PL100135B1

PL100135B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tieno/1,5/benzodwuazepiny

Info

Publication number: PL100135B1
Application number: PL1975184991A
Authority: PL
Priority date: 1974-11-26
Filing date: 1975-11-26
Publication date: 1978-09-30
Also published as: CS236753B2; AR221203A1; NL186088C; CH613454A5; DK524175A; CH613455A5; JPS6044314B2; AU506340B2; NZ179335A; DD123343A5; NL186088B; SE429045B; IE42564B1; AU8685875A; HU172493B; MY8200149A; NL7513833A; FR2292479A1; BG29573A3; YU298375A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno [1,5]benzodwuazepiny.

Zwiazki tej grupy dzialaja na centralny uklad nerwowy i/lub sluza jako pólprodukty do wytwa¬ rzania zwiazków aktywnych. Odpowiednie pochod¬ ne tego typu stosuje sie jako skladniki aktywne kompozycji farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia ludzi i zwierzat. Dokladniej, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków zawierajacych pierscien tieno[1,5]benzodwuazepiny o wzorze 1, w którym uklad o wzorze 2 oznacza pierscien tiofenu.

Sposoby wytwarzania pochodnych benzodwuaze¬ piny sa znane z opisów patentowych Wielkiej Bry¬ tanii nr nr 980853, 1291684, 1380242, 1380243, 1380244 oraz opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2893992, 3102116, 3109843, 3136815, 3474099, 3654286, 3749786 i 3842082.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tieno[1,5]benzodwuazepiny i jej addycyjnych soli kwasowych o wzorze 3, w którym R1 i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, cykloalki- lowa o 3—6 atomach wegla, atom chlorowca, gru¬ pe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, nitro¬ wa, aminowa, acyloaminowa o 2—4 atomach we¬ gla, hydroksylowa, alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla, alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla albo gru¬ pe o wzorze —S02N(R4)2 lub o wzorze —SOzR4, w których R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupe fenylowa ewentu¬ alnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, alkanokarbonylowa o 1—4 atomach wegla, benzylowa, karboalkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla lub grupe o wzorze —(CH2)nOX, w którym n jest równe 2 lub 3, a X oznacza atom wodoru lub grupe estrowa, lub R5 oznacza grupe o wzorze —NH—(CH2)n—Z, w którym n jest równe 2 lub 3> a Z oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 ma znaczenie podane powyzej, grupe o wzorze 5, gru¬ pe o wzorze 6 lub grupe o wzorze 7, w którym R" i R'" oznaczaja niezaleznie od siebie atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, al¬ bo Z oznacza grupe hydroksylowa, a uklad o wzo¬ rze 2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony pier¬ scien tiofenu skondensowany z ukladem dwuazepi- ny.

Korzystnymi zwiazkami o wzorze 3 lub ich addy¬ cyjnymi solami kwasowymi sa zwiazki, w których R1 i R* oznaczaja niezaleznie od siebie atom wo¬ doru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca, grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, nitrowa, aminowa, alkoksylowa o 1— —4 atomach wegla, alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze —S02N(R4)2, w którym R4 100 1353 100 135 4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupe fenyIowa, ewentualnie podsta¬ wiona atomem chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla karboalkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze —(CH2)nOH, w którym n jest równe 2 lub 3, albo R5 oznacza grupe o wzo¬ rze —NH—(CH2)n—Z, w którym n jest równe 2 lub 3, a Z oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 ma znaczenie podane powyzej, grupe o wzorze 5, wzo¬ rze 6 lub wzorze 7, w którym R" i R'" oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla., Znajacy zagadnienie zdaja sobie sprawe, ze no¬ we tieno[l,5]benzodwuazepiny otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga wystepowac w trzech po¬ staciach o wzorach 8, 9 i 10.

W powyzszych wzorach, dla uproszczenia, przeds¬ tawiono pierscien tiofenu w postaci niepodstawio- nej, ale jest zrozumiale, ze moze byc podstawiony na przyklad jedna lub dwiema nastepujacymi gru¬ pami: alkilowa o 1—8 atomach wegla, na ogól o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, alkanokarbonylowa o 2—4 atomach wegla, nitrowa, atom chlorowca lub podstawiona albo niepodsta- wiona grupa fenylowa. Ponadto w strukturach o wzorach 8 i 10 pierscien tiofenu moze byc skon¬ densowany z pierscieniem cykloalkilowym o 3—8 atomach wegla.

Korzystnymi zwiazkami, które otrzymuje sie spo¬ sobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorach 3, 8, 9, 10 odpowiadajace jednemu lub kilku nastepu¬ jacym kryteriom: A — R1 oznacza atom chlorowca, takiego jak chlor lub fluor, w pozycji 6 lub 7, B — R1 oznacza atom chlorowca, takiego jak chlor lub fluor, w pozycji 7, a R2 oznacza atom wo¬ doru, C — R1 oznacza atom fluoru w pozycji 7, a R2 ozna¬ cza atom wodoru, D — R2 oznacza atom wodoru, E — R1 lub R2 oznacza grupe trójfluorometylowa, F — R1 oznacza grupe trójfluorometylowa w pozy¬ cji 6 lub 7, a R2 atom wodoru, G — R1 lub R2 oznacza grupe metylotiolowa lub metoksylowa, H — R1 i R2 oznaczaja atom chlorowca, na przy¬ klad fluoru, I — R5 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, benzylowa lub grupe o wzo¬ rze —(CH2)nOX, J — R5 oznacza grupe o wzorze 11, K — zwiazek o wzorze 3 ma strukture opisana wzorem 8, L — pierscien tiofenu jest podstawiony grupa alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla, taka jak etylowa, M — pierscien tiofenu jest niepodstawiony, M — pierscien tiofenu jest podstawiony grupa od¬ ciagajaca elektrony, taka jak atom chlorowca, grupa nitrowa, trójfluorometylowa lub alka¬ nokarbonylowa o 2—4 atomach wegla.

Najbardziej korzystne sa zwiazki odpowiadajace kryteriom podanym w punktach A — E, J i L.

Jednym ze szczególnie aktywnych zwiazków, na¬ lezacym do opisanej powyzej grupy, jest 2-etylo-7- -fluoro-10- (4'-metylo -l'-piperazynylo) -4H- tieno- [2,3-b]benzodwuaaepina w postaci zarówno wolnej zasady jak i dopuszczalnej w farmacji soli.

Okreslenie „grupa alkilowa o 1—4 atomach we¬ gla", stosowane w opisie, oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla,, taka jak metylowa, etylowa, izopropylawa, n-bu- tylowa, Il-rz.-butylowa, izobutylowa i III-rz.-buty- lowa. Okreslenie „grupa chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla" oznacza omówiona wyzej grupe alkilowa podstawiona jednym lub wiecej atomami chlorowca, na przyklad trójfluorometylowa. Okres¬ lenia „grupa alkoksylowa o l^l atomach wegla" i „grupa alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla" ozna¬ czaja omówione powyzej grupy alkilowe przylaczo¬ ne odpowiednio przez atom tlenu lub siarki do pierscienia benzenu lub tiofenu. Okreslenie „grupa alkenylowa o 2—4 atomach wegla" dotyczy takiclr grup, jak winylowa, allilowa lub butenylowa.

Okreslenie „grupa aminowa" dotyczy grupy o wzo¬ rze —NH2 oraz podstawionych grup aminowych, takich jak grupa aminowa jednopodstawiona gru¬ pa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupa ami¬ nowa podstawiona dwoma grupami alkilowymi..

Okreslenie „grupa acyloaminowa" oznacza grupe aminowa podstawiona grupa acylowa o 2—4 ato¬ mach wegla. Okreslenie „grupa alkanokarbonylo¬ wa o 1—4 atomach wegla" dotyczy takich grup, jak formylowa lub acetylowa. Okreslenie „grupa cy- kloalkilowa o 3—8 atomach wegla" oznacza nasy¬ cony pierscien zawierajacy 3—8 atomów wegla, ta¬ ki jak cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopenty- lowy, cykloheksyiowy lub cyklooktylowy. Okresle¬ nie „podstawiona grupa fenylowa" dotyczy grupy fenylowej podstawionej jedna lub wiecej grupa¬ mi, takimi jak atom chlorowca, grupa trójfluoro¬ metylowa, metylowa, metoksylowa lub nitrowa.

Przykladami zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace: 2-etylo-10- (4,-metylo-l,-piperazynylo) -4H-tieno [2,3-b] [l,5]-benzodwuazepina, 7-chloro-2-etylo-10-(4,-metylo-l,-piperazynylo)-4H- -tieno-[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-fluoro-10-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-4H- -tieno-[2,3-b] [l,5]benzodwazepina, 2-etylo-7-trójfluorometylo-10-(4,-metylo-l'-pipera- zynylo)-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 7-amino-2-etylo-10-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-4H- - tieno- [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-nitro-10- (4'-metylo-l'-piperazynylo) -4H- - tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-6-fluoro-10- (4'-metylo-l-piperazynylo) -4H- - tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-metylo-7-N,N-dwumetylosulfonamido-10- (4'-me- tylo-l'-piperazynylo) -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzo- dwuazepina, 2-pentylo-7-fluoro-10- (4,-metylo-l'-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-6-metylo-10- (4'-metylo-l'-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-metylo-7-metoksy-10- (4'-metylo-l'-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 6,7-dwufluoro-2-etylo-10- (4'-metylo-l'-piperazyny- 40 45 50 55 60100 135 lo)-4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-metylotio-10- (4'-metylo-l'-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 6J;8-dwufluoro-2-etylo-10- (4'-metylo-l'-piperazyny- lo)-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 5 7-fluoro-10- (4'-metylo-l'-piperazynylo) -4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 7-chloro-10- (4'-metylo-l'-piperazynylo) -4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 7-chloro-l-metylo-10- (4,-metylo-l'-piperazynylo)- io -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, l,2-dwumetylo-7-chloro-10- (4'-metylo-l'-piperazy- nylo)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina, 7-chloro-2-metylo-10- (4'-metylo-r-piperazynylo)- -4H-tiemo [2,3-b] [1,5]benzodwuazepina, 15 6-trójfluorometylo-2-etylio-10- (4'-metylo-l'-pipera- zynylo)-4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-winylo-7-fluoro-10- (4,-metylo-l'-piperazynylo)- -4H-tiemo[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-winylo-7-trójfluorometylo-l0- (4Vmetylo-l'-pipe- 20 xazynylo)-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 7-chloro-2-etylo-10- (4,-metylo-l'-piperazynylo)- -4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-fluoro-10- (4'-metylo-l'-piperazynylo)-4H- -tieno [3,2-b] [l,5]benzodwuazepina, 25 2-etylo-10- (4,-metylo-r-piperazynylo) -4H-tieno [3,2-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-trójfluorometylo-10- (4'-metylo-l'-pipera- zynylo)-4H-tieno[3,2-b] [l,5]benzodwuazepina, 7-amino-2-etylo-10- (4,-metylo-l'-piperazynylo)- 30 -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-nitro-10- (4,-metyk)-l/-piperazynylo)-4H- -tieno[3,2-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-6-fluoro-10- (4/-metylo-l,-piperazynylo)-4H- -tieno[3,2-b] [l,5]benzodwuazepina, 35 2-metylo-7-N,N-dwumetylosulfonamido-10- (4'-me- tylo- T-piperazynylo) -4H-tieno [3,2-b] [l,5]benzo- dwuazepina, 2-metylo-7-metoksy-10- (4r-metylo-l'-piperazynylo)- -4H-tienio[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 40 6,7-dwufluoro-2-etylo-10- (4/-metylo-l'-piperazyny- lo)-4H-tieno [3,2-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-metylotio-10- (4,-metylo-l,-piperazynylo)- -4H-tiemo[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 6,8-dwufluoro-2-etylo-10- (4'-metylo-r-piperazyny- 45 lo)-4H-tieno[3,2-b] [l,5]benzodwuazepina, 7-fluoro-10- (4'-metylo-l'-piperazynyio)-4H-tieno [3,2-b] [l,5]benzodwuazepina, 7-chloro-10- (4,-metylo-l'-piperazynylo)-4H-tieno- -[3,2-b][l,5]benzodwuazepina, 50 2,2-dwumetylo-7-chloro-10- (4'-metylo-r-piperazy- nylo)-4H-tieno[3,2-b][l,5]benzodwuazepina, 7-chloro-2-metyio-10- (4'-metylo-r-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 9-fluoro-12- (4'-metylo-l'-piperazynylo) -6H-1,2,3,4- 55 -czterowodorobenzeno-[b]tieno [2,3-b] [l,5]benzodwu- azepina, 2-etylo-7-fluoro-10-[4'- (2-hydroksyetylo) -1-pipera- zynylo]-4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-fluoro-10-[4'- (3-hydroksypropylo) -1-pi- 60 perazynylo]-4H-tieno [2,3-b] [1,5]benzodwuazepina, 2-oktylo-7-fluoro-10- (4'-metylo-l-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-fluoro-10- (T-piperazynylo) -4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 65 2-etylo-7-fluoro-10-[N- (N,N'-dwumetyloaminoetylo) amino]-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-fluoro-10- (2'-N-piperydynoetylo) amino- -4H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodwuazepina, 2-etylo-7-fluoro-10- (4'-allilo-l'-piperazynylo) -4H- -tieno[2,3-b] [1,5] benzodwuazepina, 2-etylo-7-chloro-10-[3/- (4-fenylo-1-piperazynylo) propylo] -amino-4H-tieno{2,3-b] [l,5]benzodwuazepi- na, 2-etylo-7-chloro-10-[3'- (4-hydroksyetylo-l-pipera- zynylo)-piropylo]amino-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzo- dwuazepina, 3-metylo-10- (4'-metylo-l'-piperazynylo) -4H-tieno- - [3,4-b] [1,5]benzodwuazepina, 3-metylo-7-chloro-10-(4,-metylo-l,-piperazynylo)- -4H-tieno[3,4-b][ 1,5]benzodwuazepina, 7-fluoro-10-(4,-acetylo-l,-piperazynylo)-4H-tierxo- - [3,4-b] [l,5]benzodwuazepina, ^-toójfluorometylo-lO-^-metylo-l^piperazynylo)- -4H-tieno[3,4-b][l,5]benzodwuazepina, 7-amino-10-(4/-metylo-l,-piperazynylo)-4H-tieno [3,4-b] [l,5]benzodwuazepina, 7-acetyloamino-10-(4,-metylo-l'-piperazynylo)-4H- ^tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina, 7-metyloamino-10-(4,-metylo-l,-piperazynylo)-4H- -tieno-[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina, 7-dwumetyloamino-10-(4,-metylo-l,-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina, 7-nitro-10-(4,-metylo-l,-piperazynylo)-4H-tieno- - [3,4-b] [l,5]benzodwuazepina, 6-fluoro-10-(4'-metylo-l'piperazynylo)-4H-tieno [3,4-b] [l,5]benzodwuazepina, 3-metylo-7-N,N-dwumetylosulfonoamido-10-(4'-me- tylo-l'-piperazynylo)-4H-tieno[3,4-b][l,5]benzo- dwuazepina, 2-etylo-7-hydroksy-10-(4'-metylo-l/-piperazynylo)- -4H-tieno [2,3-b] [ 1,5]benzodwuazepina, 6-metylo-10-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepina, 3-metylo-7-metoksy-10-(4'-metylo-l'-piperazynylo)- -4H-tieno[3,4-b][l,5]benzodwuazepina, 6,7-dwufluoro-10-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-4H- -tieno[3,4-b] [1,5]benzodwuazepina, 7-metylotio-10-(4'-metylo-l'-pipeirazynylo)-4H-tieno [3,4-b] [ 1,5] benzodwuazepina, 6,8-dwufluoro-10-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-4H- -tieno[3,4-b] [1,5] benzodwuazepina, 7-chloro-10-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepina, 7-iluoro-10-(4'-metylo-l'-piperazynylo)-4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepina, 2-etylo-7-fluoro-10-[4'-(2-hydroksyetylo)-l-piperazy- nylo]-4H-tieno[3,2-b][l,5]benzodwuazepina.

Jak wspomniano uprzednio, nowe tieno(l,5) benzodwuazepiny sa uzyteczne zarówno w postaci wolnych zasad jak i addycyjnych soli kwasowych.

Sa to addycyjne sole kwasowe, korzystnie dopusz¬ czalne w farmacji z odpowiednim kwasem nieor¬ ganicznym, na przyklad chlorowodorem, bromo- wodorem, kwasem azotowym, siarkowym lub fos¬ forowymi albo z kwasami organicznymi, takimi jak kwasy karboksylowe, na przyklad kwas glikolo- wy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fumarowy jablkowy ,winowy, cytrynowy, salicylowy, o-aceto-100 135 7 8 ksybenzoesowy, nikotynowy lub izonikotynowy, lub z organicznymi kwasami sulfonowymi, na przy¬ klad metanosulfonowym; etanosulfonowym, 2-hy- droksyetanosulfonowym, tolueno-p-sulfonowym lub naftaleno-2-sulfonowym.

Poza dopuszczalnymi w farmacji addycyjnymi so¬ lami kwasowymi sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie takze inne addycyjne sole kwasowe, takie na przyklad jak z kwasem pikrynowym lub szczawiowym. Sole takie moga sluzyc jako pól¬ produkty w procesie oczyszczania zwiazków lub w procesie otrzymywania innych dopuszczalnych w farmacji soli, albo tez sluza do identyfikacji, cha- raketryzowania lub oczyszczania zasad.

Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 polega na tym, ze amine o wzorze R5H poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 12, w których to wzorach R1, R2 i R5 maja znaczenie podane poprzednio, ugrupowanie o wzorze 2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierscien tiofenu omówiony po¬ przednio, a Q oznacza grupe odszczepiajaca sie podczas reakcji razem z atomem wodoru pochodza¬ cym z aminy, a nastepnie w razie potrzeby, w przypadku gdy R5 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza grupe karboalkoksylowa o 1—4 atomach wegla otrzymany zwiazek hydrolizuje sie do aminy, w której R8 oznacza atom wodoru.

Nalezy zwrócic uwage, ze powyzszy sposób jest podobny do reakcji opisanych uprzednio w pis¬ miennictwie, na przyklad w opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1216523. Tak wiec, skoro ro¬ dzaj zwiazków wyjsciowych i produktów konco¬ wych jest znany, znajacy zagadnienie moga wybrac odpowiedni typ grup Q lub/i X oraz odpowiednie warunki reakcji.

Jak wspomniano poprzednio Q moze oznaczac grupe hydroksylowa lub tiolowa, alkoksylowa lub. alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla, taka jak me- toksylowa lub metylotiolowa, arylooksylowa, ary- loalkilotiolowa lub arylótiolowa, które to grupy moga byc aktywowane odpowiednim podstawnikiem w pierscieniu arylowym i sa to na przyklad takie grupy jak p-nitrobenzylotiolowa; Q moze oznaczac grupe alkilo- lub arylosulfonowa, korzystnie ak¬ tywowana podstawnikiem przy atomie siarki lub reszcie weglowodorowej, taka jak grupa tosylowa, atom chlorowca, korzystnie chloru, grupe amino¬ wa lub grupe jedno- albo dwualkiloaminowa o 1—4 atomach wegla w kazdej z grup alkilowych.

Jezeli Q we wzorze 12 oznacza grupe o wzorze 4, w której R6 oznacza atom wodoru, to wzór 12 odpowiada wzorowi 13.

Korzystnie, Q oznacza grupe hydroksylowa, tio¬ lowa, alkoksylowa o 14 atomach wegla, alkilotio¬ lowa o 1—4 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe aminowa.

Najbardziej korzystne jest, jesli Q oznacza gru¬ pe hydroksylowa lub tiolowa i zwiazek przejscio¬ wy o wzorze 12 wystepuje w postaci amidu o wzo¬ rze 14 lub tioamidu o wzorze 15. Jesli Q oznacza grupe hydroksylowa, to znaczy zwiazek o wzorze 12 jest amidem, reakcje mozna prowadzic w obecnosci czterochlorku tytanu, który to chlorek reaguje z amina o wzorze R5H tworzac z nia kompleks metaliczny. Podobne wlasciwosci wykazuja chlor¬ ki innych metali, takich jak cyrkon, hafn lub wa¬ nad. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci czynników wiazacych kwas, takich jak amina trze- ciorzedowa, na przyklad trójetyloamina. Reakcje mozna takze prowadzic w obecnosci nadmiaru aminy o wzorze R5H sluzacego do wiazania kwasu.

Reakcje mozna prowadzic w kazdym odpowied¬ nim rozpuszczalniku organicznym, takim jak to¬ luen lub chlorobenzen. Stwierdzono jednak, ze szcze¬ gólnie korzystne jest stosowanie anizolu, przynaj¬ mniej jako skladnika mieszaniny, ze wzgledu na jego zdolnosc tworzenia rozpuszczalnego komplek¬ su z czterochlorkiem-tytanu.

Dla przyspieszenia, reakcje mozna prowadzic w temperaturze podwyzszonej do 140°C, jednak ko¬ rzystny zakres temperatur wynosi 50—100°C.

Amidyny o wzorze 12, to znaczy zwiazki, w któ¬ rych Q oznacza grupe aminowa mozna w podobny sposób kondensowac z amina o wzorze R5H, ale wydajnosc takiej reakcji jest raczej mala. Na ogól korzystnie jest przeksztalcac amidyne w odpowied¬ ni amid na drodze hydrolizy alkalicznej i otrzy¬ many osad stosowac do reakcji kondensacji.

Tioamidy o wzorze 12, w którym Q oznacza gru¬ pe tiolowa mozna otrzymywac w reakcji odpo¬ wiedniego amidu z pieciosiarczkiem fosforu, pro¬ wadzonej w bezwodnym zasadowym rozpuszczalni¬ ku, takim jak bezwodna pirydyna. Amidy mozna przeksztalcac w iminotioetery, iminoetery lub imi- nohalogenki albo inne pochodne zawierajace aktyw¬ na grupe Q, w reakcji z odpowiednim czynnikiem, na przyklad pieciochlorkiem fosforu w przypadku iminochlorku. Takie pochodne amidów sa bardziej reaktywne w .stosunku do aminy o wzorze R5H i moga oyc zazwyczaj stosowane bez koniecznosci uzywania czterochlorku tytanu.

Zwiazki o wzorze 12 mozna alkilowac rozpusz¬ czajac amine w odpowiednim obojetnym rozpusz¬ czalniku polarnym, takim jak etanol, dodajac czyn¬ nik alkilujacy i ogrzewajac mieszanine w tempe¬ raturze wrzenia, w obecnosci zasady. We wzorze R6X, X moze oznaczac atom reaktywnego pier¬ wiastka, takiego jak chlor, brom lub jod albo reaktywna grupe, taka jak tosylowa lub mesylo- wa.

Zwiazki o wzorze 3, w którym R5 oznacza grupe o wzorze 16 otrzymuje sie korzystnie za pomoca hydrolizy odpowiednich pochodnych karboalkoksy- lowych o 1—4 atomach wegla.

Reakcje podstawienia elektrofilowego pierscienia armatycznego mozna w razie potrzeby prowadzic na zwiazkach o wzorze 3 lub wzorze 12 stosujac znane sposoby i otrzymywac pochodne zawierajace przy pierscieniu tiofenu podstawniki odciagajace elektrony. Przykladowo, zwiazek o wzorze 12 moz¬ na aoetylowae stosujac chlorek acetylu i chlorek cynowy. Amidy powyzsze mozna takze chlorowac, stosujac na przyklad N-chloroimid kwasu burszty¬ nowego i otrzymujac odpowiednia chlorowana po¬ chodna. Zwiazki o wzorze 3, w którym R1 lub R* oznacza grupe aminowa mozna acylowac lub alkilo¬ wac w zwykly sposób i otrzymywac odpowiednie pochodne N-acylo- lub N-alkiloaminowe. N-hy- droksyalkilopiperazyny, to znaczy zwiazki, w któ- 40 45 50 55 609 100 135 rych R6 oznacza grupa o wzorze —(CH2)nOH, moz¬ na estryfikowac za pomoca chlorków kwasów tlusz¬ czowych i otrzymywac odpowiednie estry, takie jak ester kwasu nonanokarboksylowego lub enan- towego.

Zwiazki o wzorze 3, wytwarzane w sposób opisa¬ ny powyzej mozna izolowac z mieszaniny reakcyj¬ nej lub przeksztalcac je bezposrednio w addycyjne sole kwasowe, stosujac znane sposoby.

Do otrzymywania amidów o wzorze 12 mozna stosowac nowy sposób polegajacy na wewnatrzcza- steczkowym zamknieciu pierscienia w aminoestrze o wzorze 17, w którym R9 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, na przyklad etylowa, a R1, R8 i ugrupowanie o wzorze 2 maja znaczenie poda¬ ne powyzej. Reakcje te mozna prowadzic stosujac pochodna sodowa dwumetylosulfotlenku, w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, korzystnie dwumetylosul¬ fotlenku.

Amidy o wzorze 12 mozna takze otrzymywac za pomoca wewnatrzczasteczkowego zamykania piers¬ cienia w aminokwasie o wzorze 18, stosujac dwu- cykloheksylokarbodwuimid oraz odpowiedni rozpu¬ szczalnik, na przyklad czterowodorofuran. Amino¬ kwasy otrzymuje sie z estrów na drodze hydro¬ lizy zasadowej za pomoca na przyklad roztworu wodorotlenku sodowego w etanolu.

Jak wspomniano poprzednio, dogodna metoda otrzymywania amidów o wzorze 12 jest reakcja przedstawiona na schemacie 1. Hydrolize prowadzi sie w ' warunkach alkalicznych, na przyklad sto¬ sujac roztwór weglanu potasowego w mieszaninie wody i etanolu.

Korzystna metode otrzymywania amidyn o wzo¬ rze 19 ilustruje schemat 2, w którym skrót DMSO oznacza dwumetylosulfotlenek. • Amidyny o ukladzie [3,4-b] mozna alternatywnie otrzymywac w sposób przedstawiony na schema¬ cie 3. We wzorach tego schematu X1 i X2 oznaczaja ewentualne podstawniki pierscienia tiofenu. Jak widac na schemacie powyzsza reakcja jest reakcja aromatyzacji, z zastosowaniem chloranilu i ksy¬ lenu* W innej wersji, powyzsza reakcje mozna prowa¬ dzic stosujac o-fenylenodwuaminy zamiast o-nitro- anilin.

Estry o wzorze 17 sa zwiazkami nowymi. Mozna je otrzymywac za pomoca kondensacji pochodnej tiofenu o wzorze 21, w którym R9 ma znaczenie podane powyzej, z o-fluoronitrobenzenem o wzorze 22, w obecnosci pochodriej n-butylolitu lub w obec¬ nosci zasady, takiej jak wodorek sodowy, amidek sodowy, trójetyloamina lub weglan potasowy, w dwumetylosulfotlenku. Otrzymuje sie nitroester o wzorze 23, który mozna redukowac katalitycznie do aminoestru o wzorze 17, stosujac na przyklad wodór i pallad na weglu aktywnym lub reduko¬ wac chemicznie stosujac cynk i chlorek amonu, wielosiarczek amonowy lub zelazo i kwas solny.

Przykladowo, 4H-tieno[2,3-b]benzodwuazepinony-10 mozna otrzymywac wedlug sposobu przedstawione¬ go na schemacie 4, w którym skrót DMSO oznacza dwumetylosulfotlenek, THF — czterowodorofuran, a DCC — dwucykloheksylokarbodwuimid.

W podobny sposób, poprzez przejsciowe amino- estry, mozna otrzymywac inne [l,5]benzodwuaze- pinony-10.

Wyjsciowe pochodne tiofenu, stosowane w sposo- bie wedlug wynalazku sa albo zwiazkami znanymi, opisanymi, na przyklad w Chem.. Beriehte, 99, 94^—100 (1966), J. Am. Chem. Soc, 68, 2232 (1946) lub holenderskim zgloszeniu patentowym nr 66 04742, albo tez mozna je otrzymywac przy zastosowaniu znanych sposobów, ze znanych zwiazków. Wyjs¬ ciowe o-fluoronitrobenzeny sa dostepne w handlu lub mozna je wytwarzac w prosty sposób z do¬ stepnych w handlu substancji.

Pólprodukty o wzorach 12, 17, 18, 19 i 20, przed- stawione na rysunkach sa zwiazkami nowymi.

Jak wspomniano uprzednio, zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja uzyteczne dzialanie na centralny uklad nerwowy. Dzialanie to potwierdzono podczas wyczerpujacych badan na zwierzetach, stosujac dobrze sprawdzone metody, takie jak wywolywanie katalepsji, blokowanie od¬ ruchów warunkowych i odwracanie wywolanych amfetamina stereotypów zachowania sie u szczu¬ rów. W szczególnosci zwiazki o wzorze 3 i ich addycyjne sole kwasowe sa zwiazkami dzialaja¬ cymi silnie na centralny uklad nerwowy, o wlasci¬ wosciach neuroleptycznych, uspokajajacych lub od¬ prezajacych i przeciwwymiotnych. Tego rodzaju wlasciwosci w polaczeniu z wysokim indeksem te- rapeutycznym czynia je uzytecznymi w leczeniu lagodnych stanów lekowych i rozmaitego rodzaju psychoz, takich jak schizofrenia i ostry obled.

Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku dzialaja skutecznie w szerokim zakresie dawko- wania. Indywidualne dawki zaleza od takich czyn¬ ników jak rodzaj podawanego zwiazku, stan pa¬ cjenta oraz gatunek i wielkosc zwierzecia. Na ogól wymagana dawka wynosi 0,1—20 mg/kg dziennie na przyklad w leczeniu doroslych ludzi podaje 40 sie 0,1—10 mg/kg.

Zwiazki i ich sole otrzymane sposobem wedlug wynalazku podaje sie na ogól doustnie lub iniek- cyjmie. Do tych celów stosuje sie je w postaci kom¬ pozycji farmaceutycznych, sporzadzonych w sposób 45 znany w praktyce farmaceutycznej. Kompozycja za¬ wiera co najmniej jeden zwiazek aktywny lub jego dopuszczalna w farmacji sól w polaczeniu z dopu¬ szczalnym w farmacji nosnikiem. Podczas sporza¬ dzania kompozycji skladnik aktywny miesza sie 50 zwykle lub rozciencza nosnikiem albo napelnia sie nim kapsulki, oplatki lub inne pojemniki. Jesli nos¬ nik sluzy jako rozcienczalnik, moze on byc sub¬ stancja stala, pólstala lub ciekla, sluzaca jako nosnik, rozcienczalnik lub srodowisko dla sklad- 55 nika aktywnego. Przykladem odpowiednich nos-, ników sa nastepujace substancje: laktoza, dekstro- za, sacharoza, sorbit, mannit, skrobia, guma arab¬ ska, fosforan wapniowy, alginiany, guma, traga- > kant, zelatyna, syrop, metyloceluloza, hydroksy- 60 benzoesan metylu i propylu, talk, stearynian mag¬ nezu i oleje mineralne.

Z kompozycji zawierajacych zwiazek otrzymany sposobem wedlug wynalazku mozna w dobrze zna¬ ny sposób sporzadzac odpowiednie formy farmace- 65 utyczne, zapewniajace szybkie, ulatwione lub opóz-11 100 135 12 nione uwalnianie sie skladnika aktywnego po po¬ daniu pacjentowi.

W zaleznosci od drogi podawania, z powyzszych kompozycji sporzadza sie tabletki, kapsulki lub za¬ wiesiny do stosowania doustnego albo roztwory iniekcyjne do stosowania pozajelitowego. Korzyst¬ nie, z kompozycji sporzadza sie pojedyncze dawki zawierajace 1^-200 mg, czesciej 5—100 mg skladnika aktywnego.

Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku. W przypadku gdy nie podano tempera¬ tury topnienia, strukture produktów koncowych (ty¬ tulowych) okreslano na podstawie chromatografii cienkowarstwowej i/lub danych spektralnych.

Otrzymywanie siarczku a'-karboksymetylo-|3'- -karboksyetylo-p-etylowo-metylowego Do roztworu 10,6 g (0,01 mola) tioglikolanu me¬ tylu i 0,1 ml piperydyny umieszczonego w kolbie trójszyjnej o pojemnosci 100 ml zaopatrzonej we wkraplacz, termometr i chlodnice wkrapla sie pod¬ czas mieszania 12,6 g (0,1 mola) butanokarboksy- lanu-3 etylu. Temperature utrzymuje sie w grani¬ cach 40—50°C i dodaje 0,6 ml piperydyny, w por¬ cjach po 0,05 ml, w ciagu 45 minut. * Mieszanine reakcyjna ochladza sie przemywa woda, suszy siar¬ czanem magnezu i saczy, przemywajac siarczan na saczu eterem. Polaczone przesacze odparowuje sie do sucha i otrzymuje sie zwiazek tytulowy w po¬ staci zóltego produktu cieklego.

Przyklad La) 5-etylo-2-(2-nitroanilino)-tio- fenokarboksylan-3 etylu Do ochlodzonego do temperatury —40°C 40 g (0,2 mola) 2-amino-3-etylotiofenokarboksylanu-3 etylu (Ber. 99, 94—100) w 150 ml bezwodnego czte- rowodorofuranu dodaje sie podczas mieszania pod azotem 125 ml 10,2% (waga na objetosc) roztworu n-butylolitu w heksanie (0,2 mola), utrzymujac temperature —30°C. Calosc miesza sie w ciagu minut w temperaturze —30°C, a nastepnie prze¬ tlacza sie strumieniem azotu poprzez odwrócona U-rurke do roztworu 28 g (0,2 mola) o-fluoronitro- benzenu w 100 ml bezwodnego czterowodoirofuranu, w temperaturze 15—30°C. Calosc miesza sie w ciagu nocy i otrzymany niebieski roztwór wlewa sie do trzech objetosci lodowatej wody, ekstrahuje 3X500 ml eteru etylowego, ekstrakt eterowy prze¬ mywa 2X500 ml wody, suszy i odparowuje do sucha. Otrzymany ciemnoczerwony olej rozpuszcza sie w etanolu (2&0 ml) i chlodzi w ciagu nocy.

Otrzymany krystaliczny zwiazek tytulowy odsa¬ cza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 50°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ muje sie czysty produkt o temperaturze topnienia 66—68°C. b) 5-etylo-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-tiofenokarbo- ksylan-3 etylu Zwiazek ten otrzymuje sie w sposób podobny do stosowanego w punkcie a, ale stosuje sie 2,5- -dwufluoronitrobenzen zamiast o-fluoronitrobenzen.

Po rekrystalizacji z etanolu produkt ma tem¬ perature topnienia 90°C. Analiza elementarna: ob¬ liczono dla wzoru C15H15FN204S: C —53,24; H —4,45; N —8,28; F —5,61; S — 9,47; znaleziono: C — 53,45; H —4,75; N —8,15; F — 5,71; S —9,75%.

W podobny sposób, stosujac postepowanie opisa¬ ne w punkcie a, otrzymuje sie ponizej wymienione zwiazki. W kazdym przypadku podano odpowiedni nitrobenzen stosowany zamiast o-nitrobenzenu oraz temperature topnienia otrzymanego zwiazku i w nawiasach rozpuszczalnik stosowany do rekrystali¬ zacji. c) 2-(3,5-dwufluoro-2-nitroanilino)-5-etylo-tiofeno- karboksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 74—75°C (etanol) z 2,4,6-trójfluoronitrobenzenu, d) 5-etylo-2-(5-fluoro-2-nitroanilino)-tiofenokarbo- ksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 87— —88°C (etanol) z 2,4-dwufluoronitrobenzenu, e) 2-(4-chlono-2-nitroanilino)-5-etylo-tiofenokarbo- ksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 75— —76,5°C (etanol) z 5-chloro-2-fluoronitrobenzenu, f) 2-(2,4-dwunitroanilino)-5-etylo-tiofenokarboksy-: lan-3 etylu o temperaturze topnienia 148°C (eta¬ nol) z 2,4-dwunitrofluorobenzenu, g) 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-4,5,6,7-czterowodoro- benzo[b]tiofenokarboksylan-3 etylu.

Zwiazek ten otrzymuje sie w sposób podobny do podanego w punkcie a, ale stosuje sie jako zwiazki wyjsciowe 2,5-dwufluoronitrobenzen i 2- -amino-4,5,6,7-czterowodorobenzo[b]tiofenokarboksy- lan-3 etylu. Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku tytulowego wynosi 140—142°C (etanol), h) 2-(4,5-dwufluoro-2-nitroanilino)-5-etylo-tiofeno- karboksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 105°C z 2,4,5-trójnitrobenzenu, i) 3-(2-nitroanilino)-tiofenokarboksylan-2 metylu o temperaturze topnienia 184°C (toluen i meta¬ nol 2:1) z 2-fluoronitrobenzenu i 3-aminotiofe- nokarboksylanu-2 metylu (opis patentowy Wiel¬ kiej Brytanii nr 837086), j) 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-tiofenokarboksylan-2 metylu o temperaturze topnienia 172—175°C (benzen) z 2,5-dwufluoronitrobenzenu i 3-ami- notiofenokarboksylanu-2 metylu.

W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: k) 5-izopropylo-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-tiofeno- karboksylan-3 etylu, 1) 5-n-heksylo-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-tiofeno- karboksylan-3 etylu, m) 4-metylo-2-(4-fluoiro-2-nitroanilino)-tiofenokar- boksylan-3 etylu, n) 4-metylo-5-etylo-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-tio- fenokarboksylan-3 etylu.

Przyklad II. a) 5-etylo-2-(2-nitroanilino)-tio- fenokarboksylan etylu Roztwór zawierajacy 56,4 g (0,4 mola) o-fluoro- nitrobenzenu i 100 g (0,5 mola) 2-amino-5-etylotio- fenokarboksylanu-3 etylu w 320 ml dwumetylosul- fotlenku miesza sie pod azotem i ogrzewa na lazni olejowej. Po ogrzaniu do temperatury 60°C dodaje sie 55 g (0,4 mola) weglanu potasowego, miesza i ogrzewa w temperaturze 100°C az do uzyskania calkowitego zaniku o-fluoronitrobenzenu (6,5 go¬ dziny), co sprowadza sie za pomoca cieczowej chro¬ matografii gazowej. Mieszanine wlewa sie do lo¬ dowatej wody, zakwasza stezonym kwasem sol- 40 45 50 55 60100 135 13 14 nym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt or¬ ganiczny przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie pólstaly produkt, z którego po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy w po¬ staci osadu o temperaturze topnienia 66—68°C.

W podobny sposób, stosujac postepowanie opisa¬ ne w punkcie a, otrzymuje sie wymienione poni¬ zej zwiazki. W kazdym przypadku podano tem¬ perature topnienia otrzymanego zwiazku, stosowa¬ ny do rekrystalizacji rozpuszczalnik (w nawiasach) oraz zwiazek wyjsciowy, jesli rózni sie od stoso¬ wanego w punkcie a. b) 2-(4-chloro-3-nitroanilino)-5-etylo-tiofenokarbo- ksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 75— —76°C (etanol) z 5-chloro-2-fluorbnitrobenzenul c) 2-(2,4-dwunitroanilino)-5-etylo-tiofenokarboksy- lan-3 etylu o temperaturze topnienia 146—148°C (etanol) z 2,4-dwunitrofluorobenzenu, d) 5-etylo-2-(2-nitro-4-trójfluorometyloanilino)-tio- fenokar})oksylan-3 etylu o temperaturze topnie¬ nia 102°C (etanol) z 4-fluoro-3-nitrotrójfluoro- metylobenzenu, e) 5-etylo-2-(5-metylo-2-nitroanilino)-tiofenokarbo- ksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 55— —57°C (etanol) z 3-fluoro-4-nitrotoluenu, f) 2-(4-dwufluorometylo-2-nitroanilino)-5-etylo-tio- fenokarboksylan-3-etylu o temperaturze topnie¬ nia 88—90°C (etanol) z, 5-dwufluorometylo-2- fluoTonitrobenzenu, g) 2-(4-N,N dwumetylosulfonamido-2-nitroanilino)- -5-etylo-tiofenokairboksylan-3 metylu o tempera¬ turze topnienia 166—168°C (etanol) z 5-N,N-dwu- metylosulfonamido-2-fluoronitrobenzenu i 2-ami- no-5-etylo-tiofenokarboksylanu-3 metylu, h) 5-etylo-2-(4-metoksy-2-nitroanilino)-tiofenokar- boksylan-3 metylu o temperaturze topnienia 125—127°C (etanol) z 2-fluoro-5-metoksynitro- benzenu i 2-amino-5-etylo-tiofenokarboksylanu- -3 metylu, i) 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-tiofenokarboksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 125°C (etanol) z 2,5-dwufluoronitrobenzenu i 2-aminotiofeno- karboksylanu-3 etylu, j) 5-etylo-2-(4-metylotio-2-nitroanilino)-tiofenokar- boksylan-3 etylu z 4-fluQro-3-nitrotioanizolu i 2- -amino-5-etylo-tiofenokarboksylanu-3 etylu, k) 2-(2-chloro-6-nitroanilino)-5-etylo-tiofenokarbo- ksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 67— —70°C (etanol) z 2-amino-5-etylotiofenokarbo- ksylanu-3 etylu i 3-chloro-2-fluoronitrobenzenu, 1) 5-etylo-2-(2-trójfluorometylo-6-nitroanilino)-tio- fenokarboksylan-3 etylu o temperaturze topnie¬ nia 72—73°C (etanol) z 2-amino-5-etylotiofeno- karboksylanu-3 etylu i 2-fluoro-3-trójfluorome- tylonitrobenzenu, m) 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-tiofenokarboksylan-2 metylu o temperaturze topnienia 207—208°C (oc- an etylu i heksan) z 5-chloro-2-fluoronitxoben- zenu i 3-aminotiofenokarboksylanu-2 metylu, jn) 5-metylo-2-(2-nitro-4-fluoroanilino)-tiofenokar- boksylan-3 metylu o temperaturze topnienia 149—151°C (etanol) z 2-amino-5-metylotiofeno- karboksylanu-3 metylu i 2,5-dwufluoronitroben¬ zenu, o) 2-(4-bromo-2-nitroanilino)-5-etylo-tiofenokarbo¬ ksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 76— —78°C (etanol) z 2-amino-5-etylotiofenokarbo- ksylamu-3 etylu i 5-bromo-2-fluor©nitrobenzenu, p) 2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-5-fenylo-tiofenokarbo- ksylan-3 metylu o ^temperaturze topnienia 150°C (chlorek metylenu) z 2-amino-5-fenylotiofenokair- boksylanu-3 metylu i 2,5-dwuchloronitrobenzenu, q) kwas 5-etylo-2-(2-nitroanilino)-tiofenokarboksy- lowy-3. 6,0 g 5-etylo-2-(2-nitroanilino)-tiofeno- karboksylanu-3 etylu rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i 50 ml wody, po czym ogrzewa podczas mieszania do temperatury 60°C. Dodaje sie 50 ml 5n roztworu wodorotlenku sodowego i mie¬ sza w temperaturze 60°C w ciagu 16 godzin.

Mieszanine reakcyjna ochladza sie, rozciencza 500 ml wody. Po odsaczaniu otrzymuje sie staly zwiazek o temperaturze 189—191°C (octan etylu). r) kwas 5-etylo-2-(4-fluoro-2-nitroanilino)-tiofeno- kairboksylowy-3. Zwiazek ten o temperaturze topnienia 198—200°C (octan etylu) otrzymuje sie w podobny sposób, ale reakcje prowadzi sie w temperaturze 25°C. s) 5-etylo-3-(4-fluoro-2-nitroanilino)-tiofenokarbo^ ksylan-2 metylu.

Przyklad III. a) 3-(4-fluoro-2-nitroanilino)- v-tiofenoka(rboksylan-4 metylu 48,5 g (0,25 mola) chlorowodorku 3-karboksyme- tylo-4-aminotiofenu (J. Am Chem. Soc, 68, 2232, 1946) rozpuszcza sie w minimalnej ilosci wody i wstrzasa w obecnosci nasyconego roztworu wodo¬ roweglanu sodowego i eteru etylowego. Warstwe eterowa suszy sie siarczanem magnezu, saczy i od¬ parowuje. Otrzymany olej rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu, 2-metoksyetanolu lub korzy¬ stnie bezwodnego dwumetylosulfotlenku. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 100°C i dodaje pod¬ czas mieszania pod azotem 40 g (0,25 mola) 2,5- -dwufluoronitrobenzenu i 35 ml trójetyloaminy, po czym calosc miesza sie w temperaturze wrzenia w ciagu jednej godziny. Dodaje sie nastepne 35 ml trójetyloaminy i dalej miesza pod azotem i ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia w ciagu 40 mmut. Mie¬ szanine ochladza sie i wlewa podczas mieszania do 1,5 litra nasyconego roztworu chlorku sodowe¬ go, dodaje octan etylu i miesza. Dwufazowa mie¬ szanine saczy sie, rozdziela warstwy. Warstwe or¬ ganiczna przemywa sie solanka, suszy siarczanem magnezu, saczy i odparowuje, otrzymujac brazo¬ wa gumowata pozostalosc. Pozostalosc te rozpusz¬ cza sie w minimalnej ilosci octanu etylu i saczy pod zmniejszonym cisnieniem przez warstwe ziemi okrzemkowej Florisil. Ziemie okrzemkowa na poro¬ watym saczku przemywa sie octanem etylu w celu calkowitego wymycia produktu. Przesacz odparo¬ wuje sie do konsystencji oleju, rozpuszcza w 250 ml zimnego etanolu i pozostawia w temperaturze 0°C w ciagu 24 godzin. Otrzymane krysztaly o barwie czerwono-pomaranczowej zawieraja czasami slady brazowej smoly, która mozna usunac ucierajac pro¬ dukt z mala iloscia octanu etylu. Krystaliczny pro¬ dukt saczy sie, przemywa etanolem i eterem naf- 40 45 50 55 6015 100 135 16 towym (frakcja 40—60°C), suszy pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje zwiazek tytulowy o tempe¬ raturze topnienia 164°C. b) 3-{2-ni1xo-4-trójfluorometyloanilino)-tiofenokar- boksylan-4 tmetyiu.

Otrzymuje sie w sposób podobny do opisanego w punkcie a. Temperatura topnienia 175°C (eta¬ nol). c) 2-(4-fluoro-2-nitxoaniiinq)-3-cyjano-4,5,6,7-czte- rowodoro-benzo[b]tiofen.

Mieszanine 2-amino-3-cyjano-4,5,6,7-czterowodo- robenzo[b]tiofenu (3,6 g, 0,02 mola) i 3,2 g (0,02 mola) 2,5-dwufluoronitrobenzenu w 20 ml bez¬ wodnego dwumetylosulfotlenku miesza sie i ogrzewa na lazni olejowej. Po osiagnieciu tem¬ peratury 60°C dodaje sie 2,76 g (0,02 mola) we¬ glanu potasowego i calosc miesza sie w ciagu godzin w temperaturze 100°C. Mieszanine re¬ akcyjna wlewa sie do lodowatej wody, zakwa¬ sza ix ekstrahuje .chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, suszy siarcza¬ nem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 137—139°C (octan etylu).

W podobny sposób stosujac 2-amino-3-cyjano-5- etylotiofen otrzymuje sie nastepujace zwiazki: d) 5-etylo-3- cyjano-2-(4- fluoro-2- nitroanilino)-tio- fen, e) 5- etylo-3- cyjano-2- (4- metoksy-2- nitroanilino)- - tiofen, f) 5-etyio-3-cyjano -2-(4- metylotio-2- nitroanilino)- -tiofen, g) 5-etylO-3-cyjano -2-(2-nitro-4- trójfluorometylo- anilino)-tiofen.

Przyklad IV. a) 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-4- cyjano-2,5-dwuwodorotiofen 38,1 g (0,25 mola) 3-cyjanoczterowodorotiofeno- nu-4 (holenderskie zgloszenie patentowe nr 6604742) i 51,8 g (0,28 mola) 4-chloro-2-nitroaniliny rozpusz¬ cza sie w okolo 200 ml wrzacego toluenu w kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w nasadke Deana-Starka.

Do mieszaniny dodaje sie kilka kropli eteratu trój- fluoroborowego i calosc pozostawia w temperaturze wrzenia w ciagu 4 godzin. Powstajaca w czasie reakcji woda usuwana jest ze srodowiska.

Po ochlodzeniu mieszaniny wypada brazowy osad, który odsacza sie a nastepnie rekrystalizuje z bezwodnego etanolu, odbarwiajac weglem aktyw¬ nym. Otrzymuje sie produkt w postaci pomaran¬ czowych krysztalów, które odsacza sie, przemywa etanolem i suszy w temperaturze 50°C pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie zwfazek tytulo¬ wy o temperaturze topnienia 154—155°C. b) 3-(4-metylotio-2-nitroanilino-4-cyjano-2,5-dwu- wodorotiofen.

Otrzymuje sie ten zwiazek o temperaturze top¬ nienia 141—142°C (etanol), stosujac postepowa¬ nie podobne do opisanego w punkcie a. c) 4-(4-fluoro-2-nitroanilino)-2-etylo-3-cyjano-2,5- - dwuwodorotiofen.

Przyklad V. a) 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-4- cjano-tiofen.

Do roztworu 12,3 g (0,5 mola) dhloromilu w 100 ml goracego ksylenu dodaje sie 14,09 g (0,05 mola) 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-4-cyjano-2,5-dwuwodoro- tiofenu w 150 ml ksylenu. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Po o- chlodzeniu odparowuje sie ksylen pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly, czerwonobrazowy osad, któ¬ ry uciera sie z metanolem i otrzymuje ceglasto- -czerwony osad, który rekrystalizuje sie z goracego io metanolu. Krystaliczny czerwony osad odsacza sie, przemywa metanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 214°C. b) 3-(4- metylotio -2- nitroanilino)-4- cyjanotiofen, o temperaturze topnienia 167—169°C (etanol) o- trzymuje sie w podobny sposób, c) 4-(4-fluoro-2-nitroanilino) -2-etylo-3- cyjanotio¬ fen.

Przyklad VI. a) 2-(2-aminoanilino)-2-etylotio- fenokarboksylan-3 etylu ,7 g 5-etylo-2-(2-nitroanilino)-tiofenokarboksy- lanu-3 etylu w 150 ml etanolu redukuje sie katali¬ tycznie nad 2,0 g 10*/« palladu na weglu aktyw- nym, pod cisnieniem 4,2 kg/cm2. Katalizator od¬ sacza sie, a przesacz odparowuje $x)d zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 50—52°C (heksan).

W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: b) 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-5-etylotiofenokarbo- ksylan 3 etylu o temperaturze 82—84°C (hek¬ san), c) 2-(2-amino-3,5-dwufluoroanilino)-5-etylotiofeno- karboksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 106°C (etanol), d) 2-(2-amino-5-fluoroanilino)-5-etylokarboksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 100—101°C (eta¬ nol), 40 e) 2-(2-amino-4-chloroanilino)-5-etylotiofenokarbo- ksylan-3 etylu o temperaturze topnienia 119— —121°C (etanol), f) 2-(2,4-dwuaminoanilino)-5-ety|lotiofenokarboksy- lan-3 etylu o temperaturze topnienia 152—155°C 45 (heksan), g) 2-(2-amino-4-trójfluorometyloanilino)-5-etylotio- fenokarboksylan-3 etylu, h) 2-(2-amino-5-metyl boksylan-3 etylu 50 * i) 2-(4-dwufluoa:ometylo)-2-nitroanilino)-5-etylotio- fenokarboksylan-3 etylu, j) 2-(2-amino-4-N,N-dwumetylosulfonamidoanilino)- -5-etylotiofenokarboksylan-3 metylu, k) 2-(2- amino -4- metoksyanilino) -5- etylotiofeno- 55 karboksylan-3 metylu, 1) 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-4,5,6,7-czterowodoro- benzo[b]tiofenokarboksylan-3 etylu, m) 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-tiofenokarboksylan-3. etylu, eo n) 2-(2-amino-4-metylotioanilino)-5-etylotiofenokar- boksylan-3 etylu, o) 3-(2-aminoanilino)-tiofenokarboksylan-2 metylu.

Zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 102°C otrzymuje sie za pomoca redukcji 3-(2-nitróanilino)- 65 -tiofenokarboksylanu-2 metylu.17 100 135 18 p) 3-(2-amino-4-fluoroanilino)-tiofenokarboksylan-2 metylu.

Zwiazek tytulowy otrzymuje sie za^ pomoca re¬ dukcji 3-(4-fluoro-2- nitroanilino)- tiofenokarboksy- lanu-2 metylu, q) 3-(2-amino-4-chloroanilino)-tiofenokarboksylan-2 metylu, x) 2-(2-amino-4-fluoroanilino)-5-metylotiofenokar- boksylan-3 metylu o temperaturze topnienia 116—118°C, s) 5-izopropylo-2-(4-fluoro-2-aminoanilino)-tiofeno- karboksylan-3 etylu, t) 5-n-heksylo-2-(4-ffluoro-2-aminoanilino)-tiofeno- karboksylyna-3 etylu, u) 4-metylo-2-(4- f:uoro-2- aminoanilino) -tiofeno- karboksylan-3 etylu, v) 4-metylo-5-etylo-2-(4-fluoro-2-aminoanilino)-tio- fenokarboksylan-3 etylu, w) kwas 2^(2-aminoanilino)-5-etylotiofenokarboksy- lowy-3. 8,0 g (0,027 mola) kwasu 5-etylo-2-(2-nitroanili- no)-tiofenokarboksylowego-3 w 150 ml etanolu re¬ dukuje sie katalitycznie nad 900 mg 10% palladu na weglu aktywnym, pod cisnieniem 4,2 kg/cm2.

Katalizator odsacza sie, odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje zwiazek ty¬ tulowy. x) 5-etylo-3-(2-amino-4-fluoroani!ino)-uofenokar- boksylan-2 etylu.

Przyklad VII. 2-(2-amino -4-nitroanilino)-5- -etylo-tiofenokarboksylan-3 etylu Przez roztwór 2-(2,4-dwunitroanilino)-5-etylotio- fenokarboksylanu-3 etylu (0,5 g) w 25 ml 6n roz¬ tworu amoniaku i 10 ml etanolu przepuszcza sie gazowy siarkowodór w ciagu 2 godzin, mieszajac roztwór i ogrzewajac go w temperaturze wrzenia Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury pokojowej i odsacza wytracony zólty osad, prze¬ mywa go woda i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o tempera¬ turze topnienia po rekrystalizacji z octanu etylu 174^176°C.

• Przyklad VIII. 2-(2-amino-4-bromoanilino)-5- «tylotfofenokarboksylan-3 etylu.

Do mieszaniny zawierajacej 0,4 g proszku cynko¬ wego, 0,4 g chlorku amonowego i 10 ml wody do¬ daje sie 0,4 g (0,01 mola) 2-(4-bromo-2-nitroanili- no)-5-etylotiofenokarboksylanu-3 etylu i calosc miesza w ciagu 24 godzin w temperaturze 50°C.

Mieszanine saczy sie, przemywa osad na saczku kolejno woda i octanem etylu. Warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa woda, suszy siarczanem magnezu, odparowuje przesacz pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje zwiazek tytulowy.

Przyklad IX. a) 3-(2-aminoanilino)-2,5-dwuwo- dorotiofenokarboksylan-4 metylu. 48,06 g (0,3 mola) 3-karboksymetyloczterowódoro- tiofenonu-4 i 32,4 g (0,3 mola) o-fenylenodwuaminy rozpuszcza sie w 500 ml wrzacego etanolu, do któ¬ rego dodaje sie kilka kropli kwasu octowego. Ca¬ losc ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu. Nastepnie miesza¬ nine ochladza sie, odsacza krystaliczny osad, prze¬ mywa go etanolem i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymany produkt rekrystalizuje sie z bezwodnego etanolu, odbarwiajac go weglem ak¬ tywnym. Otrzymuje sie zólty roztwór, z którego krystalizuje produkt w postaci bialych igiel. Osad odsacza sie, przemywa etanolem, suszy pod zmniej- szonym cisnieniem i otrzymuje zwiazek tytulowy o temperaturze wrzenia 101°C. b) 3-(2-amino-4,5-dwuchloroanilino)-2,5-dwuwodo- rotiofenokarboksyian-3 metylu.

Zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 162°C io otrzymuje sie w sposób podobny do opisanego po¬ wyzej.

Przyklad X. a) 3-(2-aminoanilino)-tiofenokar- boksylan-4 metylu.

Mieszanine zawierajaca 25,03 g (0,1 mola) 3-(2- aminoanilino)-2,5-dwuwodorotiofenokarboksylanu-4 metylu oraz 24,6 g (0,1 mola) chloranilu w 900 ml ksylenu, ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly ciemno- brazowy osad uciera sie z octanem etylu i otrzy¬ muje jasnobrazowy produkt, który odsacza sie, przemywa octanem etylu i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Uzyskuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 120—122°C.

W podobny sposób otrzymuje sie 3-(2-amino-4,5- dwuchloroanilino)- tiofenokarboksylan -4 metylu o temperaturze topnienia 162—163°C.

Przyklad XI. 3-(2-aminoanilino)-tiofenokarbo- ksylan-4 metylu.

Do 200 mg 5% palladu na weglu aktywnym w 50 ml cykloheksanu (lub norbornadienu albo nor- bornylenu) dodaje sie 2,5 g (0,001 mola) 3-(2-ami- noanilino)-2,5-dwuwodorotiofenokarboksylanu-4 me¬ tylu. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia, w ciagu 4 godzin. Przebieg reakcji kon¬ troluje sie za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej. Mieszanine reakcyjna ochladza sie, odpa¬ rowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly ciemnobrazowy olej chromatografuje 40 sie na kolumnie wypelnionej Florisilem, stosujac do elucji chloroform. Otrzymuje sie zwiazek tytu¬ lowy w postaci pomaranczowego osadu p tempe¬ raturze topnienia 120—122°C.

Przyklad XII. a) 3-(2-amino-5-trójfluorome- 45 tyloanilino)-4-cyjano-2,5-dwuwodorotiofen.

Do roztworu 24 g (0,136 mola) 4-trójfluorometylo- -o-fenylenodwuaminy i 17,3 g (0,136 mola) 3-keto- -4-cyjano-2,5-dwuwodorotiofenonu w 200 ml ciep¬ lego etanolu, dodaje sie 3 ml kwasu octowego a 50 nastepnie calosc ogrzewa w temperaturze wrzenia, w ciagu 24 godzin, a nastepnie pozostawia do o- chlodzenia. Wytracony osad odsacza sie a przesacz odparowuje do malej objetosci i znów odsacza osad.

Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci biale- 55 go osadu o temperaturze topnienia 189°C. b) w podobny sposób otrzymuje sie 3-(2-amino-5- chloroanilino)-4-cyjano-2,5-dwuwodorotiofen o tem¬ peraturze topnienia 164—165°C, c) 3-(2-aminoanilino)-4-cyjano-2,5-dwuwodorotip- 60 fen- 80 g (0,629 mola) 3-keto-4-cyjano-czterowodoro- tiofenu i 68 g (0,629 mola) o-fenylenodwuaminy rozpuszcza sie w 1,5 litra goracego technicznego metanolu. Do roztworu dodaje sie 3 ml kwasu oc- 65 towego lodowatego i calosc miesza i ogrzewa w100 135 19 20 temperaturze wrzenia w ciagu 24 godzin. Nastep¬ nie mieszanine ochladza sie i saczy, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 163°C.

Przyklad XIII. a) 10-amino-7-chloro-4H-tieno [3,4-b] [l,5]-benzodwuazepina 17,18 g (0,06 mola) 3-(4-chloro-2-nitroanilino)-4- -cyjanotiofenu w 300 ml etanolu i 100 ml octanu etylu uwodarnia sie stosujac jako katalizator 3,5 g % palladu na weglu aktywnym oraz prowadzac proces w aparacie Parra. Otrzymuje sie 3-(4-chlo- ro-2-aminoanilino)-4-cyjanotiofen. Po uplywie dwóch godzin katalizator odsacza sie a przesacz odparo¬ wuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. O- trzymany jasnobrazowy osad rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego etanolu w kolbie trój szyjnej o po¬ jemnosci 500 ml. Do roztworu wkrapla sie ostroz¬ nie, podczas mieszania, 12 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia w ciagu okolo 24 ogdzin. Do ochlodzonego roz¬ tworu wkrapla sie 60 ml 10% roztworu wodo¬ rotlenku sodowego do odczynu lekko alkalicznego.

Podczas wkraplania wytraca sie osad zwiazku ty¬ tulowego. Osad odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50°C. Otrzymuje sie bladozólto-brazowy produkt o temperaturze topnienia 239—240°C.

W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: b) 10-amino-7-metylotio-4H-tieno [3,4-b] [1,5]-dwu- azepine o temperaturze topnienia 195—197°C, c) 12-amino-9-fluoro-6H-l,2,3,4-czterowodorobenzo- tieno[2,3-b] [l,5]-benzodwuazepine, d) 10-amino-2-etylo-7-fluoro-4H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodwuazepine, e) 10-amino-2-etyio-7-metoksy-4H-tieno[2,3-b][l,5]- benzodwuazepine, f) 10-amino-2-etylo-7-metylotio-4H-tieno[2,3-b] [1,5]- benzodwuazepine, g) 10-amino-2-etylo-7-trójfluorometylo-4H-tieno [2,3-b] [1,5] -benzodwuazepine, h) 10-amino-l- etylo-7- fluoro-4H-tieno[3,4-b][1,5]- benzodwuazepine.

Przyklad XIV. a) Chlorowodorek 10-amino- -4H-dwuwodorotieno[3,4-b] [1,5]-benzodwuazepiny 84,5 g (0,39 mola) 3-(2-aminoanilino)-4-cyjano- -2,5-dwuwodarotiofenu zawiesza sie podczas mie¬ szania w 1,5 litra goracego etanolu skazonego al¬ koholem metylowym. Do zawiesiny wkrapla sie 57 ml (0,66 mola) stezonego kwasu solnego, po czym miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w ciagu jednej godziny. Po ochlodzeniu odsacza sie wytracony osad, przemywa mala iloscia skazonego etanolu i eterem naftowym (frakcja 40—60°C), po czym suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w tem¬ peraturze 50°C. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 292°C (z rozkladem), b) 10-amino-4H-2,5-dwuwodorotieno[3,4-b][l,5]ben- zodwuazepina.

Do zawiesiny 54,5 g chlorowodorku z punktu a w 1 litrze chloroformu dodaje sie jednorazowo, podczas mieszania 500 ml 10% roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Calosc miesza sie w ciagu 2 go¬ dzin i odsacza wytracony osad, przemywa go woda, etanolem i eterem, po czym suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymuje sie wplna zasade w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia 240— —250°C (Z rozkladem). c) 9-10-dwuwodoro-4H-2,5-dwuwodoro-tieno[3,4-bJ [l,5]benzodwuazepinion-10 Do roztworu zawierajacego 300 mg 50% (waga na wage) zawiesiny wodorku sodowego w oleju, w bezwodnym dwumetylosulfotlenku dodaje sie pod¬ czas mieszania pod azotem w temperaturze 90°C, 0,5 g (0,002 mola) 3-(2-aminoanilino)-2,5-dwuwodo- rotiofenokarboksylanu-4 metylu w 2 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku. Gdy roztwór przestanie sie burzyc, miesza sie go w ciagu 2 godzin, po czym wlewa do 300 ml mieszaniny solanki i lodu, eks¬ trahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nad siar- czanem magnezu, saczy i odparowuje do malej objetosci. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie ete¬ ru etylowego i saczy. Przesacz odparowuje sie do sucha i uciera z chloroformem. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zóltego produktu o temperaturze topnienia 210°C (z rozkladem).

Przyklad XV. a) 10-amino-4H-dwuwodorotie- no [3,4-b][l,5]benzodwuazepina. 80 g (0,629 mola) 3-tcyjanoczterowodorotiofeno- nu-4 oraz 68 g (0,629 mola) o-fenylenodwuaminy rozpuszcza sie w 1,5 litra technicznego etanolu skazonego metanolem, ogrzewajac calosc, podczas mieszania, w temperaturze wrzenia. Dodaje sie 3 ml kwasu octowego i roztwór miesza sie i ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu dodaje sie ostroznie, podczas miesza¬ nia, 92 ml (1,08 mola) stezonego kwasu solnego.

Roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, ochladza i wkrapla podczas mie¬ szania 500 ml 10% roztworu wodorotlenku sodo- wego, utrzymujac temperature ponizej 40°C. Ca¬ losc miesza sie w ciagu jednej godziny, odsacza wytracony osad, przemywa go woda, etanolem, acetonem, eterem i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o tem- 40 peraturze topnienia 230—240°C (z rozkladem), b) 10-amino-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepina 43 g (0,198 mola) 10-amino-4H-tieno[3,4-b][l,5]ben-- zodwuazepiny zawiesza sie mieszajac w 1 litrze wrzacego ksylenu, po czym dodaje sie 49 g chlor- 45 anilu i calosc miesza w ciagu 2—6 godzin w tem¬ peraturze wrzenia, a nastepnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej. Zawiesine saczy sie, osad przemywa ksylenem az do otrzymania bez¬ barwnego przesaczu. Osad suszy sie na saczku. Su- 50 chy, czarny produkt zawiesza sie w 200 ml go¬ racej wody, po czym dodaje sie 36 ml 5n kwasu solnego i otrzymuje zabarwiony na czerwono roz¬ twór, który ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 10 minut. 55 Roztwór saczy sie i pozostala smole ekstrahuje nastepna porcja 36 ml 5n kwasu solnego w 200 ml wody i saczy. Polaczone gorace przesacze wkrapla sie do chlodzonego lodem roztworu 14,4 g (0,36 mola) wodorotlenku sodowego w 100 ml wody, z 60 taka szybkoscia by temperatura nie przekraczala 40°C. Roztwór miesza sie w ciagu jednej godziny, saczy, osad przemywa woda i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem, w temperaturze 50°C. Otrzy- - muje sie zwiazek tytulowy o temperaturze top- 65 nienia 190°C (z rozkladem).ICO 135 21 22 Przyklad XVI. a) 10-amino-6-trójfluoromety- lo-4H-2,5-dwuwodorotieno[3,4-b] [1,5]benzodwuaze- pina ,5 g (0,0368 mola) 3-(2-amino-5-trójfluoromety- loanilino)-4- cyjano-2,5- dwuwodorotiofenu rozpusz¬ cza sie na goraco w 100 ml technicznego etanolu skazonego metanolem. Do roztworu dodaje sie o- stroznie, podczas mieszania, 3,2 ml (0,0368 mola) stezonego kwasu solnego. Otrzymany roztwór o barwie czerwonej ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu jednej godziny, po czym ochladza i wkrapla podczas mieszania roztwór 1,6 g wodo¬ rotlenku sodowego w 10 ml wody, z taka szyb¬ koscia by temperatura mieszaniny nie przekracza¬ la 40°C. Jasnozólty osad wytworzonej amidy od¬ sacza sie, przemywa woda, etanolem, eterem naf¬ towym (frakcja 40—60°C) i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 50°C. Przesacz rozciencza sie nadmiarem wody, odsacza wytra¬ cony osad, suszy go i dolacza do pierwszej porcji.

Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 200—210°C (z rozkladem).

W podobny sposób otrzymuje sie: b) 10-amino-6-chloro-4H-2,5-dwuwodorotieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepine.

Przyklad XVII. Produkty otrzymane wedlug przykladu XVIa i XVIb „aromatyzuje" sie stosu¬ jac postepowanie podane w przykladzie XVb i o- trzymuje sie: a) 10-ammo-6-trójfluorometylo-4H-tieno[3,4-b][l,5] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 178°C (z rozkladem), b) 10-amino-6-chloro-4H-tieno[3,4-b][l,5]benzodwu- azepine.

Przyklad XVIII, a) 9,10-dwuwodoro-2-etylo- -4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwazepinon-10. 7,2 g (0,15 mola) wodorku sodowego ogrzewa sie w temperaturze 70°C, podczas mieszania, w 100 ml bezwodnego dwumetylosulfotlenku az do zaprzestania wydzielania-sie gazu. Do otrzymanego roztworu karbanionu sodowo- metylosulfinylowego dodaje sie 14,5 g (0,05 mola) 2-(2-aminoanilino)-5- -etylotiofenokarboksylanu-3 etylu i calosc miesza sie w ciagu 15 minut. Mieszanine wlewa sie do 600 ml lodowatej wody i miesza w ciagu 15 mi¬ nut. Osad odsacza sie, przemywa dobrze woda, suszy, przemywa czterochlorkiem wegla i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 60°C.

Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 218—220°C, po rekrystalizacji z chloro¬ formu. b) 2-etylo-7-fluoro-9,10-dwuwodoro-4H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodwuazepinon-10.

W podobny sposób z 2-(2-amino-4-fluoroanilino)- -5-etylotiofenokarboksylanu-3 etylu otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 210— —212°C, po rekrystalizacji z etanolu.

W podobny sposób, stosujac postepowanie opi¬ sane w przykladzie XVIIIa, otrzymuje sie nizej wymienione zwiazki. W kazdym przypadku podano stosowana pochodna tiofenu, temperature topnie¬ nia otrzymanego zwiazku oraz stosowany do re¬ krystalizacji rozpuszczalnik. c) 6,8-dwuifluoro-9,10-dwuwodoro-2- etylo-4H-tieno [2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 230—232°C (chloroform), z 2-(2-amino- -3,5-dwufluoroanilino)-5-etylotiofenokarboksyla- nu-3 etylu, d) 9,10- dwuwodoro - 2- etylo - 6 - fluoro - 4H - tieno [2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 255—257°C (octan etylu), z 2-(2-ami- no-5-fluoroanilino)-5-etylotiofenokarboksylanu-3 etylu, e) 7-chloro-9,10-dwuwodoro-2-etylo-4H-tieno[2,3-b] io [l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnie¬ nia 216—218°C (octan etylu), z 2-(2-amino-4- chloroanilino)-5-etylotiofenokarboksylanu-3 ety¬ lu, f) 7-amino-9,10-dwuwodoro-2-etylo-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnie¬ nia 230°C (z rozkladem, chloroform i metanol), g) 9,H)-dwuwodoro-2-etylo-6-metylo-4H-tieno[2,2-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnie¬ nia 205—207°C (octan etylu), z l-(2-amino-5- -metyloanilino)-5- etylotiofenokarboksylanu-3 e- tylu, h) 9,10-dwuwodoro-7-N,N-dwumetylosulfonamido- -2-etylo-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 258—260°C (octan ety¬ lu), z 2-(2-amino-4-N,N-dwumetylosulfonami- doanilino)-5-etylotiofenokarboksylanu-3 metylu, i) 9,10-dwuwodoro-2- etylo-7- nitro-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze top¬ nienia 264—266°C (octan etylu), z 2-{2-amino-4- -nitroanihno)-5-etylotiofenokarboksylanu-3 etylu, j) 9,10-dwuwodol o-7-fluoro 4H-tieno[2,3-b][1,5]ben- zodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 235— —240°C (czterochlorek wegla i heksan), z 2-(2-a- mino-4-fluoroanilino)-ti)ofenokarboksylanu-3 etylu, k) 9-fluoro-6H-l,2,3,4,11,12-szesciowodorobenzotie¬ no [2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-12 o tempera¬ turze topnienia 238°C (octan etylu), z 2-(2-ami- no-4-fluoroanilino)-4,5,6,7-czterowodorobenzo[b] tiofenokarboksylanu-3 etylu, 1) 9,10-dwuwodoro-2-etylo-7-trójfluQrometylo-4H- -tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepinon-10, z 2-(2- -amiino-4-trójfluorometyloanilino)-5-etylotiofe¬ nokarboksylanu-3 etylu, m) 9,10-dwuwodoro-2- etylo -7- metoksy - 4H- tieno [2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-10, z 2-(2-amino- -4-metoksyanilino)-5-etylotiofenokarboksylanu-3 etylu, n) 9,l0-dwuwodoro-2-etylo-7- metylotio- 4H- tieno [2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-10, z 2-(2-amino- -4-metylotioanilino)-5-etylotiofenokarboksylanu- -3-etylu, o) 6,7-dwufluoro-9,10-dwuwodoro-2-etylo-4H-tieno [2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-10, o temperaturze topnienia 290°C, z 5-etylo-2-(3,5-dwufluoro-2- -nitroanilino)tiofenokarboksylanu-3 etylu, p) 9,10- dwuwodoro- 7 - fhioro-2 - fenylo - 4H - tieno [2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 250—252°C (z rozkladem, octan etylu), q) 9,10- dwuwodoro-7- fluoro-2 - metylo - 4H - tieno [2,3-b][ 1,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 250—252°C (octan etylu), r) 9,10-dwuwodoro-4H-tieno[3,2-b][1,5]benzodwu¬ azepinon-10 o temperaturze topnienia 226°C 40 45 50 55 6023 100135 24 (czterochlorek wegla), z 3-(2-aminoanilno)tiofe- nokarboksylanu-2 metylu, s) 9,10-dwuwodoro-7-fluoro-4H-tieno[3,2-b] [l,5]ben - zodwuazepion-10 o temperaturze topnienia 225— —230°C (octan etylu), z 3-(2-amino-4-fluoroanili- no)tiofenokarboksylanu-2 metylu, t) 7-chloro-9,10-dwuwodoro-4H-tieno[3,2-b][l,5]ben- zodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 255—256°C (octan etylu), z 3-(2-amino-4-chloro- anilino)tiofenokarboksylanu-2 metylu, ' u) 9,10-dwuwodoro-4H-tieno[3,4-b][1,5] benzodwua¬ zepinon-10 o temperaturze topnienia 233—234°C, v) 9,10-dwuwodoro-7-fluoro-4H-tieno[3,4-b][l,5]ben- zodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 238°C (z rozkladem), w) 6,7-dwuchloro-9,10-dwuwodoro-tieno[3,4-b] [ 1,5] benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 284—287°C, x) 2-izopropylo-7-fluoro-9,10-dwuwodoro-4H-tieno [2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-10, y) 2-n-heksylo-7-fluoro-9,10-dwuwodoro-4H-tieno [2,3-b][1,5]benzodwuazepinon-10, z) 1- metylo-7- fluoro- 9,10- dwuwodoro- 4H- tieno [2,3-b] [1,5]benzodwuazepinon-10, aa) l-metylo-2-etylo-7-fluoro-9,10-dwuwodoro-4H- -tieno[2,3-b][1,5] benzodwuazepinon-10, bb) 2-etylo-7-fluoro-9,10-dwuwodoro-4H-tieno[3,2-b] [1,5]benzodwuazepinon-10, cc) 2-etylo:9,10-dwuwodoro-4H-tieno[2,3-b][l,5]ben- zodwuazepinon-10, Do roztworu kwasu 5-etylo-2-(aminoanilino)tio- fenokarboksylowego-3 w 200 ml czterowodorofu- ranu destylowanego znad wodorku litowo-glinowe¬ dy dodaje sie 13,0 g weglanu potasowego w 20 ml karbodwuimidu. Calosc miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 16 godzin, saczy i odparowuje prze¬ sacz do sucha. Pozostalosc ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia z czterochlorkiem wegla i pozos¬ tawia do krystalizacji. Otrzymuje sie zwiazek ty¬ tulowy o temperaturze topnienia 218—220°C (chlo¬ roform).

Przyklad XIX. a) 7-chloro-9,10-dwuwodoro- -4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepincn-10.

Do roztworu 4 g (0,15 mola) 10-amino-7-chloro- -4H-tieno[3,4-b][1,5]benzodwuazepiny w 100 ml wo- 3y, dodaje sie 13,0 g weglanu potasowego w 20 ml wody. Nastepnie w celu rozpuszczenia amidyny do¬ daje sie 40 ml bezwodnego etanolu i mieszanine ogrzewa lagodnie w temperaturze wrzenia w ciagu 17 godzin, oddestylowujac w czasie ostatniej go¬ dziny lagodnie etanol.

Mieszanine ochladza sie, dodaje octanu etylu i wkrapla stezony kwas solny do odczynu slabo kwasnego. Faze wodna ekstrahuje sie octanem ety¬ lu, ekstrakt suszy nad siarczanem magnezu i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.

Pozostaly jasnobrazowy osad uciera sie z eterem, saczy i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w tem¬ peraturze 50°C. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zóltego osadu o temperaturze topnie¬ nia 212—213°C.

W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace a- midy: b) 9,10-dwuwodoro-4H-tienO[3,4-b] [ 1,5]benzodwu¬ azepinon-10 o temperaturze topnienia 234°C (z rozkladem), c) 9,10-dwuwodoro-7-metylotio-4H-tieno[3,4-b][l,5] benzodwuazepinon-10, d) 9,10- dwuwodoro-6- trójfluorometylo-4H- tieno [3,4-b][1,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze topnienia 213°C, e) 9,10-dwuwodoro-2-etylo-7-fluoro-4H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodwuazepinon-10 o temperaturze top- io nienia 211°C, f) 9,10-dwuwodoro-2-etylo-7-fluoro-4H-tieno[2,3-bl [l,5]benzodwuazepinon-10, g) 9,10-dwuwodoro-2^etylo-7-metylotio-4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepinon-10, h) 9,10-dwuwodoro-2-etylo-7-trójfluorometylo-4H- -tieno[2,3-b] [1,5]benzodwuazepinon-10, i) 9-fluoro-6H-l,2,3,4,l 1,12-szesciowodorobenzotieno [2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-12, j) 9,10-dwuwodocro-2-etylo-6-trójfluorometylo-4H- -tieno[2,3-b] [l,A]benzodwuazepinon-10, k) l-etylo-7-fluoro-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwu- azepinon-10.

Przyklad XX. 9,10ndwuwodoro-4H-tieno[3,4-b] [ 1,5] benzodwuazepinon-10.

Roztwór zawierajacy 0,33 g 9,10-dwuwodoro-4H- -2,5-dwuwodorotieno[3,4-b] [1,5]benzodwuazepinonu- -10 w cykloheksanie (lub norbornadienie albo nor- bonylenie) miesza sie w temperaturze wrzenia z 0,1 g 5% palladu na weglu aktywnym. Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej.

Mieszanine reakcyjna ochladza sie, rozpuszczal¬ nik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem o- trzymujac ciemnobarzowy olej, który chromatogra- fuje sie na kolumnie wypelnionej Florisilem, sto¬ sujac do elucji 5% rozwór metanolu w chloro¬ formie. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bladozóltego osadu o temperaturze topnienia 230— —232°C. 40 Przyklad XXI. 7-N-acyloamino-9,10-dwuwo- doro-2-etylo-4H-tieno [2,3-b] [ 1,5]benzodwuazepinon- -10 Do zawiesiny 100 mg 7-amino-9,10-dwuwodoro- -2-etylo-4H-tieno[2,3-b] [ 1,5] benzodwuazepinonu-10 45 w 5 ml chlorku^metylenu dodaje sie 0,1 ml trójety- loaminy i 10,1 ml bezwodnika octowego. Calosc miesza sie w ciagu 18 godzin, po czym odsacza sie wytracony osad, przemywa go woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 50 60°C. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o tempe¬ raturze topnienia 264°C.

Przyklad XXII. 3-chloro-9,10-dwuwodoro-4H- -tieno[3,4-b] [ 1,5]benzodwuazepinon-10 Do roztworu 4,32 g (0,02 mola) 4H-tieno[3,4-b] 55 [l,5]benzodwuazepinonu-10 w goracym chlorku me¬ tylenu dodaje sie podczas mieszania 3,0 g (0,025 mola) N-chloroimidu kwasu bursztynowego i slady nadtlenku benzoilu.. Calosc ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 1 godziny i goracy roz- 60 twór saczy. Niebieski osad przemywa sie trzykrot¬ nie goracym etanolem. Polaczone przesacze odpa¬ rowuje sie otrzymujac brazowy osad, który ekstra¬ huje sie w aparacie Soxhleta benzenem i prze¬ mywa nastepnie wodnym roztworem weglanu po- 65 tasowego. Po wysuszeniu roztworu i odparowaniu25 100135 26 otrzymuje sie jasnozólty zwiazek tytulowy o tem¬ peraturze topnienia 229°C.

Przyklad XXIII. l-acetyio-9,10-dwuwodoro-2- -etylo-7-fluoro-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepi- non-10.

Do roztworu 0,26 g (0,001 mola) 9,10-dwuwodoro- -2-etylo-7-fluoro-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepi- ny w 3 ml chlorku acetylu dodaje sie podczas mieszania 2 krople chlorku cynowego oraz 5 ml benzenu i calosc miesza w ciagu 18 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt prze¬ mywa sie woda, suszy siarczanem magnezu i od¬ parowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem.

Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 215—218°C, po rekrystalizacji z miesza¬ niny metanolu i heksanu.

Przyklad XXIV. a) 9,10-dwuwodoro-2-etylo- -7-fluoro-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepinon-10 Do roztworu 17 g (0,076 mola) pieciosiarczku fos¬ foru w 400 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie, podczas mieszania, 20 g (0,076 mola) 9,10-dwuwodo- ro-2-etylo-7-fluoro-4H-fieno[2,3-b][l,5]benzodwuaze- pmonu-10. Roztwór miesza sie w ciagu 1,5 godzi¬ ny, rozgrzewajac lagodnie w temperaturze wrze¬ nia, a nastepnie wlewa do lodowatej wody, mie¬ sza w ciagu 1 godziny, przemywa zimna woda i suszy. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i wody otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci brazowych plytek o temperaturze topnienia 203— 206°C. b) 9,10-dwuwodoro-2-etylo-4H-tieno[2,3-b] [l,5]ben- zodwuazepinon-i0 W sposób podobny do opisanego w przykladzie XXIVa otrzymuje sie z 9,10-dwuwodoro-2-etylo- -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10 zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 233—236°C (eta¬ nol i woda).

W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: c) 9,10-uu uwodoro-2-etylo-7-nitro-4H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodwuazepinon-10, d) 9,10-dwuwodoro-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwu- azepinotion-10 o temperaturze topnienia 221°C.

Inne amidy podane w przykladzie XVIII mozna w podobny sposób przeksztalcac w odpowiednie tioamidy, stosujac postepowanie opisane w przy¬ kladzie XXTVa W kazdym przypadku tozsamosc otrzymywanych produktów potwierdzano za pomo¬ ca chromatografii cienkowarstwowej i analizy ele¬ mentarnej.

Przyklad XXV. a) 2-etylo-6-fluoro-10-(4-me- tylo-l-piperazynylb)-4H-tieno[2,3-bl [l,5]benzodwu- azepina Mieszanine 0,5 g 9,10-dWuwodoro-2-etylo-6-fluo- ro-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepinonu-10, 4 ml tlenochlorku fosforu oraz 0,15 ml N-N-dwumetylo- aniliny ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 3 godzin. Mieszanine odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc odparowuje dwu¬ krotnie z ksylenem. Surowy iminochlorek rozpusz¬ cza sie w 1 ml dioksanu i dodaje 3 ml N-metylo- piperazyny. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie odpa¬ rowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. D*> pozostalosci dodaje sie wodny roztwór amoniaku i eteru etylowego. Warstwe eterowa ekstrahuje sie In kwasem solnym. Ekstrakt alkalizuje sie 0,88 n amoniakiem i wytracony osad ekstrahuje sie ete¬ rem, przemywa woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ muje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnie¬ nia 175—177°C po rekrystalizacji z octanu etylu io i\ heksanu. b) w podobny sposób otrzymuje sie 2-etylo-7-fluo- ro-10-(l-piperazynylo)-4H-tieno[2,3-b][l,5]ben- zodwuazepine o temperaturze topnienia 138— —140°C (czterochlorek wegla i heksan). is Przyklad XXVI. a) 2-etylo-10-(4-metylo-l-pi- perazynylo-10)-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina Do zawiesiny 2,4 g (0,01 mola) 9,10-dwuwodoro-2- etylo-4H-tieno [2,3-b] [ l,5]benzodwuazepinonu-10 w ml N-metylopiperazyny dodaje sie 1,2 ml (0,011 mola) czterochlorku tytanu w 5 ml bezwodnego anizolu. Calosc miesza sie w ciagu dwóch godzin w temperaturze 120°C. Mieszanine wlewa sie do lo¬ dowatej wody i wstrzasa az do otrzymania szara¬ wego osadu. Zawiesine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, powtarzajac operacje do momentu gdy rozpuszczalnik przestanie sie barwic na zólto. Po¬ laczone ekstrakty przemywa sie woda, suszy siar¬ czanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany zólty osad uciera sie z ete- rem, saczy i rekrystalizuje z heksanu. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 195—197°C.

Wolna zasade przeksztalca sie w sól z kwasem maleinowym, która po rekrystalizacji z etanolu i eteru etylowego ma temperature topnienia 186— —188°C. b) 2-etylo-7-fluoro- 10-(4-metylo-l-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina Zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 161— 40 —163°C otrzymuje sie z 9,10-dwuwodoro-2-etylo-7- -fluoro-4H-tieno [2,3-b][1,5]benzodwuazepinonu-10, stosujac postepowanie podobne do podanego w pun¬ kcie a.

Analiza elementarna: 45 obliczono dla wzoru C18H2iFN4S: C-62,76, H-6,14, N-16,26, F-5,51, S-9,30; znaleziono: C-62,99, H-5,87, N-16,06, F-5,67, S-9,3.2?/t.

Wolna zasade przeksztalca sie w sól z kwasem maleinowym, która po rekrystalizacji z etanolu 50 i eteru etylowego ma temperature topnienia 125— —127°C.

Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C22H25FN4Ó4S: C-57,37, H-5,47, N-12,16, F-4,12, S-6,96; 55 znaleziono: C-57,53, H-5,54, N-11,99, F-4,16, S-6,93»/o.

W podobny sposób, stosujac postepowanie z pun¬ ktu a, otrzymuje sie nastepujace benzodwtiazepiny.

Podano wyjsciowy amid, temperature topnienia produktu oraz w nawiasach stosowany do refcrysta- 60 lizacji rozpuszczalnik. c) 2-etylo-6-fluoro-10-(4-metylo-1-piperazynylo)- 4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina o tempera¬ turze topnienia 206—208°C (heksan) o tempera¬ turze topnienia soli z kwasem maleinowym es 125—127°C (etanol i eter etylowy), z 9,10-dwu-100 135 27 28 wodoro-2-etylo-6-fluoro-4H-tieno[2,3-b][l,5]ben- zodwuazepinonu-10, d) 6,8-dwufluoro-2-etylo-10-(4-metylo-l-piperazy- nylo)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina o tem¬ peraturze topnienia 243—246°C (czterochlorek wegla i heksan) o temperaturze topnienia soli z kwasem maleinowym 122—124°C (etanol i eter etylowy), z 6,8-dwufluoro-2-etylo-4H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodwuazepinonu-10, e) 7-chloro-2-etylo-10-(4-metylo-l-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepina o tempe¬ raturze topnienia 235—240°C o temperaturze topnienia soli z kwasem maleinowym 119—121°C (etanol i eter etylowy) z 7-chloro-9,10-dwuwo- doro-2-etylo-4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzoduwazepi- nonu-10, f) 2-etylo-6-metylo-10-(4-metylo-1 -piperazynylo)- -4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina o tempe¬ raturze topnienia 177—179°C (chloroform i hek¬ san) z 9,10-dwuwodoro-2-etylo-6-metylo-4H-tie- no[2,3-b][l,5]benzodwuazepinonu-10, g) 7-N,N-dwumetylosulfonamido-2-etylo-10-(4-me- tylo-l-piperazynylo)-4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzo- dwuazepina o temperaturze topnienia 225— —227°C (octan etylu i heksanu) z 9,10-dwuwodoro- -7-N,N-dwumetylosulfonamido-2-etylo-4H-tieno [2,3-b] [ 1,5]benzodwuazepinonu-10, h) 7-fluoro-10-(4-metylo-l-piperazynylo)-4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepina o temperaturze top¬ nienia 228—230°C (chlorek metylenu i heksan) z 9,10-dwuwodoro-7-fluoro-4H-tieno[2,3-b][l,5] benzodwuazepinonu-10, i) 2-fluoro-12-(4-metylo-l-piperazynylo)-6H-l,2,3,4- czterowodorobenzotieno [2,3-b] [ 1,5]benzodwuaze- pina o temperaturze topnienia 196—199°C (chlo¬ rek metylenu i heksan) z 8-fluoro-6H-1,2,3,4,11, 12-szesciowodorotieno[2,3-b] [ 1,5]benzodwuazepi- nonu-12, j) 7-fluoro-2-metylOTlO-(4-metylo-l-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b][1,5]benzodwuazepina o tempe¬ raturze topnienia 160—165°C (z rozkladem, octan etylu i heksan), k) dwuchlorowodorek 7-fluoro-2-fenylo-10-(4-me- tylo-l-piperazynylo)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzo- dwuazepiny. Wolna zasada otrzymuje sie z 7- -fluoro-2-metylo-9,10-dwuwodoro-4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10, a nastepnie prze¬ ksztalca w dwuchlorowodorek o temperaturze y topnienia 235—240°C (z rozkladem, metanol, i heksan), 1) 7-trójfluorometylo-2-etylo-10-(4-metyio-l-pipe- razynylo)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina z 7-trójfluorometylo-2-etylo-9,10-dwuwodoro- -4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepinonu-10, m) 10-(4-metylo-l-piperazynylo)-4H-tieno[3,2-b] [l,5]benzodwazepina o temperaturze topnienia 206°C (czterochlorek wegla) z 9,10-dwuwodoro- -4H-tieno[3,2-b] [1,5]benzodwuazepinonu-10, n) 7-fluoTO-10-(4-metylo-l-piperazynylo)-4H-tieno [3,2-b][l,5]benzodwuazepina o temperaturze top¬ nienia 206—208°C z 7-fluaro-9,10-dwuwodoro- -4H-tieno[3,2-b] [l,5]benzodwuazepinonu-10, o) 7-chloro-10-(4-metylo-l-piperazynylo)-4H-tieno [3,2-b] [l,5]benzodwuazepina o temperaturze top¬ nienia 225—226°C (chloroform) z 7-chloro-9,10- -dwuwodoro-4H-tieno[3,2-b][l,5]benzodwuazepi- nonu-10, p) 7-dhloro-(4-metylo-l-piperazynylo)-4H-tieno [3,4-b][l,5]benzoduwazepina o temperaturze top- nienia 169—170°C z 7-chloro-9,10-dwuwodoro- -4H-tieno[3,4-b][l,5]benzodwuazepinonu-10, q) 7-metylotio-10-(4-metylo-l-piperazynylo)-4H- -tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepina, r) 10-(4-metylo-l-piperazynylo)-7-trójfluorometylo- -4H-tieno[3,4-b][l,5]benzodwuazepina o tempera¬ turze topnienia 202°C (czterochlorek wegla i eter naftowy frakcja 40—60°C) z 6-trójfluorometylo- -9,10-dwuwodoro-4H-tieno[3,4-b][l,5]benzodwu- azepinonu-10, s) 3-chloro-10-(4-metylo-l-pipera^Ynylo)-4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepina z 3-chloro-9,10-dwu- wodoro-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepino- nu-10, t) 10-(4-metylo-l-piperazynylo)-4H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodwuazepina o temperaturze topnienia 200—201°C, u) 7-fluoro-10(4-metylo-l-piperazynylo)-4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepina o temperaturze top¬ nienia 190,5—191,5°C, v) 6,7-dwuchloro-10-(4-metylo-l-piperazynylo)-4H- -tieno[3,4-b] [1,5]benzodwuazepina o temperatu¬ rze topnienia 200—202°C, w) 2-izopropylo-7-fluoro- 10-(4-metylo- 1-piperazy- nylo)-4H-tieno[2,3-b] [1,5]benzoduwazepina, x) 2-n-heksylo-7-fluoro-10-(4-metylo-l-piperazyny- lo)-4H-tieno [2,3-b] [1,5]benzodwuazepina, y) l-metylo-2-etylo-7-fluoa:o-10-(4-metylo-l-pipe- razynylo)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina, z) l-metylo-2-etylo-7-fluoro-10-(4-mecylo-l-pipe- razynylo)-4H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodwuazepina, aa) 6,7-dwufluoro-2-etylo-10-(4-metyio-l-piperazy- nylo)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwazepina o tem¬ peraturze topnienia 172°C (heksan i czterochlo¬ rek wegla), 40 bb) 7-fluoro-10-(4-metylo-l-piperazynylo)-l-etylo- -4H-tieno [3,4-b] [1,5]benzodwuazepina, cc) 2-etylo-7-fluoro-10-(4-metylo-l-piperazynylo)- -4H-tieno [3,2-b] [1,5] benzodwuazepina.

Przyklad XXVII. Powtarza sie postepowanie 45 opisane w przykladzie XXVI, ale stosuje tioamidy wytwarzane w sposób podany w przykladzie XXIV zamiast amidów i otrzymuje sie benzoduwazepiny wymienione w przykladach XXVIa-cc.

Przyklad XXVIII. 10-(4-metylo-l-piperazyny- 50 lo)-4H-tieno[3,4-b] [1,5]benzodwuazepina Roztwór 10 g 4H-2,5-dwuwodorotieno[3,4-b][l,5] benzodwuazepinonu-10 w 5 ml bezwodnego anizolu ogrzewa sie do temperatury 120°C i miesza z do¬ datkiem 0,04 ml czterochlorku tytanu i N-metylo- 55 piperazyny. Po uplywie 1,5 godziny mieszanine wy¬ trzasa sie z octanem etylu, warstwe octanowa od¬ dziela sie i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, w temperaturze 70°C. Stala pozo¬ stalosc chromatografuje sie na kolumnie z Florisi- 60 lem, stosujac do elucji 5% roztwór metanolu w chloroformie. Zebrane frakcje odparowuje sie do su¬ cha i otrzymuje zwiazek tytulowy w postaci zól¬ tego osadu o temperaturze topnienia 200—201°C.

Przyklad XXIX. 10-(4-metylo-l-piperazynylo)~ R(- -4H-tieno[3,4-b][l,5]Wnzodwuazepina29 100 135 Do mieszaniny zawierajacej 2,17 g 10-amino-4H- -2,5-dwuwodorotieno[3,4-b] [ l,5]benzodwuazepiny, 10 ml N-metylopiperazyny i anizol, umieszczonej w kolbie okraglodennej o pojemnosci 100 ml dodaje sie powoli, podczas mieszania w temperaturze po¬ kojowej, kompleks otrzymany z 2,6 ml czterochlor¬ ku tytanu i 15 ml anizolu. Po zakonczeniu dodawa¬ nia mieszanine miesza sie pod azotem i ogrzewa do temperatury 120°C. Przebieg reakcji kontroluje sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej, któ¬ ra wykazuje powstawanie zaromatyzowanego zwiaz¬ ku wyjsciowego przed kondensacja z N-metylopi- perazyna. Calosc ogrzewacie w ciagu nocy w tem¬ peraturze 120°C, ochladza i wlewa do wody. Mie¬ szanine alkalizuje sie rozcienczonym roztworem wo¬ dorotlenku sodowego i wytrzasa z chloroformem.

Ekstrakt organiczny przemywa sie woda, suszy i odparowuje do konsystencji oleju pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po chromatografii na kolumnie z zelem krzemionkowym, przy zastosowaniu do elucji 5% roztworu metanolu w chloroformie, otrzy¬ muje sie zwiazek tytulowy.

Przyklad XXX. 10-(4-metylo-l-piperazynylo)- -4H-tieno[3,4-b][l,5]benzodwuazepina Do 215 mg 10-amino-4H-tieno[3,4-b][l,5]benzio- dwuazepiny w 1 ml anizolu dodaje sie 2,5 ml N- -metylopiperazyny, prowadzac reakcje w atmosfe¬ rze azotu, w temperaturze pokojowej. Nastepnie podczas mieszania w temperaturze pokojowej do¬ daje sie 0,12 ml czterochlorku tytanu w 1 ml ani¬ zolu. Calosc miesza sie w ciagu nocy w tempera¬ turze 110°C, w atmosferze azotu.

Otrzymany roztwór ochladza sie, wlewa do wo¬ dy, alkalizuje rozcienczonym roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i wytrzasa z chloroformem. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, su¬ szy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do konsystencji oleju, który chromatografuje sie na kolumnie z zelem krzemionkowym, stosujac do eluowania 5% roztwór metanolu w chloroformie.

Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci jasno- -zóltego osadu o temperaturze topnienia 200—201°C.

Podobnie, z odpowiednich pochodnych 10-amino- wych otrzymuje sie benzodwuazepiny wymienione w przykladzie XXVIa-cc, wydajnosc jednak w wielu przypadkach jest bardzo mala.

Przyklad XXXI. a) 10-(4-karboksy-l-pipera- zynylo)-2-etylo-7-fluoro-4H-tieno [2,3-b] [l,5]benzo- dwuazepina Do zawiesiny 2,6 g (0,01 mola) 9,10-dwuwodoro-2- -7-fluoro-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuozepinonu-10 w mieszaninie 5 ml anizolu, 10 ml toluenu i 9,6 g (0,06 mola) N-piperazynokarboksylanu etylu doda¬ je sie roztwór 1,2 ml (0,011 mola) czterochlorku ty¬ tanu w 5 ml bezwodnego anizolu i 10 ml toluenu.

Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w cia¬ gu 3 godzin a nastepnie wlewa do 200 ml lodowatej wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy siarczanem magnezu i odparowuje otrzymujac 5 g gumowatego osadu, który uciera sie z eterem etylowym. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zóltego osadu o tem¬ peraturze topnienia 168—171°C (chlorek metylenu i heksanu). Sól z kwasem maleinowym po rekrys¬ talizacji z etanolu i eteru etylowego ma tempera¬ ture topnienia 149—151°C.

W podobny, sposób otrzymuje sie nastepujac<> zwiazki: b) 10-(4-karboetoksy-l-piperazynylo)-2-etylo-4H- tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepine o temperaturze topnienia 169°C czterochlorek wegla i n-hek- san), c) 10-(4-karboetoksy-l-piperazynylo-7-chloro-2-ety- lo-4H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodwuazepine o tempe¬ raturze topnienia 155—158°C (octan etylu i he¬ ksan). Zwiazek tytulowy o temperaturze top¬ nienia 155—158°C (octan etylu i heksan). W po¬ dobny sposób otrzymuje sie z 7-chloro-9,10-dwu- wodoro-2-etylo-4H-tieno [2,3-b] [1,5]benzodwuaze- pinonu-10, d) 10-(4-karboetoksy-l-piperazynylo)-2-etylo-6-flu- oro-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepina o tem¬ peraturze topnienia 176—178°C (octan etylu he¬ ksan), e) 10-(4-karboksyetoksy-l-piperazynylo)-4H-tieno [3,2-b][l,5]benzodwuazepina o temperaturze top¬ nienia 166°C (chloroform), f) 10-(4-karboetoksy-l-piperazynylo)-7-fluoro-4H- -tieno[3,2-b][l,5]benzodwuazepina o temperatu¬ rze topnienia 162—164°C (octan etylu), g) 10-(4-karboetoksy-l-piperazynylo)-4H-tieno[3, 4-b][l,5]benzcdwuazepina o temperaturze top¬ nienia 186—187°C, h) 10-(4-karboetoksy-l-piperazynylo)-7-fluoro-4H- -tieno[3,4-b][l,5]benzodwuazepina o temperatu¬ rze topnienia 197—199°C, i) 10-(4-karboetoksyetylo-l-piperazynylo)-6,7-dwu- chloro-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepina o temperaturze topnienia 213—214°C, j) 10-(4-karbok!syetylo-l-piperazynylo)-7-chloro- -4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwuazepina o tempera¬ turze topnienia 195—196°C.

Przyklad XXXII, a) 2-etylo-7-fluoro-10-(l-pi- perazynylo)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwauzepina 1,0 g 10-(4-karboetoksy-l-piperazynylo)-2-etylo- -7-fluoro-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwuazepiny i 6,0 g wodorotlenku potasowego w tabletkach ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w temperaturze wrzenia w 50 ml 96P/o etanolu. Otrzymana zawiesine odparowuje sie do sucha i dodaje do pozostalosci wody i chloro¬ formu. Warstwe chloroformowa przemywa sie wo¬ da, suszy siarczanem magnezu i odparowuje do su¬ cha. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zóltego osadu o temperaturze topnienia 138—140°C (czterochlorek wegla i heksanu).

W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace benzodwuazepiny: b) 2-etylo-10-(l-piperazynylo)-4H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 170— —171°C (octan etylu i heksan), c) 7-chloro-2-etylo-10-(l-piperazynylo)-4H-tieno[2, 3-b][l,5]benzodwazepine o temperaturze topnie¬ nia 167—169°C, d) 10-(l-piperazynylo)-4H-tieno[3,2-b][l,5]benzo- dwuazepine o temperaturze topnienia 203—206°C (octan etylu), e) 7-fluoro-10-(l-piperazynylo)-4H-tieno[3,2-b][l,5] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 165— —167°C (czterochlorek wegla), 40 45 50 55 6031 100 135 32 f) 10-(l-piperazynylo)-4H-tieno[3,4-b][l,5]benzo- dwuazepine o temperaturze topnienia 233—235°C, g) 7-fluoro-10-(l-piperazynylo)-4H-tieno[3,4-b][l,5] benzodwuazepine o temperaturze topnienia 192— —193°C, h) 6,7-dwuchloro-10-(l-piperazynylQ)-4H-tieno[3,4r -b][1,5]benzodwuazepine o temperaturze topnie¬ nia 213—214°C, i) 7-chloro-10-(l-piperazynyló)-4H-tieno[3,4-b] [1,5] benzodwuazepine o temperaturze topnienia i78— —179°C.

Przyklad XXXIII, a) 2-etylo-7-fluoro-10- -[3-N(4-metylo-l-piperazynyilo)propyloamino]-4H- -tieno [2,3-b][ 1,5]benzodwuazepina Mieszanine zawierajaca 2 g (0,0072 mola) 9,10- -dwuwodoro-2-etylo-7-fluoro-4H-tieno [2,3-b][1,5] benzodwuazepinitionu-10, 1,3 ml l-(3-aminopropy- lo)-4-fenylopiperazyny, 8 ml trójetyloaminy oraz 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu ogrzewa sie w atmosferze azotu, w temperaturze 65°C, az do stwierdzenia za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej (rozwijanie eterem etylowym) konca re¬ akcji (20 godzin). Mieszanine wlewa sie do roztwo¬ ru nadmiaru kwasu maleinowego, przemywa dwu¬ krotnie eterem i alkalizuje za pomoca 0,88n roz¬ tworu amoniaku, o czym ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemywa sie woda, su¬ szy siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczal¬ nik. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zól¬ tego pólstalego produktu, który po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu ma tempe¬ rature topnienia 181°C.

W podobny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: b) 10-(3-N,N-dwumetyloaminopropyloamino)-2-ety- lo-7-fluoro-4H-tieno [2,3-b] [1,5]benzodwuazepiny dwumaleinian o temperaturze topnienia 193— —195°C (izopropanol i n-heksan), c) 2-etylo-7-fluoro-10-(3-N-morfolinopropyloamino)- -4H-tieno[2,3-b][1,5]benzodwuazepiny dwumalei¬ nian o temperaturze topnienia 196—198°C (izo¬ propanol i n-heksan), d) 2-etylo-7-fluoro-10-(2-hydroksyetyloamino)-4H- -tieno[2,3-b] [1,5]benzodwuazepiny maleinian o temperaturze topnienia 196—198°C (etanol, octan etylu i n-heksan), e) 10-(2-N,N-dwumetyloaminoetyloamino)-2-etylo- -7-fluoro-4H-tieno[2,3-b] [1,5] benzodwuazepiny maleinian o temperaturze topnienia 183—184°C (etanol, octan etylu i n-heksan), f) 2-etylo-7-fluoro-10-(3-hydroksypropyloamino)- -4H-tieno[2,3-b][1,5]benzodwuazepiny maleinian o temperaturze topnienia 174—175°C (etanol, octan etylu i n-heksan), g) 2-etylo-7-fluoro-10-(2-N-piperydynoamino)-4H- • -tieno [2,3-b][1,5]benzodwuazepiny póltorafuma- ran o temperaturze topnienia 184—185°C (etanol, octan etylu i n-heksan), h) 2-etylo-7-fluoro-10-(2-N-morfolinoetyloamino)- -4H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodwuazepiny fumaran o temperaturze topnienia 189—203°C (etanol, octan etylu i n-heksan), i) 2-etylo-7-fluoro-10-(4-metylo-l-piperazynylo)- -4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwazepina o tempera¬ turze topnienia 153—155°C (octan etylu i n-hek¬ san), j) 2-etylo-7-fluoro-10-(4-fenylo-l-piperazynylo)-4H- -tieno[2,3-b] [l,5]benzodwazepina o temperaturze topnienia 154—156°C (chlorek metylenu i hek¬ san), k) 10-(4-benzylo-l-piperazynylo)-2-etylo-7-fluoro- -4H-tieno[2,3-b][1,5]benzodwuazepina o tempera¬ turze topnienia (dwuchlorowodorek) 265—270°C (etanol, eter etylowy), 1) 10-(4-(m-chlorofenylo)-l-piperazynylo)-2-,etylo-7- -fluoro-4H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodwuazepiny chlo¬ rowodorek o temperaturze topnienia 250—260°C, m) 2-etylo-7-fluoro- 10-(4-(m-trójfluorometylofeny- ló)-l-piperazyny]o)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodwu- azepiny chlorowodorek o temperaturze topnienia 184—187°C. n) 10- (2-N-piperydynoetyloamino)-4H-tieno[3,4-b] [l,5]benzodwazepina o temperaturze topnienia 182—183°C.

Przyklad XXXIV, a) Chlorowodorek 10-(4- -(3-nonanokarbonylooksypropylo)-l-piperazynylo)- -4H-tieno[3,2-b][l,5]benzo dwuazepiny Do 1,71 g (0,005 mola) 10-(4-(3-hydroksypropylo)- -l-piperazynylo)-4H-tieno[3,2-b][l,5]benzodwuazepi- ny w 40 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie pod¬ czas mieszania 1,42 g (0,0075 mola) chlorku nonj nckarbonylu i roztwór ogrzewa sie w temperaturze 75°C az do zakonczenia reakcji, co sprawdza sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Po przemyciu mieszaniny otrzymuje sie zwiazek ty¬ tulowy.

Claims

Zastrzezenia patentowe 35

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno [l,5]benzcdwauzepiny o wzorze 3 i jej addycyjnych soli kwasowych, w którym to wzorze R1 i R2 ozna¬ czaja niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe 40 alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—'6 atomach we¬ gla, atom chlorowca, grupe chlorowcoalkilowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, aminowa, acyloamino- wa o 2—4 atomach wegla (hydroksylowa, alkoksy 45 Iowa o 1—4 atomach wegla, alkilotiolowa o 1— —4 atomach wegla lub grupe o wzorze —S02N(R4), lub o wzorze —SOzR4, w których R4 oznacza gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza gru¬ pe o wzorze 4, w którym R6 oznacza atom wodoru, 50 grupe fenylowa ewentualnie podstawiona ato¬ mem chlorowca lub grupa chlorowcoalkilowa o 1— —4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, alkeno- 55 karbonylowa o 1—4 atomach wegla, benzylowa, karboalkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub gru¬ pe o wzorze —(CH2)nOX, w którym n jest równe 2 lub 3, a X oznacza atom wodoru lub grupe est rowa, lub R5 oznacza grupe o wzorze —NH— 60 —(CH2)nZ, w którym n jest równe 2 lub 3, a Z oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 ma zna¬ czenie podane powyzej, grupe o wzorze 5, grupe o wzorze 6 lub grupe o wzorze 7, w którym R" \ R"' oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru 65 lub grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, albo 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6033 100 135 34 Z oznacza grupe hydroksylowa, a uklad o wzorze 2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony piers¬ cien tiofenu skondensowany z ukladem dwuazepi- ny, znamienny tym, ze amine o wzorze R5H podda¬ je sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 12, w których to wzorach, R1, R2 i R5 maja znaczenie podane powyzej, ugrupowanie o wzorze 2 oznacza podsta¬ wiony lub niepodstawiony pierscien tiofenu zde¬ finiowany poprzednio, a Q oznacza grupe hydro¬ ksylowa, tiolowa, alkoksylowa o 1—4 atomach we¬ gla, alkilotiolowego 1—4 atomach wegla lub atom chlorowca, czyli grupe odszczepiajaca sie podczas reakcji razem z atomem wodoru pochodzacym z aminy o wzorze R5H.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- nc[l,5]benzodwuazepiny o wzorze 3 i jej addycyj¬ nych soli kwasowych, w którym, to wzorze Rl i R2 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkenylowa o 2—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—6 ato¬ mach wegla, atom chlorowca, grupe chlorowcoal- kilowa o 1—4 atomach wegla, nitrowa, aminowa, acyloaminowa o 2—4 atomach wegla, hydro- 15 ksylowa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla alkilotiolowa o 1—4 atomach wegla lub grupe o wzorze —S02N(R4)2 lub o wzorze —SOaR4, w któ¬ rych R4 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, R5 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza atom wodoru, a uklad o wzorze 2 oznacza podstawiony lub niepodstawiony pierscien tiofenu skondensowany z ukladem dwuazepiny, znamienny tym, ze amine o wzorze R5H poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 12, w których to wzorach R1 i R2 maja znaczenie podane powyzej, R5 oznacza grupe o wzorze 4, w którym R6 oznacza grupe karboalkoksylowa o 1—4 atomach wegla, ugru powanie o wzorze 2 oznacza podstawiony lub nie¬ podstawiony pierscien tiofenu zdefiniowany po¬ przednio, a Q oznacza grupe hydroksylowa, tiolo¬ wa, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, alkilotio Iowa o 1—4 atomach wegla lub atom chlorowca, czyli grupe odszczepiajaca sie podczas reakcji ra¬ zem z atomem wodoru pochodzacym z aminy c wzorze R5H, a nastepnie otrzymany zwiazek hy- drolizuje sie do aminy, w której R6 oznacza atom wodoru. 9 10 s§OS> Wzór Z -N N-Rfi Wzór 4 -o RM -lO) -N^ s—y XR'" Wzor 5 Wzór 7100 135 R' :ó. R! R1 H lVzor R! R2 R's ( R2/ 1 2 R5 | c H r Wzor 9 c;to? w 1 . U ® /N= H Wzor H fVztfr Q i 12 I \_ !) /3 ~CN~ 5> "NH ^> CH 0 II /NH-CX WzOr 14 /NH-CS Wzor 15 -N^JIH Wzór 16 Wzor 17 R1 NH. CO.H R2 I H Wzor 18 NH. R9C0. R1 y^ © y^ R2 Rk \&1 ycy R2 ' " I /N=Cv<> k, XT \N-^/ H Wzor 19 hydroliza H II Tt ^N-^^ H Wzor 20 Schemat f H2N » R' C0,R9 H WZOr 23100 135 R*^no2 Q) R* Wzór 22 mor 24 K2C03 Schemat z R N02CN N H H2/Pd-C tNHzQN H Cl/etanol NH, T R Wzor N-C N *9 H »WN02i C^Xi RF_rfn/^ riwN0 CNXX» R2 m,2 0 R1 K2C03 H/PdC R' ^ R2 H Wzor W R: Y^s BF3-Et20/toLuen K ]yy NQ2 XX2 NH2CN ^ N H^or 29 u chLoranit/ksylen ogrzewanie Wztfr 32 Schemat 3100 135 C02E butijtoUt NO. RVvN02C^ A* *ys%i H2N^V Rl wzór 33 ^^^ ^,, R2^ F ~i Wzór 22 ^-"~ .., nt i ^ , R1 mh CO.H -f^rlfaOH/etanoi lSgs^NH. c8LEt A D2/^ ^ N * Wzór34 ft 10fcflcj£| H^/etanoL lfzor 35 * N H X DMSO R1 rN(* Na(+) CH.SOCH, 0 z 3 N AsJlX2 H (yzor 37 D.C.C. T.H F." Schemat 4 NH-C N -—S H Wztfr 38 X1 X2 OZGraf. Lz. 1975 naklad 95+17 egz, Cena 45 zl