorale et favoriser l’apoptose, arrêtant ainsi le cycle cellulaire en phase G2/M.^{24 23} Qiao-Hong Chen: Curcumin-based anti-prostate cancer agents, PMID: 25594891, DO1:10.2174/1871520615666150116102442 .

²⁴Thambi Dorai, Janane Diouri, Orla O'Shea, and Stephen B. Doty: Curcumin Inhibits Prostate Cancer Bone Metastasis by Up-Regulating Bone Morphogenic Protein-7 in Vivo, PMID: 24949215, PMCID: PMC4060744, doi: 10.4236/jct.2014.54044 /' 9

La curcumine cible également les cellules souches cancéreuses qui sont responsables de la croissance initiale de la tumeur. De plus, elle agit contre les miARN qui ciblent à ’ la fois les gènes suppresseurs de tumeurs et les oncogènes, empêchant ainsi l’initiation de la tumeur. La curcumine supprime l'expression de NF-κΒ en empêchant la 5 phosphorylation de ΙκΒα et elle supprime la kinase Akt phosphorylée dans les cellules cancéreuses de la prostate. L'Akt est une molécule centrale dans la formation des tumeurs, où elle est souvent activée de manière constitutive, et l'inhibition de ces facteurs provoque une régulation négative des protéines anti-apoptotiques Bcl-2, favorisant l'apoptose. La curcumine prévient également l'angiogenèse, qui se produit normalement 10 en réponse à la sécrétion du facteur de croissance endothélial vasculaire et favorise les métastases tumorales.²⁵

La curcumine réduit l'expression de certaines métalloprotéinases matricielles (MMP) qui jouent un rôle important dans la facilitation de l'invasion et de la propagation des tumeurs. Elle supprime également les interactions entre les cellules cancéreuses de la 15 prostate et les stromaux ou ostéoblastes environnants dans les os pour prévenir les métastases. Elle favorise l'apoptose des cellules cancéreuses de la prostate à la fois par les voies mitochondriales et médiées par les récepteurs. Cela fait du ligand inducteur de l’apoptose lié au TNFa (TRAIL) un choix attrayant pour l’immunothérapie des cancers avancés, c’est-à-dire des cancers de la prostate hormono-dépendants et réfractaires. La 20 curcumine sensibilise les cellules cancéreuses à l'activité de TRAIL et induit ainsi l'apoptose. ²⁶ La limite de sécurité pour la dose quotidienne de curcumine n'a pas été officiellement établie. Néanmoins, selon les rapports du JECFA (Comité mixte d'experts des Nations Unies et de l'Organisation mondiale de la santé sur les additifs alimentaires) et de l'EFSA (Autorité européenne de sécurité des aliments), la valeur de la dose journalière admissible (DJA) de curcumine est de 0 à 3 mg/kg de poids corporel.^{27 25} Marie-Hélène Teiten, François Gaascht, Serge Eifes, Mario Dicato, and Marc Diederich: Chemopreventive potential of curcumin in prostate cancer, PMID: 19806380, PMCID: PMC2820199, doi: 10.1007/sl2263-0090152-3 ²⁶ Wungki Park, A.R.M Ruhul Amin, Zhuo Georgia Chen, and Dong M. Shin: New perspectives of.curcumin in cancer prévention, PMID: 23466484, PMCID: PMC3693758, doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0410 ²⁷ Susan J. Hewlings, and Douglas S. Kalman: Curcumin: A Review of Its' Effects on Human Health, PMID: 29065496, PMCID: PMC5664031, doi: 10.3390/foods6100092

Le kaempférol²⁸ ’²⁹ , la quercétine^30,31 ’^{* 31 32} , l’apigénine et la lutéoline sont des flavonoïdes alimentaires et plus précisément des flavonols présents dans divers fruits et légumes, notamment l’oignon, le persil, le brocoli, les épinards et les tomates, les coques 5 d’arachide, le thé vert, les fraises, les raisins rouges, les épinards, les choux de Bruxelles, les poivrons et les haricots verts, le céleri, le thym, les piments, etc. Ces flavonols ont été étudiés pour leurs bienfaits potentiels sur la santé, notamment leurs effets sur la santé de la prostate. Plusieurs études ont exploré l’impact de la consommation de ces quatre flavonols sur la santé de la prostate tels que référencée plus haut et ci-contre. ^{33 34 35 36}’³4,35,36

Ils ont une activité antinéoplasique et peuvent inhiber la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. Il a été démontré que ces flavonols favorisent l'apoptose (mort cellulaire programmée) et inhibent la prolifération cellulaire dans les cellules cancéreuses de la prostate. De plus, ils régulent positivement l’expression des enzymes ²⁸ Felice Crocetto, Erika di Zazzo, Carlo Buonerba, Achille Aveta, Savio Domenico Pandolfo, Biagio Barone, Francesco Trama, Vincenzo Francesco Caputo, Luca Scafuri, Matteo Ferro, Vincenzo Cosimato, Ferdinando Fusco, Ciro Imbimbo, and Giuseppe Di Lorenzo: Kaempferol, Myricetin and Fisetin in Prostate and Bladder Cancer: A Systematic Review of the Literature, PMID: 34836005, PMCID: PMC8621729, doi: 10.3390/nul3113750 ²⁹ Yimin Zhang, Jingqin Chen, Wenxuan Fang,Kaoyun Liang, Xiaoning Li, Fan Zhang, Yuzhou Pang, Gang Fang, Xueni Wang: Kaempferol suppresses androgen-dependent and androgen-independent prostate cancer by regulating Ki67 expression, PMID: 35286519, DOI: 10.1007/sll033-022-07307-2 ³⁰ Ashley B. Ward, Hina Mir, Neeraj Kapur, Dominique N. Gales, Patrick P. Carrière, and Shailesh Singh: Quercetin inhibits prostate cancer by attenuating cell survival and inhibiting anti-apoptotic pathways,

PMID: 29898731, PMCID:.PMC6001031, doi:10.1186/sl2957=018--1400_-z_____________ ³¹ Feiya Yang, Liming Song, Huiping Wang, Jun Wang, Zhiqing Xu, Nianzeng Xing : Quercetin in prostate cancer: Chemotherapeutic and chemopreventive effects, mechanisms and clinical application potential, https://doi.org/10.3892/or.2015.3886 ³² Noushin Lotfi, Zahra Yousefi, Marjan Golabi, Parvin Khalilian, Behrooz Ghezelbash, Mina Montazeri, Mohammad Hossein Shams, Parnian Zolfaghari Baghbadorani, and Nahid Eskandâri: The potential anti-cancer effects of quercetin on blood, prostate and lung cancers: An update, PMID: 36926328, PMCID: PMC10011078, doi: 10.3389/fimmu.2023.1077531 ³³ Su Su Thae Finit, Mu Yao, Chanlu Xie, Ling Bi, Matthew Worig, Tao Liu, Paul De Souza, Zhong Li, Qihan Dong : Apigenin impedes cell cycle progression at G2 phase in prostate cancer cells, PMID: 35670862, PMCID: PMC9174405, DOI: 10.1007/sl2672-022-00505-l ³⁴ Xiaohui Yan, Miao Qi, Pengfei Li, Yihong Zhan, and Huanjie Shao: Apigenin in cancer therapy: anti-cancer effects and mechanisms of action, PMID: 29034071, PMCID: PMC5629766, doi: 10.1186/sl3578-017-0179-x ³⁵ Poyil Pratheeshkumar, Young-Ok Son, Amit Budhraja, Xin Wang, Songze Ding, Lei Wang, Andrew Hitron, Jeong-Chae Lee, Donghern Kim, Sasidharan Padmaja Divya, Gang Chen, Zhuo Zhang, Jia Luo, and Xianglin Shi: Luteolin Inhibits Human Prostate TumorGrowth by SuppressingVascular Endothélial Growth Factor Receptor 2-Mediated Angiogenesis, PMID: 23300633, PMCID: PMC3534088, doi: 10.1371/journal.pone.0052279 ³⁶ Yu Ye, Ziyan Huang, Manying Chen, Yongfeng Mo, and Zengnan Mo: Luteolin Potentially Treating Prostate Cancer and COVID-19 Analyzed by the Bioinformatics Approach: Clinical Findings and Drug Targets, PMID: 35178029, PMCID: PMC8844187, doi: 10.3389/fendo.2021.802447 caspases, qui jouent un rôle dans la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses de la prostate.³⁷

Ces flavonols possèdent aussi des propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes. L’inflammation chronique et le stress oxydatif contribuent au développement et à la 5 progression du cancer de la prostate. En réduisant l’inflammation et le stress oxydatif, ces flavonols contribuent à la santé de la prostate. La prostatite chronique non bactérienne est une affection caractérisée par une inflammation de la prostate. Ces flavonols ont la capacité de combattre l'inflammation et peuvent aider à réduire la ^: douleur et les symptômes associés à la prostatite chronique non bactérienne. Ce sont en ,.₌ 10 même temps des puissants antioxydants, ce qui signifie qu’ils peuvent aider à neutraliser les radicaux libres nocifs dans le corps. Or il est bien connu que le stress et les dommages oxydatifs contribuent à divers problèmes de santé.

Certaines études ont suggéré que ces flavonols ont des effets immunomodulateurs. Ils stimulent la réponse immunitaire de l'hôte en activant le facteur de stimulation des 15 colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), qui est prometteur en immunothérapie dans le cancer de la prostate. Un autre élément très appréciable est que ces flavonols peuvent renforcer les effets d'autres options thérapeutiques contre le cancer de la prostate. En ce qui concerne la limite de sécurité pour l’apport quotidien en flavonols, il n’existe pas de limites de sécurité spécifiques établies ni de niveaux d’apport .

supérieur tolérable (UL) pour les flavonols dans leur ensemble. Cependant, il convient de mentionner que les flavonols sont généralement considérés comme sûrs et sans effet secondaire notôifë.”Cè^-sôhf“des composés naturels présents dans une vfoiété^'àliments àf' “ base de plantes.

Il est démontré que l’extrait de fraise riche en fisétine est très prometteur pour lafy 25 santé de la prostate. La fisétine, un flavonoïde alimentaire, a été étudiée pour ses -f* propriétés anticancéreuses, notamment ses effets sur les cellules cancéreuses de la prostate. La fisétine possède des propriétés antiprolifératives, apoptotiques et 'U antiangiogéniques, ce qui signifie qu'elle peut inhiber la croissance, induire la mort ³⁷ Guy G. Chabot, Yasmine S. Touil,. Minh Hien Pham, and Daniel Dauzonne: Flavonoids in Cancer Prévention and Therapy: Chemistry, Pharmacology, Mechanisms of Action, and Perspectives for Cancer Drug Discovery, (Alternative and Complementary Thérapies for Cancer). PMCID: PMC7120123, doi: 10.1007/978-1-44190020-3_23 cellulaire et empêcher la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les cellules cancéreuses de la prostate ^38,39 . La fisétine s'est également révélée être un double inhibiteur des voies de’ signalisation PI3K/Akt et mTOR, qui sont impliquées dans la ’ croissance et la survie des cellules cancéreuses^{38 39 40} . En outre, plusieurs revues systématiques suggèrent que les flavonols, y compris la fisétine, pourraient avoir des effets protecteurs contre le cancer de la prostate lorsqu'ils sont consommés en quantités alimentaires appropriées. La fisétine induit l'apoptose (mort cellulaire programmée) dans diverses lignées cellulaires cancéreuses, notamment les cancers du poumon, du foie, de la prostate et du larynx.⁴¹,⁴². La limite de sécurité pour la dose quotidienne de fisétine n'a pas été officiellement établie. Néanmoins, plusieurs suppléments de fisétine varient généralement de 100 à 500 mg par jour sans effet secondaire.⁴³

L’extrait d’Hibiscus (Roselle, Hibiscus sabdariffa) riche en anthocyanines (anthocyanes) présente des avantages potentiels en inhibant la croissance et la propagation des cellules cancéreuses de la prostate. Les anthocyanes sont une classe de 15 flavonoïdes hydrosolubles qui présentent une gamme d'effets pharmacologiques, tels que la prévention des maladies cardiovasculaires, le contrôle de l'obésité et l'activité antitumorale. Leurs effets antitumoraux potentiels seraient fondés sur une grande variété d’activités biologiques, notamment ses effets antioxydants, sa lutte contre l'inflammation, son action anti-mutagenèse, son induction de différenciation et d’inhibition de la 20 prolifération en modulant les voies de transduction du signal, en induisant un arrêt du cycle cellulaire et en stimulant l'apoptose ou l'autophagie des cellules cancéreuses, les _____effets.anti-iuvasion,.anti-métastases, inverserJarésistanceauxmédicaments_des_cellules___ ³⁸ Rahul K. Lall, Vaqar Mustafa Adhami, and Hasan Mukhtar: Dietary flavonoid fisetin for cancer prévention and treatment, PMID: 27059089, PMCID: PMC6261287, doi: 10.1002/mnfr.201600025 ³⁹ Rahul K Lall, Deeba N Syed, Mohammad Imran Khan, Vaqar M Adhami, Yuansheng Gong, John A Lucey, Hasan Mukhtar: Dietary flavonoid fisetin increases abundance of high-molecular-mass hyaluronan conferring résistance to prostate oncogenesis, Carcinogenesis, Volume 37, Issue 9, September 2016, Pages 918-928, https://doi.org/10.1093/carcin/bgw071 ⁴⁰ Vaqar Mustafa Adhami, Deeba Nadeem Syed, Naghma Khan, Hasan Mukhtar: Dietary flavonoid fisetin: a novel dual inhibitor of PI3K/Akt and mTOR for prostate cancer management, PMID: 22842629, PMCID: PMC3813433, DOI: 10.1016/j.bcp.2012.07.012 ⁴¹ Yasmine S. Touil, Johanne Seguin, Daniel Scherman, and Guy G. Chabot: Improved antiangiogenic and antitumour activity of the combination of the natural flavonoid fisetin and cyclophosphamide in Lewis lung carcinoma-bearing mice, PMID: 21069336, PMCID: PMC3308124, doi: 10.1007/s00280-010-1505-8 ⁴² Deeba N. Syed, Farrukh Afaq, Nityanand Maddodi, Jeremy J. Johnson, Sami Sarfaraz, Adeel Ahmad, Vijayasaradhi Setaluri, and Hasan Mukhtar: Inhibition of human melanoma cell growth by dietary flavonoid fisetin is associated with disruption of Wnt/3-catenin signaling and decreased Mitf levels, PMID: 21346776, PMCID: PMC3166244, doi: 10.1038/jid.2011.6 ⁴³ Fisetin Benefits: Dosages and HowtoTake It, https://thenutritioninsider.com/wellness/fisetin-benefits/ cancéreuses et augmenter leur sensibilité à la chimiothérapie⁴⁴. Des publications scientifiques ont révélé que l'extrait de feuille d'Hibiscus sabdariffa inhibe la migration et l'invasion des cellules cancéreùses de la prostate humaine, régule négativement le PI3K/Akt et réduit l'expression de MMP-9 dans les cellules LNCaP. Cet extrait riche en anthocyanes conduit à l'arrêt du cycle cellulaire G1/G0 dans les cellules LNCaP et PC-3 du cancer de la prostate. ⁴⁵ Le Comité mixte FAO/OMS d'experts sur les additifs alimentaires a établi une dose journalière admissible de 2,5 mg/kg par jour pour les anthocyanes provenant des extraits de peau de raisin, mais pas pour les anthocyanes en général. Suite à une demande de la Commission européenne auprès de l'Autorité 10 européenne de sécurité des aliments, le groupe scientifique sur les additifs alimentaires et les sources de nutriments ajoutés aux aliments a été invité à fournir un avis scientifique réévaluant la sécurité des anthocyanes. Le groupe a conclu que la base de données toxicologiques actuellement disponible était inadéquate pour établir une dose journalière numériquement acceptable pour les anthocyanes.⁴⁶

Le Diindolylméthane (DIM) a montré des propriétés anticancéreuses, en particulier dans les tumeurs d'origine hormonale.⁴⁷ C’est devenu très courant dans les traitements alternatifs de ces formes de cancer. Une publication scientifique faite par un groupe de chercheurs, William Weiben Zhang, Zhenqing Feng, et Steven A. Narod, dans le JOURNAL OF BIOMEDICAL RESEARCH intitulé « Multiple therapeutic and préventive effects of 3,3'-diindolylméthane on cancers including prostate cancer and high grade prostatic intraepithélial neoplasia » développe les multiples effets thérapeutiques et préventifs du 3,3 ' -diindolylméthane (DIM) sur les cancers, y compris le cancer de la prostate et la néoplasie intraépithéliale prostatique de haut grade. Nous en présentons une quintessence ci-dessous.

⁴⁴ Bo-Wen Lin, Cheng-Chen Gong, Hai-Fei Song, and Ying-Yu Cui: Effects of anthocyanins on the prévention and treatment of cancer, PMID: 27646173, PMCID: PMC5429338, doi: 10.1111/bph.l3627 ⁴⁵ Chun-Tang Chiu, Jing-Hsien Chen, Fen-Pi Chou, and Hui-Hsuan Lin: Hibiscus sabdariffa Leaf Extract inhibits Human Prostate Cancer Cell Invasion via Down-Regulation of Akt/NF-KB/MMP-9 Pathway, PMID: 26115086, PMCID: PMC4516987, doi: 10.3390/nu7075065 ⁴⁶ Taylor C Wallace, Department of Nutrition and Food Studies, George Mason University, Fairfax, VA,

M Monica Giusti, Department of Food Science and Technology, The Ohio State University, Columbus, OH: Anthocyanins, PMID: 26374184, PMCID: PMC4561837, doi: 10.3945/an.ll5.009233 ⁴⁷ Dr. Kevin Conners : DIM - a must for hormonally driven tumors, September 30, 2019 https://www.cancertutor.com/dim-a-must-for-hormonally-driven-tumors/

La consommation de fruits et de légumes a été associée à un risque réduit de certains types de cancers⁴⁸,⁴⁹. Des études in vitro et in vivo ont démontré que les composants alimentaires des légumes crucifères ont des effets inhibiteurs sur les cancers humains par le biais de multiples mécanismes, suggérant qu'ils pourraient servir d'agents 5 chimiopréventifs⁵⁰,⁵¹,⁵²,⁵³· En effet, le DIM est un métabolite de l'indole-3-carbinol (I3C), un composant important des légumes crucifères de la famille des Brassica, tels que le brocoli et les choux de Bruxelles. Selon plusieurs études épidémiologiques, la consommation élevée de ces légumes est associée à une réduction des risques du développement de divers cancers. L'I3C et le DIM sont capables d’inhiber la croissance 10 de diverses cellules cancéreuses in vitro ainsi qu’in vivo incluant le cancer de la prostate, le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes. Le DIM inhibe la prolifération des cellules cancéreuses prostatiques AD (LNCaP) qui est stimulée préalablement par la dihydrotestostérone (DHT). De plus, le DIM induit l'apoptose cellulaire et inhibe la croissance des tumeurs de la prostate in vivo. Dans ce même 15 contexte, des études antérieures ont montré que le DIM et les ring-DIMs diminuent l'expression génique des récepteurs aux androgènes (AR), réduisent les taux de protéine AR et l'expression de l'antigène prostatique spécifique (PSA) médiée par l'AR.⁵⁴

Des études in vitro ont montré que le DIM a des activités antiprolifératives et anticancéreuses dans diverses cellules cancéreuses, notamment les cancers de la prostate, ⁴⁸ Lee MM, Gomez SL, Chang JS, Wey M, Wang RT, Hsing AW. Soy and isoflavone consumption in relation to prostate cancer risk in China. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12:665-8.

⁴⁹ Smith-Wamer SA, Spiegelman D, Yaun SS, Albanes D, Beeson WL, van den Brandt PA, et al. Fruits, vegetables and lung cancer: apooled analysis of cohort studies. Int J Cancer. 2003; 107:1001-11.

⁵⁰ Kandala PK, Srivastava SK. DIMming ovarian cancer growth. Curr Drug Targets. 2012;13:1869-75. DOI: 10.2174/138945012804545650 ⁵¹ Shin JA, Shim JH, Choi ES, Leem DH, Kwon KH, Lee SO, et al. Chemopreventive effects of synthetic Csubstituted diindolylmethanes originating from cruciferous vegetables in human oral cancer cells. Eur J Cancer Prev. 2011;20:417-25. doi: 10.1097/CEJ.0b013e32834473c3 ⁵² Bradlow HL. Indole-3-carbinol as a chemoprotective agent in breast aqnd prostate cancer. In Vivo. 2008;

22:441—46. PMID: 18712169 ⁵³ Li Y, Li X, Sarkar FH. Gene expression profiles of 13 C- and DIM-treated PC3 human prostate cancer cells determined by cDNA microarray analysis. J Nutr. 2003; 133:1011—9. ..

⁵⁴ HossamDraz (2019). Diindolylmethane (DIM) and Ring-Substitued Halogenated Dérivatives of DIM (Ring-DIMS): Their Rôle in Prostate Cancer Prévention Thèse. Québec, Université du Québec, Institut National de la Recherche Scientifique, Doctorat en biologie, 195 p.

du sein, de l'endomètre, colorectal et pancréatique⁵⁵,⁵⁶ et les cellules leucémiques⁵⁷. Le DIM inhibe la prolifération des cellules LNCaP du cancer de la prostate humaine dépendantes des androgènes avec 70 % de croissance eh moins en culture et réduit les niveaux de protéines sécrétées de l'antigène prostatique spécifique (PSA) induits par la 5 dihydrotestostérone (DHT)⁵⁸. Cette activité antiproliférative du DIM se retrouve dans les cellules cancéreuses de la prostate, notamment les lignées cellulaires LNCaP, DU145, PC-3 et C4-2B. In vivo, le DIM s'est avéré être un puissant agent chimiopréventif pour les cancers hormono-dépendants en l’occurrence les cancers du sein et de la prostate.

Les résultats de divers groupes de recherche ont révélé, comme nous l’avons déjà 10 dit plus haut, que le DIM induit l'apoptose cellulaire⁵⁹,⁶⁰,⁶¹. L'apoptose est un processus biologique naturel par lequel une cellule déclenche son autodestruction en réponse à un signal.⁶² Or en général, les cellules cancéreuses sont souvent caractérisées par une résistance accrue à l'apoptose, qui est le processus physiologique normal de mort cellulaire programmée. Cela signifie que même si les cellules cancéreuses subissent des 15 perturbations dans leur métabolisme ou d'autres mécanismes cellulaires, elles sont souvent capables de survivre en contournant la voie apoptotique normale. C'est l'une des principales raisons pour lesquelles les cellules cancéreuses peuvent proliférer de manière incontrôlée et éviter les signaux de mort cellulaire normaux. Or plusieurs publications ⁵⁵ anerjee S, Wang Z, Kong D, Sarkar FH. 3,3'-diindolylmethane enhances chemosensitivity of multiple chemotherapeutic agents inpancreatic cancer. Cancer Res. 2009;69:5592-600.

⁵⁶ Wu QJ, Yang Y, Vogtmann E, Wang J, Han LH, Li HL, et al.Cruciferous vegetables intake and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis of observational studies. Ann Oncol 201324(4), 1079-87. ' ⁵⁷ Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its dérivatives. Cell Cycle. 2005;4:1201-15.

⁵⁸ Drewnowski A, Gomez-Cameros C. Bitter taste, phytonutrients, and the consumer: a review. Am J Clin Nutr. 2000;72:1424-35.

⁵⁹ Chinnakannu K, Chen D, Li Y, Wang Z, Dou QP, Reddy GP, et al. Cell cycle-dependent effects of 3,3' diindolylmethane on prolifération and apoptosis of prostate cancer cells. J Cell Physiol. 2009;219:94-99.

⁶⁰ Nachshon-kedmi M, Yannai S, Fares FA. Induction of apoptosis in human prostate cancer cell line, PC3, by 3,3'-diindolylmethane through the mitochondrial pathway. Br J Cancer. 2004;91:1358-63.

⁸¹ Choi KH, Kim HK, Kim JH, Choi ES, Shin JA, Lee SO, et al. The p38 MAPK pathway is critical for 5,5'dibromodiindolylmethane - induced apoptosis to prevent oral squamous carcinoma cells. Eur J Cancer Prev. 2010;19:153-9.

https://fr.wikipedia.org/wiki/Apoptose dans des journaux scientifiques de grandes renommées soutiennent que le DIM améliore la mort apoptotique des cellules cancéreuses de plusieurs types de cancer. ⁶³5⁶⁴5⁶⁵ _; ⁶⁶

Plusieurs publications affirment que le DIM a une activité anti-inflammatoire. L'inflammation récurrente ou chronique a été impliquée dans le développement de divers 5 cancers humains⁶⁷,⁶⁸. L'inflammation favorise la prolifération cellulaire, l'angiogenèse, inhibe l'apoptose et induit des dommages à l'ADN, augmentant le risque de développer un cancer⁶⁹,⁷⁰. Or de nombreux articles rapportent également un effet anti-angiogénique du DIM⁷¹,⁷²,⁷³,^{74 *}. On estime que 20 % des cancers chez l'adulte sont attribuables à des affections inflammatoires chroniques causées par des agents infectieux, des maladies 10 inflammatoires chroniques non infectieuses et/ou d'autres facteurs environnementaux.

Ces résultats montrent que le DIM exerce des effets anti-inflammatoires et chimiopréventifs qui peuvent être liés à sa propriété antitumorale.

⁶³ Rahman KM, Banejee S, Ahmad A, Wang Z, Kong D, Sakr WA. 3,3'-Diindolylmethane enhances taxotereinduced apoptosis in hormone-refractory prostate cancer cells through surviving down-regulation. Cancer Res. 2009; 69:4468-75.

⁶⁴ Bhuiyan MM, Li Y, Banerjee S, Ahmed F, Wang Z, Ali S, Sarkar FH. Down-regulation of androgen receptor by 3,3' diindolylmethane contributes to inhibition of cell prolifération and induction of apoptosis in both hormone-sensitive LNCaP and insensitive C4-2B prostate cancer cells. Cancer Res. 2006 ; 66 : 10064—72.

⁶⁵ Chen D, Banerjee S, Cui QC, Kong D, Sarkar FH, Dou QP. Activation of AMP-activated protein kinase by 3,3'-Diindolylmethane (DIM) is associated with human prostate cancer cell death in vitro and in vivo. PloS One. 2012 ;7 : e47186.

⁶⁶ Moiseeva EP, Almeida GM, Jones GD, Manson MM. Extended treatment with physiologie concentrations of dietary phytochemicals results in altered gene expression, reduced growth, and apoptosis of cancer ___cells. Mol Cancer Ther. 2007;6:3071-9._________________ ⁶⁷ Ahmad À, Biersack B, Li Y, Kong D, Bao B, Schobert R, et al.Targeted régulation of PI3K/Akt/mTÔR/NFkB signaling by indole compounds and their dérivatives: mechanistic details and biological implications for cancer therapy. Anticancer Agents Med Chem 201313(7), 1002—13.

⁶⁸ Ide H Tokiwa S, Sakamaki K, Nishio K, Isotani S, Muto S, Hama T, et al. Combined inhibitory effects of soy isoflavones and curcumin on the production of prostate-specifïc antigen. Prostate. 2010; 70: 1127—33.

⁶⁹ Sfanos KS, De Marzo AM. Prostate cancer and inflammation: the evidence. Histopathology. 2012; 60:199— 215.

⁷⁰ Kazma R, Mefford JA, Cheng I, Plummer SJ, Levin AM, Rybicki BA, et al. Association of the innate immunity and inflammation pathway with advanced prostate cancer risk. PLoS One. 2012; 7: e51680 ⁷¹ Chang X, Tou JC, Hong C, Kim HA, Riby JE, Firestone GL, et al. 3,3' diindolylmethane inhibits angiogenesis and the growth of transplantable human breast carcinoma in athymie mice. Carcinogenesis. 2005; 26: 771-8.

⁷² Kunimasa K, Kobayashi T, Kali K, Ohta T. Antiangiogenic effects of indole-3-carbinol and 3,3' diindolylmethane and associated with their differential régulation of ERK1/2 and Akt in tube-forming HUVEC. JNutr. 2010; 140: 1-6.

⁷³ Chang X, Firestone GL, Bjeldanes LF. Inhibition of growth factor-induced Ras signaling in vascular endothélial cells and angiogenesis by 3,3' diindolylmethane. Carcinogenesis. 2006; 27: 541-50. ..

⁷⁴ Kunimasa K, Kobayashi T, Sugiyama S, Kaji K, Ohta T. Indole-3-carbinol suppresses tumor-induced angiogenesis by inhibiting tube formation and inducing apoptosis. Biosci Biotechnol Biochem. 2008; 72:

2243-6.

Le DIM stimule la réponse antioxydante. Le DIM a d'excellentes propriétés chimiopréventives contre la carcinogenèse en régulant le statut redox des cellules pendaàt le stress oxydatif⁷⁵. Quelques articles ont également rapporté d'autres propriétés anticancérigènes du DIM, notamment la modulation épigénétique, les effets antiviraux, 5 antibactériens et la méthylation de l'ADN. Dans un modèle de culture de cellules tumorales, le DIM diminue les propriétés invasives des cellules tumorales et ces propriétés ont été associées à la réduction des MMP-1 et MMP-12 (métalloprotéinases matricielles)⁷⁶.

Il est vraiment à noter que les effets thérapeutiques et préventifs du DIM sur le 10 cancer de la prostate et son précurseur sont avérés. En utilisant des cellules cancéreuses de la prostate, notamment LNCaP, PC-3, DU145 et C4-2B, des études ont montré que le DIM avait des propriétés anticancers de la prostate impliquant l’apoptose⁷⁷,⁷⁸,⁷⁹, antiprolifération⁸⁰, anti-angiogenèse⁸¹,⁸², arrêt du cycle cellulaire ou activité antiinflammatoire⁸³,⁸⁴.

Le DIM pris à des doses appropriées est généralement considéré comme non toxique et sans effet secondaire notoire. Composé phytochimique issu de légumes naturels, le DIM est devenu l’un des agents les plus prometteurs dans le domaine de la chimioprévention du cancer compte-tenu de ses multiples propriétés anticancéreuses.

⁷⁵ Acharya Z, Das I, Singh S, Saha T. Chemopreventive properties of indole-3-carbinol, diindolylmethane and other constitutents of cardamom against cardinogenesis. Recent Pat food Nutr Agric. 2010; 2: 166-77.

⁷⁶ Ribaux P, Irion O, Cohen M. An active product of cruciferous vegetables, 3,3'-diindolylmethane, inhibits invasive properties of extravillous cytotrophoblastic cells. Neuro Endocrinol Lett. 2012; 33: 133—7.

⁷⁷ Aggarwal BB, Ichikawa H. Molecular targets and anticancer potential of indole-3-carbinol and its dérivatives. Cell Cycle. 2005; 4: 1201—15.

⁷⁸ Cho HJ, Park S Y, Kim EJ, Kim JK, Park JH. 3,3'-Diindolylmethane inhibits prostate cancer development in the transgenic adenocarcinoma mouse prostate model. Mol Carcinog. 2011; 50: 100—12.

⁷⁹ Nachshon-kedmi M, Yannai S, Fares FA. Induction of apoptosis in human prostate cancer cell line, PC3, by 3,3'-diindolylmethane through the mitochondrial pathway. Br J Cancer. 2004; 91: 1358-63.

⁸⁰ Garikapaty VP, Ashok BT, Tadi K, Mittelman A, Tiwari RK. Synthetic dimer of indole-3-carbinol: second génération diet derived anti-cancer agent in hormone sensitive prostate cancer. Prostate. 2006; 66: 453-62.

⁸¹ Kunimasa K, Kobayashi T, Kali K, Ohta T. Antiangiogenic effects of indole-3-carbinol and 3,3' diindolylmethane and associated with their differential régulation of ERK1/2 and Akt in tube-forming HUVEC. J Nutr. 2010; 140: 1-6.

⁸² Chang X, Firestone GL, Bjeldanes LF. Inhibition of growth factor-induced Ras signaling in vascular endothélial cells and angiogenesis by 3,3' diindolylmethane. Carcinogenesis. 2006; 27: 541-50 ⁸³ Leung YK, Lam HM, Wu S, Song D, Levin L, Cheng L, et al. Estrogen receptor beta2 and beta5 and associated with poor prognosis in prostate cancer, and promote cancer cell migration and invasion. Endocr Relat Cancer. 2010; 17: 675-89.

⁸⁴ Hsu JC, Zhang J, Dev A, Wing A, Bjeldanes LF, Firestone GL. Indole-3-carbinol inhibition of androgen receptor expression and downregulation of androgen responsiveness in human prostate cancer cells. Carcinogenesis. 2005; 26: 1896-904.

86,87,88 La j_ose quotidienne généralement recommandée de DIM varie de 100 à 200 mg. Des doses élevées de DIM, dépassant 300 mg par jour, peuvent provoquer des effets secondaires légers.^{85 86 87 88 89}

La vitamine D, plus précisément le cholécalciférol ou vitamine D3, a fait l'objet de plusieurs recherches sur son rôle potentiel dans la santé de la prostate. Les conclusions suggèrent une corrélation entre les niveaux de vitamine D et le risque, l’agressivité et la mortalité du cancer de la prostate. Une carence en vitamine D augmente le risque de cancer de la prostate.

Plusieurs publications attestent que les hommes ayant de faibles niveaux de vitamine D ont un risque plus élevé de développer un cancer de la prostate, et suggèrent que des niveaux plus élevés de vitamine D pourraient être associés à des formes moins agressives de cancer de la prostate. Cela indique un rôle protecteur potentiel de la vitamine D contre un cancer plus agressif de la prostate. Une méta-analyse a révélé que des niveaux plus élevés de 25-hydroxyvitamine D (un marqueur du statut en vitamine D) étaient associés à une réduction de la mortalité chez les patients atteints d'un cancer de la prostate.⁹⁰

Les preuves épidémiologiques suggèrent une relation inverse entre le cancer de la prostate et les taux sériques de vitamine D. Le cholécalciférol (vitamine D3), inhibe la croissance dépendante et indépendanté de l'ancrage, induit une différenciation en diminuant l'expression de la vimentine avec une diminution concomitante de la motilité/chimiotaxie, diminue l'activité; des MMP-9 et MMP-2 avec diminution concomitante de l'invasion, et exerce ses effets en régulant positivement le récepteur de ⁸⁵ William Weiben Zhang, Zhenqing Feng, and Steven A. Narod : Multiple therapeutic and préventive effects of 3,3 '-diindolylmethane on cancers including prostate cancer and high grade prostatic intraepithélial neoplasia, doi: 10.7555/JBR.28.20140008 · ⁸⁶ Nachshon-Kedmi M. et al., Therapeutic activity of 3'3-di-indolylmethane on prostate cancer in an in vivo model, Prostate, 2004 Oct 1, 61(2): 153-60.

⁸⁷ Le H.T. et al., Plant derived 3,3'-di-indolylmethane is a strong androgen antagonist in human prostate cancer cells, J. Biol. Chem., 2003 Mar 27.

⁸⁸ Le HT, Schaldach CM, Firestone GL, Bjeldanes LF. Plant-derived 3,3'-Diindolylmethane is a strong androgen antagonist in human prostate cancer cells. J Biol Chem. 2003; 278: 21136—44.

⁸⁹ Gregory A. Reed, Jean M. Sunega, Debra K. Sullivan, John C. Gray, Matthew S. Mayo, James A. Crowell, and Aryeh Hurwitz : Single-Dose Pharmacokinetics and Tolerability of Absorption-Enhanced 3,3'Diindolylmethane in Healthy Subjects, doi: 10.1158/1055-9965.EPI-08-0520 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PI\/lC2602858/ ⁹⁰ Y-R Lou, S Qiao, R Talonpoika, H Syvalâ, P Tuohimaa: The rôle of Vitamin D3 metabolism in prostate cancer, PMID: 15663995, DOI: 10.1016/j.jsbmb.2004.10.007 la vitamine D (VDR), le récepteur alpha du rétinoïde X (RXR-alpha) et le récepteur des androgènes (AR) de manière dose-dépendante. De plus, les cellules cancéreuses de la prostate RWPE2-W99, similaires aux cellules RWPE-1 (Tokar et Webber. Clin Exp Metast 2005 ; 22 : 265-73), expriment de manière constitutive l'enzyme 25-hydroxylase 5 CYP27A1 qui est nettement régulée positivement par le cholécalciférol. Le cholécalciférol a des effets similaires à ceux du calcitriol sur la croissance, l'activité MMP et le VDR. La capacité du CYP27A1 à catalyser la conversion du cholécalciférol en 25(OH)D(3) et du 25(OH)D(3) en calcitriol a été rapportée.⁹¹

L'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) est une forme plus courante de 10 symptômes des voies urinaires inférieures (TUBA). L'HBP est due à la croissance excessive des cellules stromales et épithéliales de la prostate. Cinquante pour cent des hommes de plus de 50 ans souffriront de cette maladie, et il est probable que 90 % des hommes de 80 ans auront une hypertrophie de la prostate. La prévalence de la carence en vitamine D dans la population urologique masculine peut représenter un lien entre 15 1ΉΒΡ et la vitamine D.

Les données suggèrent que la vitamine D a un effet inhibiteur sur la voie RhoA/ROCK, ainsi que sur l'expression de la cyclooxygénase-2 et la production de prostaglandine E2 dans les cellules stromales de ΓΗΒΡ. L'augmentation de l'apport en vitamine D provenant de l'alimentation et des suppléments a montré une corrélation avec 20 une diminution de la prévalence de 1ΉΒΡ. Il a été démontré que des ingestions de la vitamirie-D-allantrjusqu'à 6 000 Ul/jour diminuent^_te“Vülmiie“deMaprostate~jhezrtes patients atteints d'HBP. Des essais précliniques ont montré que la vitamine D diminue la prolifération des cellules d'HBP et de la prostate. Parmi toutes les études, il n’y a eu aucun effet secondaire ou implication négative lié à un apport accru en vitamine D.⁹² 25 Prise à des doses appropriées, la vitamine D3 est généralement considérée comme sûre, sans ⁹¹ Erik J Tokar, Mukta M Webber: Cholécalciférol (vitamin D3) inhibits growth and invasion by up-regulating nuclear receptors and 25-hydroxylase (CYP27A1) .in human prostate cancer cells, PMID: 16158255, DOI: 10.1007/sl0585-005-8393-z ⁹² Geovanni Espinosa, Ralph Esposito, Atnir Kazzazi, Bob Djavan: Vitamin D and benign prostatic hyperplasia — a review, PMID: 23930605 danger et sans effet secondaire notoire. La limite supérieure de sécurité pour l’apport en vitamine D3 est de 4 000 Ul/jour pour les adultes?³

Il existe des preuves que le sélénium, en particulier sous forme de chélate de sélénium, contribue valablement à la santé de la prostate. Plusieurs études ont montré 5 que le sélénium pourrait jouer un rôle protecteur contre le développement et la progression du cancer de la prostate. Une méta-analyse de divers résultats de recherches a indiqué que le sélénium a un rôle protecteur contre le développement du cancer de la prostate et sa progression vers des stades avancés^94,95. Prise à des doses appropriées, le chélate de sélénium est généralement considéré comme sûre, sans danger et sans effet 10 secondaire notoire. La dose limite supérieure de sécurité pour le sélénium est de 400 microgrammes par jour chez l'adulte. Tout ce qui dépasse ce chiffre est considéré comme un surdosage.^{* 93 94 95 96}

Le chélate de manganèse est une forme de manganèse qui est liée à des acides aminés ou à d'autres molécules pour faciliter son absorption par le corps. Le manganèse est un 15 oligo-élément essentiel qui joue un rôle dans de nombreuses fonctions corporelles, y compris la santé de la prostate. Prise à des doses appropriées, le chélate de manganèse est généralement considéré comme sûre, sans danger et sans effet secondaire notoire. La dose limite supérieure de sécurité pour le manganèse est de 11 mg par jour chez l'adulte.⁹⁷

Il convient de préciser que malgré la multitude des extraits de plantes et de fruits mis

20-ensembles-dans-leprésentcomplément-alimentaire,iln’ya-pasd’interaction-néfaste-entre les différents composés, mais au contraire, leurs effets mutualisent dans un renforcement des ⁹³ U.S. Department of Health & Human Services, National Institutes of health : https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-Consumer/ ⁹⁴ Kourosh Sayehmiri, Milad Azami, Younes Mohammadi, Ali Soleymani, and Zainab Tardeh: The association between Sélénium and Prostate Cancer: a Systematic Review and Meta-Analysis, PMID: 29936712, PMCID: PMC6103565, doi: 10.22034/APJCP.2018.19.6.1431 ⁹⁵ Zhen-yu Song, Qiuming Yao, Zhiyuan Zhuo, Zhe Ma, and Gang Chen: Circulating vitamin D level and mortality in prostate cancer patients: a dose-response meta-analysis, PMID: 30352424, PMCID: PMC6240137, doi: 10.1530/EC-18-0283 ⁹⁶ U.S. Department of Health & Human Services, National Institutes of health :

https://ods.od.nih.gov/factsheets/Selenium-Consumer/ ⁹⁷ U.S. Department of Health & Human Services, National Institutes of health :

https://ods.od.nih.gov/factsheets/Manganese-Consumer/ diverses portées thérapeutiques de chacun d’eux, les uns favorisant l’absorption et l’impact des autres. Leurs effets conjugués sont plutôt bénéfiques.

En référence aux explications précédentes et à titre d’exemple de formulation, chaque comprimé ou gélule du complément alimentaire pour la santé de la prostate de l’invention est composé de :

- 250 mg d’extrait du prunier d’Afrique convenablement titré en Beta Sitostérol, titre compris entre 70% et 98%

- 60 mg de DIM (Dl-Indolyl Méthane)

- 300 IU (7.5 mcg) de Vitamine D3 (Cholécalciférol)

- 40 mg d'extrait de curcuma (min 95% curcumine)

- 50 mg d’extrait d’oignons (50% de kaempférol et 50% de quercétine)

- 10. mg d’extrait de fraise titré entre 70% et 98% de fisétine

- 12 mg d’extrait d’hibiscus sabdariffa (50% de feuilles et 50% de fleurs)

- 5 mg d’extrait de persil titré entre 70% et 98% d’apigénine

- 2 mg d’extrait de coque d’arachide titré entre 70% et 98% de lutéoline

- 25 mcg de chélate de Sélénium

- 1 mg de chélate de Manganèse

- L’homme de l’art pourra ajouter une proportion appropriée d’excipients tel que le dioxyde de silice et le stéarate de magnésium ou tout autre ayant des caractéristiques similaires pour produire des gélules ou comprimés de

-. 7 500 mg contenant les 430 mg des nutriments ci-dessus listés.

, Cet exemple de formulation est approprié à une prise quotidienne de 2 gélules pour une meilleure efficacité.

• .... «Le titrage en molécules actives de chacun des nutriments devra être minutieusement contrôlé par HPLC (chromatographie en phase liquide haute performance) ou par tout autre équipement de laboratoire approprié.

L’homme de l’art s’assurera de la conformité des nutriments sur le plan microbiologique. En plus, il devra veiller à ce que tous les nutriments qu’il utilise soient non-OGM, sans allergène, et respectent les doses seuils de sécurité en métaux lourds (plomb, mercure, arsenic, Chrome, etc).

L’homme de l’art saura bien calculer les proportions d’extraits des plantes et d’extraits des matières sèches en fonction de leurs titres en molécules actives de manière à produire des comprimés ou des gélules offrant les meilleures garanties de qualité, de sécurité, de formulation, d’homogénéité, d’uniformité, de conformité, d’activité, et de 5 stabilité. La fabrication devra se faire dans un espace adapté et réservé à l’exécution et au contrôle des préparations remplissant les conditions de Bonnes Pratiques de Préparations conformément aux normes. Par ailleurs, il saura modifier la formulation en cas de besoin en vue de se conformer aux exigences règlementaires et normatives en vigueur au moment de la fabrication. »^{98 98} Fanseu Sylvestre, Complément alimentaire pour la santé des yeux, mémoire de demande de brevet déposé le 26 Octobre 2022

Claims (4)

1. REVENDICATIONS

   1. Complément alimentaire pour la santé de la prostate composé d’extrait du prunier d’Afrique, d’extrait de curcuma, d’extrait d’oignon, d’extrait de fraise, d’extrait d’hibiscus sabdariffa, d’extrait de persil, d’extrait de coque d’arachide, ainsi que du DIM (Dl-Indolyl Méthane), de la Vitamine D3 (Cholécalciférol), du Chélate de Sélénium, du Chélate de Manganèse ;
2. 2. Complément alimentaire selon la revendication 1 caractérisé en ce qu’il contient du Beta sitostérol, de la curcumine, du kaempférol, de la quercétine, de la fïsétine, de l’anthocyanine, de l’apigénine et de la lutéoline ;
3. 3. Complément alimentaire selon toutes les revendications précédentes caractérisé en ce qu’il est un comprimé ou une gélule susceptible d’être administré comme pharmacothérapie d'appoint sûre et efficace pour prévenir et aider au traitement du cancer de la prostate, de l’hypertrophie bégnine de la prostate, de la prostatite, et de la tumeur bénigne de la prostate ;
4. 4. Complément alimentaire selon toutes les revendications précédentes caractérisé en ce qu’il est sans danger et sans effet secondaire notoire lorsqu’il est consommé à des doses de 2 gélules de 500 mg chacun par jour, soit 1000 mg au total par jour.