PL100040B1 - Sposob wytwarzania nowych,eterowych pochodnych oksymu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, eterowych pochodnych oksymu o wlasciwo¬ sciach przeciwdepresyjnych. W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1205665 przedstawiono duza grupe eterowych pochodnych oksymu o dzialaniu przeciwdepresyjnym, które to zwiazki sa pochodnymi alkilofenyloketonu, Zwiazki te zawie¬ raja w grupie fenylowej jeden lub wieksza ilosc podstawników, które sa wybrane z bardzo duzej grupy. Kazdy z podstawników moze byc przylaczony w kazdej pozycji grupy fenylowej, lecz wedlug tego opisu podstawniki z grup nitrowych sa ograniczone do polozenia meta. Sugerowano, ze eterowe pochodne oksymu, pochodzace od alkilofenonu, któfe maja grupe nitrowa w in¬ nym polozeniu niz polozenie meta, nie maja dzialania przeciwdperesyjnego. Dzialanie przeciwdepresyjne zna¬ nych zwiazków polega na inhibitowaniu monoaminooksydazowym (MAO) i/lub potencji noradrenalinowej. Jednakze zwiazki, które inhibituja monoaminoksydaze, sa trudne xk stosowania. Ponadto czesto wywoluja one szereg dzialan ubocznych i czesto sa sprzeczne w dzialaniu z innymi lekami i odzywkami. Poniewaz wymagania stawiane uzyciu leków staja sie coraz ostrzejsze, w medycynie stosuje sie tylko zwiazki, które? sa zasadniczo pozbawione dzialan ubocznych. Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania zwiazków o pelnym dzialaniu przeciwdepresyj¬ nym, które wyrazono inter alia w zwalczaniu nastrojów pacjentów, lecz które to zwiazki nie polegaja na inhibito¬ waniu MAO, tj. zwiazków, które zasadniczo nie posiadaja dzialan ubocznych. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze wymagania te w pelni spelniaja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub atom chloru, Ri oznacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza grupe OCH2, CH2OCH2, OC2H4OCH2, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a n i p oznaczaja liczbe 0 lub 1, przy czym suma n i p ma wartosc 0 lub 1, oraz ich sole z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami. Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie przez reakcje zwiazku o wzorze 2, w którym M oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego ze zwiazkiem o wzorze Hal-CH2-CHR3-NH2, w którym Hal oznacza atom cjdorowca, korzystnie chloru lub bromu lub z sola tego zwiazku. Reakcje te przeprowadza sie w obojetnym rozpuszczalniku, na-1 100040 przyklad alkoholu, eleize lub dwumetyJoforimmidzie. Jezeli M oznacza alom wodoru, wówczas korzystnie dodaje sie srodek wiazacy kwas, na przyklad alkoholan. Temperatura reakcji wynosi 0-50°C. Sole zwiazków o wzorze I wytwarza sie znanymi sposobami stosowanymi do tego typu zwiazków. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze dzialanie przeciwdepresyjne tych zwiazków opiera sie w zasadniczej czesci na potencji serotoninowej, aktywnosci, która wplywa na depresje pacjentów w eliminowaniu nastrojów. Oprócz tego, ze wiekszosc zwiazków wykazala potencje serotoninowa stwierdzono bardzo pelna potencje noradrenali- nowa, jako skladnik dzialania przeciwdepresyjnego. Nieobecnosc dzialania polegajacego na inhibitowaniii MAO jest szczególnie nieoczekiwanajako ze zwiazki te sa zasadniczo wolne od dzialan ubocznych, na przyklad dzialania wrzodotwórczego w zoladku oraz zwezania oskrzeli i maja niska toksycznosc. - W ponizszej tablicy przedsdawiono wlasciwosci zwiazków, wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w porównaniu do zwiazków znanych z brytyjskiego opisu patentowego nr 1205665. Liczby podane w tablicy sa wartosciami ED5 0 wyrazonymi w mg/kg. Zauwazono, ze zwiazki 9 i 10 nie wykazuja potencji noradrenalinowej i inhibitowania MAO. Dzialanie * przeciwdepresyjne tych zwiazków bazuje na potencji serotoninowej. Zwiazki te, a w szczególnosci zwiazek 9 sa szczególnie korzystne, jezeli bardzo specyficzna potencja serotoninowa jest pozadana. Potencja noradrenalinowa i potencja serotoninowa zwiazków 7 i 8 sa zwiekszone. Ponadto, ich aktywnosc ma wyzszy poziom. Z tablicy wynika, ze nowe zwiazki sa zasadniczo wolne od szkodliwych skutków ubocznych. Chociaz znane zwiazki BI i B2 wykazuja silny skutek potencji noradrenalinowej i serotoninowej, jednakze maja one równiez pelne inhibitowanie MAO. W zwiazku B3 nie tylko zarówno potencja noradrenalinowa jak i potencja nerotoninowa maja calkowicie rózny poziom lfecz ponadto zwiazki te wykazuja dzialanie wrzodotwór- cze w zoladku. Z tego wzgledu zaden ze znanych zwiazków w pelni nie spelnia celu wynalazku. Tablica 1 2 3 4 6 7 8 9 11 BI B2 B3 ¦ R4 NO* NOa NOa N02 N02\ N02 N02 NO* N02 N02 N02 H OCH3 ¦ ' H . 1 Zwiazek 0 wzorze 3 R5 H H H H H H CH3 Cl H H Cl N02 N02 NOi 1 ' *6 ¦ /CH2/3CH3 CH2S/CH2/2CH3 CH2O/CH2/2CH3 /CH2/4OCH3 /CH2/4O/CH2/2OCI /CH2/5OCH3 /CH2/3CH3 /CH2/4OCH3 CH2Ó/CH2/2CH3 /CH2/3CH3 /CH2/4OCH3 C2HS C2H5 /CH2/4CH3 R7 H H H H h H H H H CH3* CH3 CH3* H H H Potencja noradre¬ nalinowa 6,9 6,0 4,1 U 3.7 9,1 ,2 6,2 100 215 31 ,0 ,8 38 1 Potencja seroto¬ ninowa 1 3,8 11 7'9 16 16 22 8,9 14 17 9,8 16 3,5 1,7 85 Inhibi¬ towanie MAO 215 215 215 215 215 215 215 ¦ 215 215 215 215 13 8,8 215 Dzialanie wrzodo- twórcze w zoladku - - - - - - - - - - 1 nie badano nie badano + Dzialanie zwezania oskrzeli ¦" " - - - - - - - " - nie badano 1 nie badano 1 nie badano 1 - sól kwasu fumarowego 1:1 Dane przedstawione w tablicy okreslono nizej podanymi testami. Potencje noradrenalinowa okreslono testem tetrabenazynowym. W tescie tym pewna okreslona ilosc bada¬ nego zwiazku podawano doustnie pieciu myszom bielakom plci meskiej. Po 45 minutach zwierzetom wstrzyki¬ wano tetrabenazyne w ilosci 80 mg/kg. Po dalszych 45 minutach badano ptoze i porównywano z ptoza u zwie¬ rzat, którym podano sama tetrabenazyne. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED5o. / ¦ ¦'100040 3 Potencje serotoninowa okreslano testem 5-hydroksytryptofenowym. W tym celu badane zwiazki w seriae^ dawek podawano doustnie myszom bielakom plci meskiej (5 myszy na dawke) przy czym 1 godzine wczesniej podawano zwierzetom dootrzewnowo dl-5-hydroksytryptofan w ilosci 150 mg/kg. 35 minut po podaniu myszy obserwowano indywidualnie i odnotowywano nastepujace parametry: stereotypowe potrzasanie glowa, drganie konczyn tylnych, drgawki, tendencja do ucieczki, wygiecie kregoslupa ku przodowi i kloniczne bicie konczyn przednich. Wartosc EDS0 obliczano na podstawie wyników. Dzialanie inhibitowania monoaminooksydazy (MAO) okreslano w badaniach, w których pewna ilosc bada¬ nego zwiazku podawano doustnie myszom bielakom plci meskiej. Po jednej godzinie zwierzetom wstrzykiwano chlorowodorek tryptaniny w ilosci 250 mg/kg. Dosc ta nie powodowala smierci zwierzat, które nie otrzymaly badanego zwiazku lecz powodowala usmiercenie zwierzat, które otrzymaly substancje aktywna. Osiemnascie godzin po podaniu chlorowodorku tryptaminy okreslono ilosc zwierzat usmierconych. Z otrzymanych wyników okreslano wartosc ED5o* Sposobem, opisanym przez Metysora w Arzneimittelfoschung 13, 1039 (1963) okreslano czy doustna dawka 200 mg badanego zwiazku powoduje dzialanie wrzodotwórcze w zoladku. Sposobem opisanym przez Konzett'a-R4ssler'a w Arch. Esp. Path. Pharmakol, 195,71 (1940) badano czy" zwiazek powoduje zwezenie oskrzeli po podaniu dozylnym w ilosci 3 mg/kg. Redukcja funkcji oddychania jest wynikiem zwezenia oskrzeli i wyraza sie w tym sposobie mniejsza iloscia pobieranego powietrza. Na podstawie wymienionych wlasciwosci stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole sa szczególnie odpowiednie do podawania pacjentom cierpiacym na depresje. Do tego celu szczególnie korzystnie stosuje sie 5- /2-metoksyetoksy/walero-4'-nitrofenono-0- /2- aminoetylo/oksym, 4'-nitro-3,-metylowalerofenono-0-/2-aminoe- tylo/oksym, 5-metoksywalero- 3'-chloro-4'-nitrofenono-0- /2-aminoetylo/oksym, 4'-nitrowalerofenono-Ó- /2-ami- nopropylo/oksym oraz 3,-chloro-4'-nitro-5- metoksywalerofenon- O/2-aminopropylo/oksym i ich sole. Ilosc, czestotliwosc i sposób podawania nowych zwiazków moze byc rózny i zalezy od indywidualnych pacjentów, a takze zaklócen, które maja byc zwalczane. Ogólnie, dzienna dawka wynosi 25—500 mg zwlaszcza 50-200 mg. Nowe zwiazki stosuje sie korzystnie w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, proszków, cieczy do wstrzykiwania itp. Srodki te wytwarza sie znanymi sposobami per se. Przykladem farmakologicznie dopuszczalnych kwasów, z których zasady o wzorze 1 moga tworzyc sole sa kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas chlorowodorowy, azotowy, siarkowy i kwasy organiczne, na przyklad: jablkowy, cytrynowy, fumarowy, maleinowy, winowy, benzeosowy itp. Ponizszy przyklad ilustruje przedmiot wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu. Przy k l ad. Chlorowodorek 4'-nitro-2-propoksyacetofenono-0- /2-aminoetylo/oksym Do 25 ml dwumetyloformamidu, podczas mieszania w temperaturze 10°C, dodaje sie 10 mmoli 4*-nitro-2- -propoksyacetofenoksymu i 10,4 mmoli chlorowodorku l^chloroetyloaminy. Po mieszaniu w ciagu 2 dni w tem¬ peraturze pokojowej, dwumetyloformamid odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc wprowadza sie do wody i dodaje 2N kwas solny do otrzymania pH3. Pozostaly oksym wydziela sie eterem, po czym dodaje ml 2N roztworu wodorotlenku sodu. Nastepnie przeprowadza sie trzy ekstrakcje eterem. Zebrane warstwy eterowe przemywa sie dwukrotnie 5% roztworem wodoweglanu sodu i suszy siarczanem sodu. Po wydzieleniu eteru pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w absolutnym etanolu i przeprowadza alkoholo¬ wym roztworem kwasu chlorowodorowego w zadany zwiazek, który po rekrystalizacji z mieszaniny alkohol/eter ma temperature topnienia 128—130°C. WZÓR 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.