Opis patentowy opublikowano: 17.04.1979 100236 Int. Cl.2 C07C 147/14 CZYTELNIA Urzedu PoMtwego Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Merck and Co. Inc., Rahway (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania kwasu 5-fluoro-2-metylo-l-(p-metylo- sulfinylobenzylindeno)-indenooctowego-3 Praedmiotem wynalazku jest nowy sposób wy¬ twarzania kwasu SnfliuOiro^Hm-etylo^lHCpHmietyloisul- fiinyflobanizylideno)-cirMeniooctowego-3.Wyzej wymieniony kwas jest znanym zwiazkiem o dzialaniu przeciwzapalnymi, opisanym w oipisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 654 349 oraz w opisie patentowym * greckim nr 41i 736. Zwiazek ten sporzadLza sie wieloma sposobami. W jednym ze sposobów opisanych w opisie greckim 5^fluoro-2- -metylo-l-(p-metylosulfinylobenzylo)-inden, wymie¬ nia sie Jako produkt posredni, który poddaje sie reakcji z estrem kwasu gilikolowego i wytworzo¬ ny produkt utlenia sie kolejno na ester kwasu 5- -fluoro-2-metylo-l-(pHmetylosulfinyloibeinzylo)-in- denylidenooctowego-3 który nastepnie poddany i- zomeryzacji i hydrolizie daje zadany zwiazek.(Nowy, obecnie zaproponowany sposób sporza¬ dzania kwasu 5-ti11uoro-a-fmetyilo-flH(pHniie(tylosfulfi- nykbenzy!lideno)indenooc!towego^3 jest korzystniej¬ szy od powyzszego sposobu.Sposobem wedlug wynalazku kwas 5-fluoro-2- -metyilo-ilH(pnmetylosulfiinylobenzylideno)^indeno- octowy-3 otrzymuje sie latwo w etapach reakcji przedstawionych na schemacie oznaczonych nume¬ rami: 3, 4, 5, 6, a miaooiwlicie: W pderwisizym etapie kondenisuje sie 5-£luoro-2- -metylo-lHRj-benzyloinden, w którym Ri oznacza grupe pHmetyiotio lub p-metylcsailfiinylowa z kwa¬ sem gllioksalowym jego sola lub estrem tworzac kwas 5-fluoro-2-(metylOHl-[(p-meitylotio) lub mety- ao losulfiiny^nbenzylol-indenyliMenooctowy-S, jego sól lrub ester, który nastepnie w drugim etapie, w przypadku, gdy Ri oznacza grupe pHmetylosulrtjiny- lowa, poddaje sie izomeryzacji z wyftworzeniem kwasu S-fluoronanmetyloHli^Hme^ylosiullfiinyloben- zyliden)o)niin|denooc|towego-3t zas w przypadku, gdy Ri oznacza grupe metylotio, wymieniony kwas 5- fluoro-2Hmetylo^lH(p-metyl'Otiota deinoocltowy-3 poddaje sie izomeryzacjd, otrzymu¬ jac kwas 5-fluoLTO-2Hmetylo-lip-metylotiobeinzylide- noindieinoootowy-3, który nastepnie poddaje sie u- tlerfeniu alibo najipierw utlenia sie kwas 5-ifluoro- ^2Hmetylo^H(pHmeltylo1aobiem towy-3, a nastepnie produkt utlenienia podtfage sie. izomeryzacji.Otrzymamy w powyzszych reakcjach kwas Wlu- oro-2-metylo-1 -*(p-metylosulfinylabetizylideno)-imde- noootowy-3 ewentualnie rozdziela sie izomery cis i tran® znanymi sposobami.Korzystnie reakcje kondensacji pomiedzy 5-flu-c oro-2Hmetyao-ilH(pHmetyilotio) iulb metyilosulfiiinylo ¦Obenzytto) indenem i kwasem gliok&alowyim przepro¬ wadza sie w obecnosci silnej zasady. Odjpowiedrtio mozna stosowac zasady takie jak wodorofclenM alkaliczne i metali ziem alkalicznych (NaOH, KOH) zwlaszcza w obecnosci jako katalizatora czwartorzedowego halogeoku amonowego (jalfc ha¬ logenek trójaillkilo-lbenzydo^amoniowy o 11—6 alto*- mach wegila«w alkiiliu lub tetra altoiloamoniowy o 1»-h6 atomach wggla w allkilu. tj. 0,1 mola h&logim* 100236?'i i' 1Ó023S ku na 1,0 mola wodorotlenku (Ci-5 alkanólan me¬ talu alkalicznego lub . metalu ziem alkalicznych (NaOCHs, III rz.butanolah-K), wodorotlenek cztero Ci-e alkiloamoniowy lub wodorotlenki trój- C1-5 alkiloamoniowe (wodorotlenek benzylotrójmetylo- amoniowy) (Tritan S). Jako silna zasade sitosuje sie korzystnie wodorotlenek trójalkilobenzyloamonio- wy lub wodorotlenek czteroalkiloamoniowy. Reak¬ cje mozna przeprowadzac bez rozpuszczalnika ale korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik, który albo dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej albo stosuje razem z silna .zasada.Mozna uzywac alkanole Ci-5 (metanol, butanol), rozpuszczalniki aromatyczne takie jak benzen, pi- ry^raaa i toluen Ju)v jlioksan, acetonitry^ dwtume- tylófcrmamid :„triglyine", dwumetylosulfotlenek,, wojde i mieszaniny wjody z rozpuszczalnikami or¬ ganicznymi. Praktycznie mozna zastosowac kazdy rocpussczalihik, w którym inden i kwas glioksalo- w^ sa JbalaJ^^nie^rozpiisaczalne^ Korzystne jest stosowanie* jako rozpuszczalnika alkanolu Ci-5, zwlaszcza metanolu. Stosunek molowy zasady do kwasu glioksalowego powinien byc co najmniej wiekszy niz jeden mol zasady na mol kwasu, ko¬ rzystnie powinien wynosic od 14 do okolo Afl mo¬ li zasady na mol kwasu glioksalowego a zwlasz¬ cza 1,2 do 2,8. Stosunek molowy kwasu glioksalo¬ wego do indenu nie jest krytyczny i moze odpo¬ wiednio wynosic od 1 do 3,0 korzystnie okolo ly5 na 1^0 mol indemu Jako substancje wyjsciowa mozna zastosowac sól metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicz¬ nych lub ester arylowy lub alkilowy zwlaszcza Ci-5 alkilowy, taki jak .metylowy, etylowy, bu¬ tylowy zamiast wolnego kwasu glioksalowego, lub kazda inna sól kwasu silnej zasady. W tych wa¬ runkach ilosci silnej zasady zastosowania do re¬ akcji z kwasem, sola lub estrem kwasu glioksalo¬ wego nie musi byc wieksza niz ilosc katalityczna jednakze mozna stosowac ilosc wyzej wymienio¬ na. Kolejnosc dodawania reagentów nie jest kry¬ tyczna; ale korzystne jest dodawanie kwasu glio¬ ksalowego do mieszaniny iindenu i zasady. Czas reakcji nie' jest krytyczny, reakcje przeprowadza sie do jej rzeczywistego zakonczenia. Korzysitnie jednakie jest przeprowadzac reakcje w czasie od 115 mjiinut do okolo 5 godzin, a zwlaszcza od okolo 1CT2 do 3 godzin* Reakcje mozna przeprowadzac w tómjperaiturze od okolo 0°C do okolo 150°C, ko¬ rzystnie lOQC-n80i°C a zwlaszcza 35°C-h60°C. 1P0 zakonczeniu reakcji kondensacji, mozna prze¬ prowadzic izomeryzacje utworzonego tak kwasu 5- -fluoro-2^metyloHliH(p^metylotio) lub metylosiulfiiny- lo(benzylo)indenylidenooctowego-3 w formie addy¬ cyjnej soli kwasu lub estru bez koniecznosci wy¬ odrebniania, to' jest do izomeryzacji mozna uzyc te sama mieszanine z reakcji kwasu glioksalowe¬ go. Jest to szczególnie korzystne gdy wymagane jest przeprowadzenie reakcji w warunkach zasa¬ dowych, poniewaz mieszanina reakcyjna z poprze¬ dniego etapu jest juz zasadowa i jedynie ciagla reakcja doprowadzi do produktu izomeryzacji Z drugiej strony, moze byc wymagane zastosowanie do izomeryzacji innych silnych zasad. Moga byc U5 40 45 50 55 65 uzyte takie zasady jak podane dla poprzedniej reakcji.Korzystne jest jednakze przeprowadzenie rea¬ kcji izomeryzacji przy zastosowaniu kwasu i uprzed- nJie wydzielanie produktu z poprzedniego etapu.Mozna stosowac rozne kwasy organiczne i/lub nie¬ organiczne jak kwasy Ci-5 alkdlosulfonowe (meta- nosulfonowy), kwasy arylosulfonowe (kwas tolu- enosulfonowy), zywice wymieniacze jono kwaso¬ wego (tj. Dowex 50), kwasy arylokarboksylowe (kwas p-nitrobenzoesowy), kwasy alifatyczne, kwa¬ sy alkanowe jak octowy, propionowy, trójchioro- octowy i frójfluorooctowy (kwasy mineralne) fos¬ forowy, solny, bromowodorowy i siarkowy), ale korzystnie stosowane sa kwasy mineralne lub mie- szamiiiny kwasów mineralnych i organicznych (ko¬ rzysitnie kwasy C2-5 alkanowe) jak kwas solny i octowy, bromowodorowy i propionowy. Stosunek ilosciowy kwasu do indenylidenu nie jesit krytycz¬ ny i wlasciwie mozna stosowac katalityczne ilosci kwasu. Jest to ilosc konieczna do zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej, w.przypadku gidyfoy byla zasadowa. Korzysitme jest jednakze stosowanie o- kolo Ogl do 50 moli kwasu w stosunku do indeny¬ lidenu, a zwlaszcza 1,0—20, Reakcje mozna prze¬ prowadzac z rozpuszczalnikiem lulb bez, a gdy sto¬ suje sie rozpuszczalniki to mozna uzyc te z wy¬ mienionych poprzednio do reakcji kwasu glioksa¬ lowego, które sa obojetne oraz schlorowcowane weglowodory jak halogenki alifatyczne (dwuchlo- rek etylenu) lub halogenobenzeny.Korzystnie, reakcje przeprowadza sie z kwasem lub chlorowcowanym weglowodorem jako rozpu¬ szczalnikiem. Gdy jako rozpuszczalnik stosuje sie slaby kwas, korzystne jest uzycie silnego kwasu takiego jak kwasy arylosulfonowe lub mineralne.Na przyklad mozna uzyc jako rozpuszczalnik nie- podsitawione kwasy alkanowe (tj. kwas octowy) i kwasy arylosulfonowe (kwas toluenosulfonowy), a zwlaszcza mineralne tj. kwas solny). Gdy jako roz¬ puszczalniki sitosuje sie chlorowcowane weglowo¬ dory, korzystne jest uzycie jako katalizatorów kwasów mineralnych, a zwlaszcza bezwodnego kwasu mineralnego jak kwas chlorowodorowy.Czas i temperatura reakcji nie sa krytyczne, im wyzsza temperatura tym krótszy czas reakcji nie¬ zbedny do calkowa/tego jej zakonczenia. Zgodnie z tym reakcje mozna przeprowadzac w tempera¬ turze okolo 0°C do okolo ISO^C, korzystnie w tem¬ peraturze 50°O-ail0°C.Podobnie czas reakcji wynosi korzystnie co naj¬ mniej 20 minut, a moze byc przedluzony do jed¬ nego lub wiecej dni Po zakonczeniu reakcji izo- meryzacji^ produkt mozna wydzielic standardo¬ wymi sposobami jak filtracja, ekstrakcja lub usu¬ niecie kwasnego rozpuszczalnika przez odparowa¬ nie.Gdy jako substancje wyjsciowa stosuje sie p- metyloftiozwiazek, utlenianie metyiotiogrupy do za-< danej grupy metylosulfinylowej mozna przepro¬ wadzic na kazdym etapie procesu reakcyjnego/ np. bezposrednio po reakcji z kwasem glioksalowym lub po izomeryzacji, ale korzystnie po izomeryza¬ cji. Utlenianie mozna przeprowadzic wieloma stan¬ dardowymi sposobami jak np. za pomoca HfOg100236 6 nadjodanami zasadowymi lub podchlorynami ko¬ rzystnie nadjodanami metali alkalicznych lub ziem alkalicznych i podchloryinami lub nadkwasami or¬ ganicznymi nip. kwasom naidtlenooctowym i mono- naftalowym. Korzystnym czyininlikiem utleniajacym jest Ha02. Reakcje przeprowadza sie korzysitnie w obecnosci rozpuszczalnika. Do tych celów moz¬ na stasowac kwasy ailkamowe C1-5 (kwas octowy), chlorowcowane1 weglowodory (chloroform), etery (dioksan), alkanole Ci_5 (izopropanol) luib ich mie¬ szaniny.Stosunek molowy czynnika utleniajacego do in- denu moze wynosic 0,5—10, korzystnie od 03—lli,8.Czas reafkcji i temperatura nie sa krytyczne; re¬ akcje przeprowadiza sie az do jej calkowitego ukonczenia. Korzystnie jednak gdy czas reakcji wynosi 1M1J8 godzin- a zwlaszcza 2—6 przy tem- peraturze 1i0h-8OoC, a zwlaszcza 26-h50°C.W przypadku Medy wymagane jest zastosowa¬ nie estru kwasu glioksalowego, koncowy zwiazek w postaci wolnego kwasu otrzyfmoiije sie latwo podczas izomeryzacji zwlaszcza w obecnosci pew¬ nej ilosci wody i gdy izomeryzacje przeprowadza sie w podwyzszonych temperaturach. Rodzaj za¬ stosowanego estru nie ma zasadniczego znaczenia, poniewaz moze byc bardzo latwo wydzielony pod¬ czas reakcji. Zgodnie z tym mozna zastosowac es¬ try alifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne np. alkilowy (metylowy, Illrz. butylowy, fenylo- wy, alkenylowy) lub arylowy (benzylowy, fenylo- wy). Mozna równiez stosowac sole kwasu glioksa¬ lowego uzywane do celów farniaceutycznych oraz inne, które latwo przeprowadzic w wolny kwas droga hydrolizy np. sole metalu alkalicznego i ziem alkalicznych (Na, K„ Ca, Li) oraz sole me¬ tali opisane uprzednio w reakcji Friedel Crafts^.Wyjsciowy 5^fluoro-2-metyloHl^(p-(metylotio) lub motylosulfinylo(benzylo)-inden, korzystnie mozna sporzadzac z 5-fluoro-2-metyloindenonu-l w reakcji z p-metylotio- kiem w warunkach typu Grignarda lub Wittiga.Inden ten ma podwójne wiazanie w pozycji 1—2.Jednakze w pewnych warunkach tworzy sie oprócz niego troche tautomerycznych zwiazków indenu.Gdy te izomery- reaguja w obecnosci zasady jak w reakcji z kwasem glioksalowym wytwarza sie taki sam anion indenylowy, który reaguje z kwa¬ sem glioksalowym w ten sam sposób dajac in- den.Na przyklad odczynnik Grignarda, chlorek p- ^metyiotiobenzylowy, lub odczynnik Wi/ttiga chlo¬ rek p^metylosulfinylobenzylo-trójfienylofosfoniowy, poddaje sie reakcji z 5-fluoro-fi-metyjloindanonem-l w warunkach Grignarda lub Wittiga. W przypadku reakcji Grignarda otrzymuje sie bezposrednio ben- zyloinden; podczas gdy w reakcji Wittiga otrzymu¬ je sie po wiekszej czesci benzylidenoinden. W tym drugim przypaidku przeprowadza sie izomeryzacje benzylidenu na benzyl w srodowisku kwasowym, znanymi sposobami izomeryzacji. -«fluoro-2-metyloindianan-(l wytwarza sie z ke¬ tonu o wzorze 1, w którym A oznacza rodnik me¬ tylowy lufo razem z G tworzy rodnik metyiideno- wy, B oznacza atom wodoru lub rodnik mety¬ lowy lub chlorowiec (Cl, Dr, F, I). G oznacza rodnik metylowy, grupe CHg R, lub razem z A tworzy rodnik meltylidenowy, w którym K oznacza atom chlorowca (Oj, Br, F, j) grupe hydroksylowa, * jej etery, lub estry np. alkanoli (zwlaszcza alkano¬ li Ci-5), kwasów alkanowych, zwlaszcza kwasów C2-5 ailkanowych, kwasów aromatycznych (zwlasz¬ cza kwasów aromatycznych C7-9), kwasów m3ne- iftlnych tj. metanolu, propandu, kwasu octowe- *° ge, kwasu propionowego, kwasu metanosulfonowe- go kwasu p-toiuenosulfonowego, kwasu fosforowe¬ go i tym podobnie lub grupe ^Nn(aIkiffo Ci-5)2 zwlaszcza metyilowa i etylowa i gdy A i G ra¬ zem stanowia rodnik metylidenowy, B jest rod- V15 nikiem metylowym, gdy A jest rodnikiem metylo¬ wym i G jest rodnikiem metylowym, B jest ater- mem chlorowca, a gdy A jest rodnikiem metylom wym, a B jest atomem wodoru, G jest grupa GH2R ; poddajac go reakcji w warunkach Frie^ 2« deTa Cra*ts'a.Wyjsciowym ketonem jest korzystnie 2-bromo- ^'^fluoro^-metylopropiofenon (gdy .A jest. mety¬ lem i G jest metylem, a B jest halogenem), ale dogodny jest takze M'-ffluorp-2-metyloakryilofenon, SHcMoro^^luoro^Hmetyloproi^ 4'nfluoro^ -3^ydroksy-^-metylopiropiofenon lub 3^dwume-\ ' tyloanidno^^-fluoro-^Hmetylcpiropiofenon. Reakcje '] przeprowadza sie dogodnie w normalnych waruh^ kach Friede^a—lOrofts^a. Na przyklad, keton pod¬ daje sie w reakcji w obecnosci takich katalizatorów Friede^a-^Crafts^a jak kwasy Lewina, metaloal- kile i alkoholany, kwasy BrOnstted^, tlenki kwa¬ sowe i siarczki, zywice wymieniacze kationu, czyn¬ niki tworzace kaftliony podwójnie wymienne, sta¬ ly wegiel oraz pokrewne kompleiksy. Mozna sto¬ sowac odpowiednio kwasy Lewisa typu halogen¬ ku kwasowego (halogenki metali) tj. chlorek lub bromek glinu, BeO*, Cdd2, ZnCl^, BF3, BlClj, 40 BCrs, GaCl3, GaBrs, Ti04, TiBr4, ZrO*, SduGSr^, SoBr4, SbCCl*, SbCla/Bid3, Fed8 i UCH4. — :;¦' A wiec, gdy ketonem jest -liuto -chlorowcc-lzoja!* tyrc-nfenon, jako katalizatory mozna zastosowac" - same metale, poniewaz w toku reakcji zwiazek 45 chlorowcowy reaguje z metaTtem tworzac odpo¬ wiedni halogenek, który ulatwia zajscie reakcji.Korzystnie stosuje sie te grupe katalizatorów FriedeTa Crafts'a a zwlaszcza halogenek glinu.-lub zelaza.'' ¦:.* ' ~'-Hc 50 Stosowanymi metaloalkilami lub alkoholWianii moga byc odpowiednio, na przyklad alkile glinu lub boru (metylo-Hetylo-propylo) lufe afkonoiainy (metanolan, etanolan, lub propariolan). StóeórWfcy- mi dogodnie kwasami Bronsted^a sa na przyklad 55 kwas siarkowy, fosforowy, polifosforowy, madchlfc- rowy, chlorosulfonowy, fluor^os-ulflonówy, atEkiJb 1 aryl©sulfonowy (etanonp^tolu»eno) i pokrewne alrós- matyczne kwasy sulfonowe jak równiez kwasy chlorooctowy i trójfluorooctowy. Do stosowanjrch 60 jako katalizatory tlenków kwasowych'4 siarczków nalezy duza ilosc stalych tlenków lub siarczków.Szczególnie korzystne sa tlenek ginu i; dwitftteek krzemu i ich mieszaniny, jednak mozna stosowac katalizatory inne niz mieszaniny*• tlenków .glinu i 65 krzemu np. BaO, Ct&3, P205, Ti02, ThO^ A^CSO^t AltOtj XCr2Oj, Al208 F^03, . AlfO* CoO, Al2Oa, MnO, AlfOs, VhO^ Cr2Os, F^Os, MoS2 lub M0S3.Dodatkowa sa uzytkowane jako katalizatory zy¬ wice wymieniacze kationu oraz czynniki tworzace kationy podwójnej wymiany jak. np. bezwodne so¬ le srebra (AgCl€4, AgBF4, AgSbF©, Ag£F6, AgAsF7 i AgfPO^.Jakkolwiek stezenie katalizatora FriedeTa Craf- ts'a nie jest krytyczne, korzystne jest stosowanie od 14 do 2,0 moli katalizatora na jeden mol ke¬ tonu a zwlaszcza l(,4 do 1,8 mola.Reakcje przeprowadza sie dogodnie w rozpusz¬ czalniku stosowanym normalnie w reakcji Frie- dei'a Grafts'a. A wiec w takich organicznych roz¬ puszczalnikach jak CS2, fluorobenzen, wieloschlo- rowcowansr aroinatyezny weglpwod6r, nitroben¬ zen, alifatyczny weglowodór, senioroweowane ali- Caflyczne Weglowodory i nitroalkany. Reakcje prze- prowadza sie w temperaturze od okolo 0°C do okolo 150°C a korzystnie w temiperaturze 20 do 100°C w czasie wystarczajacym do rzeczywistego zakonczenia reakcji.Wyjsciowy keton sporzadza sie latwo z odpo¬ wiedniego halogenku kwasowego o wzorze 2, w którym A, B i G maja wyzej podane znaczeinde — a Z oznacza atom chlorowca, droga kondensacji, z fluoax)^nzene(m w opisanych poprzednio warun- kach Friedera Crart^a. Dodatkowo, jezeli potrze¬ ba halogenek kwasowy mozna skondensowac z . fluorobenzeaiem i pozostaly keton bez wyodreb¬ nienia in situ przeprowadzic bezposrednio na 5- -flUQro-2-metyloindanon-l. W. przypadku gdy zada¬ ny Jest ten sposób postepowania stosuje sie do¬ datkowy katalizator FriedePa , Crafts^a, w ilosci Wystarczajacej do przeprowadzenia dwu etapów.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad L ^-Fluoro^-hydrok&y^^metylo- propioifeinem Mieszanine 45,7 g (0,3 mola) 4'-fluarapropiofeno- 4*u, 9 g {0,3 mola) paraformalidehydu, 4 g <0,03 mola) bezwodnego weglanu potasu i 200 ml alko¬ holu metylow«@o miesza sie w temperaturze 3t5°C w ciagu, dwu dni.-Mieszanine reakcyjna studzi w wodzie i zakwasza kwasem solnym. Produkt eks¬ trahuje sie W benzenie. Warstwe benzenowa prze- iirjrwa sie woda i zateza pod zmn/Lejsionyim cis¬ nieniem otrzymujac ^'-fluoro-S-hydroksy^-imetylo- propiofenon.IP r z y klad II. 5^Fluoro-2Hmetyloiindanion-il z 4*filuoro-3-hyd!roksy-2Hmetylopropioienonu. a^esaanine 1(8,2 g (Oi;10 mola) 4'-fluoro-3-'hydro- ksy-flMuetylopropdofenonu i 12 g piecioilenkufos¬ iem* w 100 ml ksylenu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotoa w czasie jednej godziny. Reakcje ostudza sie, dodaje sie wode i warstwe ksylenowa prze¬ mywa sde wodnymi roztworem wodorotlenku sodu i wody. Organiczna warstwe zaweza sie nastepnie pod zmniejszonym cisniieiniem otrzymujac 5-fluoro- -2-m«4y(l©iindaffio IP'tf z y k l a d IIL Z-bromo-4,Hfluoro-2Hmetylopro- Zifwie&ime 14 g (0,105 mola) bezwodnego chlorku glinu w 14,4 g (0,i<50 mola) fluorobenzenu i 24 ml S dwusiarczku wegla ochladza sie do temperatury 1(5°C. Do tego dodaje sliie 23,8 g (OylOO mola) brom¬ ku «'-.bromoiizorbutyrylu w czasie 10—15 minut w temperaturze Ii5—20°C. Mieszanine reakcyjna mie- * sza sie przez 5 minut w temiperaturze 20°C i chlo¬ dzi lodem. Produltót ekstrahuje sie w chloroformie.Warstwe chloroformowa przemywa.Przyklad VI. 5^Fluoro-2Hmetylo:ndanon^l z 4'nfluon^-meltyloaikrylof©nonu. 1 iPiecdfeiesiat gramów (0,3,0 mola) 4'-fluoro-2-Hme- tyloakrylofenonu dodaije sie do zawiesiny 6Q,1 g (0|,45 mola) bezwodnego chlorku glinu w 217 ml dwusiarczku wegla, W temperaturze 20—25°C, w ciagu jednej godziny. Mieszanine ogrzewa sie do 4i5°C w czasie jednej godziny i miesza w tej tem¬ peraturze przez godzine. Reakcje studzi sie w lo¬ dzie.-Oleisto wodna warstwe ekstrahuje sde tolue¬ nem. Warstwe totruenowa przemywa sie wodinym roztworem wodorotlenku sodu i woda i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 5-fluoro-2- -metyloindanon-1. • Przyklad VII. 3-Chloro-4,-fluoro-2-metylo- propiofenoin M Do zawiesiny 22,7 g (0,117 mola) bezwodnego chlorku glinu 19,6 g (0,10 mola) fluorobenzenu do¬ daje sie 144. g (0,10 mola) chlorku ^-chlorodzobu- tyrylu w czasie 30 minut, w temperaturze 20;-— °C. Mieszanine przetrzymuje sie w tej temperaturze w ciagu 30 minut i nastepnie studzi w lodzlie. Produkt ekstrahuje sie w heksanie. War¬ stwe heksanowa suszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i zaweza pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 3-chloro-4'-Huóro-2Hmeftylopx- mm piofenon.Przyklad VIII. 5-Fluoro-2-metyloindanon-l z 3^chloro-4'^fluoro-a-metylopropiofenonu.(Dziesiec gramów (0,05 mola.) 3^chloro-4'-fluoro- -2^metylópropiofencnu dodaje sie do 20 ml stezo- 40 nego kwasu siarkowego, w temperaturze 20M2(5°G i mieszanine ogrzewa sie do temperatury 50°C.Po mieszaniu przez trzy godziny w tej tempera¬ turze reakcje studzi sie w lodzie. Produkt ekstra¬ huje sie w heksanie. Warstwe heksanowa zateza 45 * stie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 5- nfluoro-2,Hm.ety Przyklad IX. 3-Dwumetyloamino-4/^filuoro- -2nmetylopropiofenon Mieszanine 16,2 g (0,10v mola) 4'-fluoroprapiófe- 50 nomu, 8,2 g (0,110 mola) chlorowodorku dwumeity- loaminy, 3,6 g (0|,12 mola) paraformaldeihydu w 20 ml absolutnego alkoholu mieszano przez trzy go*- dziny w temperaturze 9i5 il!00°C. Mieszanine chlodzi sie i wytracony osad filtruje. Produkt roz- 53 puszcza sie w wodzie, alkalizuje wodorotlenkiem so¬ dowym. Wolna zasade ekstrahuje sie w eterze.Warstwe eterowa suiszy sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3^dwumetyloamdinoMl^fluoro-^Hmety- eo lopropiofenon.Przyklad X. 5-FluoTO-2Hmetyloindanon-tl z 3-dwumetyloamino-4'-fluoro-SHmetylopropiofeno- nu.Mieszanine 42 g (0,20 mola) 3-dwumetyloaimlLno- 65 ^^fiuoro^-metyloipfopiofen-otiu i I0G ml stezone- 1100236 go kwasu siarkowego ogrzewa sie w ciagu godzi¬ ny do temperatury 90°C i miesza w tej tempe¬ raturze przez dwie godziny. Reakcje ochladza sie i tlumi w lodzie a produkt ekstrahuje w toluenie.Warstwe toluenowa przemywa sie wo'dnym wodo- rctlenkliieim sodowym i woda i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 5-fluoro-2nmetyIo- indanon-il.Przyklad XI. 5-Fluoiro~2Hmetyloindanon-il z fluoirobetnizenu i bromku a-izofeutyrylu.Do zawiesiny H2iay2 g (0,90 mola) bezwodnego chlorku glinu w 54 iml dwusiarczku wegla i 51,4 g (0,535 mula) filuoroibenzenu, w atmosferze- azotu, dodaje sie HIS g (0,50mola) bromku ambromodzobu- tyrylu. Dodawanie wykonuje sie w temperaturze —20°C w czasie 75 minut. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 75 minut do temperatury 50°C i miesza w tej temperaturze przez .3 1/2 go¬ dziny i nastepnie studzi w lodzie. Dla ekstrakcji produiktu dodaje sie toluen. Warstwe toluenowa przemywa sie wodnym roztworem wodorotlenku sodu i woda i zaiteza pod zmniejszonym caisniev niem otrzymujac 79 g (9i6P/o) 5-fluoro-2Hmetylo'ifi- danoniu-fl.(Przyklad XII. 5^FluoroJ2imetyloHlH(p^me- tylotiObarizyloMnJden' Dwadziescia piec gramów (1,04 mola) wiórek magnezowych umieszcza sie w suchej kolbie pod atmosfera N2, z 400 ml eteru. Dodaje sie dziesiec ml 0,05 mclowego roztworu chlorku p-metylotio- benzylamagnezowego w eterze i mieszanine ogrze¬ wa siej do 30°C. ftodaije sie okolo %—&/* 30,7 g (0,2)3 mola) chlorku pnmetylotiobenzyilowego w 75 ml toluenu, Po 3—(5 minutach mieszania naste¬ puje wydzielanie ciepla do temperatury 32—33°C ujawniajac zapoczatkowanie reakcji. Po odczeka¬ niu 5 minut dodaje sie kroplami w ciagu 90 mi¬ nut pozostaly chlorek benzylu. Reakcja trwa 30 mlinfutt z równoczesnym mieszaniem. Kroplami w Ciagu 45 minut dodaje sie 32,6 g (0,199 mola) 5- fluoro-Snmetyloiindanon-lli.Po odczeikaniu 30 minut, mleczna wierzchnia mieszanine oddekaotowuje sie od magnezu. Kol¬ be i pozostalosc magnezowa, plucze sie toluenem.Naistepnlte zahamowuje sie reakcje prsez dodanie 1210 ml 3CN kwasu siarkowego.Dotlna warstwe odrzuca sie. Do warstwy organicz¬ nej dodaje sie 80 ml stezanego kwasu siarkowego i octowego zmieszanych w stosunku 1: Itt- i dwu¬ fazowa mieszanine miesza sie silnie przess godzi¬ ne i dodaje wode (100 ml). Dolna warstwa odrzuca sie a warstwe organtijCEna przemywa sie 100 ml wody i 200 ml 2lN wodorotlenku sodu. Po konco¬ wym przemyciu woda warstwe .organiczna jcateza sie otrzymujac 5-fluoro-2i-imetylo-l^(p-tm€tylotio- benzylo)-inden. Podobnie, gdy w miejsce chlorku p^metylotiobenzyloiwego uzyje sie chlorek p-mety- losulfinyfloibenzylowy otrzyma sie odpowiedni p- metylosulfinylobemzylo-inden.Przyklad XIII. Ghlorek pnmetyloliioibenzylo- trójrtenylofosfoniowy 17,3 g chlorku pnmetylotiobenzylowego dodaje sie* do 28 g tr6j;fenyDafois£iny w 80 ml benzenu.Mieszaninie reakcyjna ogrzewa sie prtzez 4 godzi¬ ny, nastepnie chlodzi i wytworzony chlorek p- metylotiabeinzylotrójifenylofosfoniowy odfiltrowuje.Otrzymuje sie H9 g produktu o temperaturze top- mknra 2i5'7M2l5i80C.Podobnie gdy stosuje sie chlorek p-metylosiuil- * finyloibenzylowy. produktem jest chlorek p^rrietylo- siUlfinylobenzylotrójfenylofosfoniowy topiacy sle w temperaturze 258-^262°C z wydzielaniem gazów.Frzyklad XIV. S-Fluoro^Hmetylo-t-^^mety- lotiobeffizylo)-inden: A. 5-Fluoro-2-metylo-lM(pHmetyiotioibenzyaideno)- -inden. 169 mg (1,5 mm) IIIriz.Hbutanolanu potasu roz¬ puszcza sie w 2 ml DMSO i zadaje 651 mg (1,5 mm) chlorku pnmetyilotioibenzyloitrójfenylofosfionio- '15 wego rozpuszczanego w 1 ml DMSO. Do tego roz¬ tworu dodaje sie 2170 mg (1,65 mm). 5-fluoro-2- metyloinidanonu-il w 2 ml DMSO.Roztwór ogrzewa sie w temperaturze 75°C w cza¬ sie 15y5 godziny.Dodaje sie benzen i wode/ i warstwe benzenowa przemywa sie piec razy woda. Warstwe benzenom wa suszy sie nad NaaS04 i odparowuje do su¬ chosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po odparowaniu wazy 9K5,6 mg. Substancje te eluuje sie na 8 g zelu krzemionkowego w celu usuniecia 'tlenku trójfenylofosfiny. Po usunieciu rozpuszczalnika eluat wazy 372 mg. Chromatogra¬ fuje sie go ponownie na 1(5 g zelu krzemionko¬ wego stosujac heksan i wydziela sie 95,9 mg 5- cio nfluoro-2^metylo-!li(pHmetyilotiobenteylideno)-iindanu o temperaturze topnienna 67—T70^C.IB. 5^Fluoro-2i-metyIo^l-fto^etyliotiobenzylo)-dn- den 50 mg zwiazku benzylidenowego wyzej wymie- nionego miesza sie z 1 ml kwasu octowego zawie¬ rajacego 100 mg kwasu siarkowego i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu godziny. Nastepnie mieszanine roztóencza sie woda i eklstranuje eterem. BkstraikJt eterowy 40 zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymu¬ jac wymieniony w tytule zwiazek.Podobnie gdy zastosuje sie chlorek pnmetylosul- finyloibenzylotrójfenylofosfcriiowy otrzyrnuae sie ódlpowiedhi p-imetyloisuliiiriylbbieinzyloinden. 45 Przyklad XV. 5^uoro^^metylo-l^(p-mety- losultrinylobenzyilo)-inden 500 mg (1,75^ mm) 5-fbior<-2ime&yl<)-l-(p-ittte- tylotióibenizylo)4inidenu rozpuszcza: sie w 5 ml' chJb- rodformu. Do tego roztworu dodaje sie ¦ Zfrh wode 50 utleniona (w ilosci równej 2[,#45 mm)'. .Mieszanine reafkcyjna utrzymuje sie w teimcperaitufie pokojo¬ wej przez godzine, nastepnie dodaje sie 5 ml lo¬ dowatego kwasu octoweg'6 i przetrzymuje si^ do- i&ftlkowa godzine. \fotetn mieszanine reakcyjna rozciencza sie 25 ml •benzenu eteru 1): 1 i ekstrahuje 6X35 md #/< wod¬ nego roztworu chlorku sodu. Roztwór suszy sie nad siarczanem sodu i odiparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac olej. Rekrystaliza- 60 cja z lodowatozimnego IzoprOpainoilu daje 5-^Laoró- -2-metylo-1-(p-metylosulfinylobenzylo)-inden.Przyklad XVI. Kwa& 5TfluoTOH2^metyilo-l- (pnmety1otiobenzyl o)-iinldenylidenooCtbwy-3.Do 41,8 g (147 mmoli) poprzedniego indehu (z przy- •w kladu XH) dodaje sl^-IM* ml róctworu Tritanu. B*100236 li 12 w metanolu (53,2 g, sucha zasada, 317,5 mmola) i wsad w atmosferze azotu doprowadza sie do tem¬ peratury 35°C. Dodaje sie 14,63 g (108 mmold) kwasu glioksalowego i ogrzewa sie wsad do tem¬ peratury 50—55°C utrzymujac w temperaturze 50°C przez okres godzimy. Nastepnie rozciencz* sie go 250 ml wody i zakwasza rozcienczonym kwasem siarkowym. Produkt otrzymany z wydajnoscia 90Vo przekrystalizowuje sie otrzymujac czyfcty produkt o temperaturze topnienia 185,5—«L88°C.Gdy zamiast Tritonu B z powyzszego przykladu zastosuje sie chlorek lub wodorotlenek ozterome- tyloamoniowy otrzyma sie kwas indenyjidenoocto- wy-3.Podobnie, jezeli uzyje sie 5-fluoro^Hmeltylo-il- -(p^metylósulfinylobenzylo-indenu w mejsce odpo¬ wiedniego metylotiozwiazku z powyfej^gP przyk¬ ladu otrzymuje sie kwa® 5-fluoroH|wmetylOHMp- -metylosulfinylobenzyloJ-dndenylidenoH^ctowy-S, Przyklad XVII Kwas 5-fluoro-RHmetylo-l-(p- metylotiobenzylideno)-iiridea^ooctowy^3.Suspensje 34^ g kwasu S-fluorp-Z^metylo-il-fe- -metylotiobenzylo)-indenylidenooctoweg<^3 (z przy¬ kladu XVI) w 342 ml lodowatego kwasu octowe¬ go i 137 ml stezonego HO mie**a- sie 10 godzin w atmosferze azotu, w temperaturze 90°C. Reakcje ochladza sie w czasie 2 do 3 g^dziin do tempera¬ tury pokojowej i przetrzymuje podatkowe 3 godzi - ny w temperaturze 20—25°C. Wsad odfMtrowuje sie, przemywa kwasem octowym — woda 70:30 (ca .100 ml), nastejpnie woda ^ar celu u&unfiecia nad¬ miaru kwasu. Otrzymuje sie |3Vo produktu o tem¬ peraturze topnienia H80—ilftff.(Podobnie, gdy zastosuje tle kwas 5-fluoro^Hme- tyio^MpHmetylosuifmyilofo^^ towyr^w powyzszym prtty(tladzie, w miejsce odpo¬ wiedniego metylotio zwitku, otrzyma sie kwas 5- -fluoro^2^etylo^lKp-m^^osuili^ •iridenooctowy-3. Reakcji mozna prowadzic w roz¬ puszczalniku aprc4y)cz«lyni taMm jak l,2^dwuchlo- ixetan pod cisnienier» 10K p.s i.g gazowego HO, w temperaturze 50^AfQ°C.Przyklad XVIII Kwas 5-fluoro-2Hmetylo-l- -(p-metylosulfiinylot*$nzyli)c^ Siedemnascie gramów (50 mmoli) produktu z przykladu XVII miesza sie w 94 chloroformu ? 40 ml kwasu octowego w atimosierze azotu i tem¬ perature dopro^pd-za sie do 30°C. Do tej zawiesiny dodaje sie 5,3 ml 9,6 N wodnego roztworu H2O2 (51 mmoli) w ciagu jednej minuty. Temperature doprowadza *ie do 35°C. Wsad przetrzymuje sie w sumie 6 godzin utrzymujac temperature wew¬ netrzna 3$?C. Po okresie przetrzymywania, doda¬ je sie 185 ml wody i warstwe GHGI3 zaiteza do malej objetosci pod zmniejszonym cisndeniem. Po¬ zostalo^ krystalizuje sie z 75 ml etamolu a zawie¬ sine ochladza do temperatury 0^5°C i przetrzy¬ muje w tej temperaturze. Produkt przemywa sie ml %zknnego (0,— zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 80°C.Produkt wazy 16,3 g (OfiP/t) i topi sie w tempera¬ turze 18&-Hlfl6°C.Podobnie, gdy zamiast nadtlenku wodoru w po¬ wyzszym przykladzie zastosuje sie nadgodan sodu lub podchloryn potasu otrzyma sie zadany zwia¬ zek.Przyklad XIX. 2-Dwumetyloaiminometylo-4/- -fluoropropiotfenon * Zawiesine 14 g (0,105 mola) bezwodnego chlor¬ ku glinu w 14,4 g (0,150 mola) fluorobenzenu i 24 ml dwusiarczku wegla ochladza sie do tempera¬ tury H5°C. Dodaje sie do niej M00 mola bromo- wodorku bromlku aH(dwumetyloaminometylo)-pro- pionylu w ctoesie 10M15 minut, w temperaturze 115—20°C. Mieszanine reakcyjna miesza sie piec mi¬ nut w temjperaftufrze 20°C i nastepnie studzi sie na lodzie. Produkt ekstrahuje sie w chloroformie.Warstwa chloroformowa przemyta wodnym rozt- worem kwasnego weglanu sodu, wysuszona nad bezwodnym siarczanem sodu i zatezona daje 2-bro- mo-4'-fluoro-2-metylopropiofenon.Przyklad XX. 5-FluoTO-2-metylo-l- liobenzyio)4nden ill3,44 grama (0,56 moda) opilek magnezowych umieszcza sie w suchej kolibie w atmosferze azotu z 125 ml eteru i krysztalu jodu. Dodaje sie szesc ml z 65 ml roztworu 24,2 g (0,14 mola) chlorku p- ^metylotiobenzylowego w eterze. Po 3 do 5 minu- tach mieszania znikla' zabarwienie jodu i zaczyna sie reakcja. Po uplywie 5 minut kroplami, w cia¬ gu 45 mamut dodaje sie resztke chlorku benzylo¬ wego. Wyplukuje sie go 10 ml eteru i reafocja trwa 2 godziny z równoczesnym mieszaniem.*• Kroplami, w ciagu 30 mitouit dodaje sie 211 .gra¬ mów (0,128 mola) 5HfluoixH8Hmetyloindianonu-l rozpuszczonego w 50 ml eteru. Po uplywie godziny mleczna wierzchnia mieszanine zlewa sie znad magnezu do 100 ml kwasu octowego. Kolibe i po- zostalosc magnezowa wyplukuje sie 4X50 ml ben¬ zenu do kwasnego roztworu. Dodaje sie dwiescie mil wody, odd-ziela sie warstwy i warstwe organi¬ czna przemywa 5X200 ml wody. Odpedza sie ja do suchosci po wysuszeniu nad Na^SO^ Surowy 40 produkt reakcji przekrystaliizowany z heksanu daje czysty 5-:fluoiro-2Hm^ylo-MpHmetylotio:benzy- loMmden, o temperaturze topnienia 58—50°C.\Prizyklad XXI. Kwas 5-ffLuoro^2Hmjetydo-l- metylotiobenzylideno)-indenoodtowy-3. 45 Suspensje 34 g kwasu 5-ffluoro-2Hmetyilo-Wp- metylotiobemyloj^indenylide w 150 ml dwuchlorku etyitau ogrzewa sie do tempera¬ tury 7fl°C w aultoWlawiie z wykladzina szMana. Do¬ prowadza sie bezwodny chlorowodór az cisnie-' 50 nie osiagnie 490,33 kPa. W tych warunkach pro¬ wadzi sie reakcje przy ciaglym mieszaniu przez godzin i nasiepnde odpuszcza sie nadmiar gazu.Produkt w postaci zawiesiny ochladza sie do tem- perafairy 0-H^C i po godzinie odfiitrowuje i prze- 55 mywa swiezym dwuchlorkiem etylenu. Wydajnosc proktukttu wynosi dff/% PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL