PL100315B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 29.02.1980 100315 [CZY i £ LNIA ] U- edu Patenlwc!^ 1 t ¦•¦ » !>• -. ¦ :¦ 1 1 Int. Cl.2 C07D 213/38 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Ciba-Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-pirydyloksy-2-hydroksy-3-aminopropanu Piraedrniotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-pi'iydyloksy-2-hydix>ksy-3- aminopropanu o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R2 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy o co najwyzej 7 atomach we- 5 gla lub nizszy -rodnik fenyloalkilowy o co najwy¬ zej 7 atomach wegla w nizszym lancuchu alkilo¬ wym, ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilo¬ wa lub alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach we¬ gla, grupa trójfluorometylowa lub atomem chlorów- 10 ca, R8 oznacza grupe alkoksykarbonyloaminowa lub alkanoiloaminowa o co najwyzej 7 atomach wegla albo grupe alkoksykailDonyloaminoailkilowa lub al- kanoiloamirioalkilowa o 00 najwyzej 7 atomach we¬ gla w lancuchu aflkoksykai-bonylowyni alkanoilowym 15 i o co najwyzej 4 atomach wegda w lancuchu alki¬ lowym, a R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub ich soli, zwlaszcza dopuszczalnych farmakolo¬ gicznie soli addycyjnych z kwasami.

Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci far- 2o makologiczne. Ich dzialanie glówne polega na blo¬ kadzie adrenergicznych ^-receptorów, co daje sie stwierdzic w róznych organach np. jako dzialanie powstrzymujace w porównaniu z efektami znanych stymulatorów ^-receptorów, takie jak dzialanie po- 25 wstrzymujace czestoskurcz izoproterenolowy w wy¬ izolowanym sercu swinki morskiej i zluznienie izo- proterenolowe w wyizolowanej tchawicy swinki marskiej przy stezeniu 0,001^3 ^g/ml, dzialanie po¬ wstrzymujace izoproterenolowy czestoskurcz i roz- 30 2 szerzenie naczyn u uspionego kota przy dozylnym podaniu 0,01—30 mg/kg i.v. Omawiane zwiazki na¬ leza albo do klasy nie kardioselektywnych substan¬ cji blokujacych ^-receptory, to znaczy blokuja one /?-recepitory w naczyniach wzglednie w tchawicy w podobnych lub nawet mniejiszych dawkach lub stezeniach, niz ^-receptory w sercu, albo naleza do klasy tak zwanych kardioselektywnych substancji blokujacych ^-receptory, to znaczy blokuja ^-recep¬ tory serca juz w takim zakresie dawkowania wzglednie stezenia, który jeszcze nie powoduja blo¬ kady preceptorów w naczyniach wzglednie w tcha¬ wicy. Czesc tych zwiazków wykazuje jako dodat¬ kowa wlasciwosc tak zwana „Intrinsic sympatho- minetic activity (ISA)", to znaczy zwiazki te powo¬ duja obok ^-blokady (dzialanie glówne) czesciowa /?-stymulacje. Substancje blokujace ^-receptory moz¬ na stosowac np. do leczenia Angina pectoris, nad¬ cisnienia i zaklócen rytmu serca.

Preparaty kaj^dioselektywne imaja te wyzszosc nad nielkardioselektywnymi, ze w dawkach wyma¬ ganych do blokady ^-receptorów serca nie nalezy jeszcze oczekiwac blokady ^-receptorów w innych organach. Nieznaczne wiec jest ryzyko wywolania niepozadanych dzialan ubocznych, na przyklad skur¬ czu oskrzeli. W przeciwienstwie do preparatów kar¬ dioselektywnych, nie kaindioselektywne preparaty albo blokuja ^-receptory we wszystkich organach w przyblizeniu równym stopniu, albo korzystnie 100315s blokuja ^-receptory w okreslonych organach, na przyklad w naczyniach.

Zwiazki zestawione w podanej tablicy 1 badano in vitro pod wzgledem ich blokujacego dzialania na sercowe receptory-jff. W trzeciej kolumnie ta¬ blicy 1 podano interpolowane stezenia w /tg/ml, które w wyizolowanym sercu swinki morskiej we¬ dlug metody Langendorffa powoduja 50% zaha¬ mowanie czestoskurczowego oddzialywania 0,005 jig/ml dawki siarczanu Dl^izoproberenolu (EC50).

Tablica 1 Lp 1 2 3 4 6 Nazwa substancji czynnej fumaran 3-chloro-2-(3/-izopropylo- amlmo-2/-hydrok!sypitopakHy)-5-(2/- -metoksykarbonyloaniinoetylo)-pi¬ rydyny Va-fumaran 5-(2'-n-bu1»(ksykairbo- nyloaminoetylo)-2-^'-izopropylo- amdno-2/-^hydroksyipax)poksy)-piiry- dyny fumaran 5-(2'-etoksy-karbonylo- amino-etylo)-3-chloro-2-(3'-izopro- pyloamino-2'-hydroksypropoksy) - -pirydyny V«-rumaran 2-(3'-izop(ropyloamino- -2/-hydroksypropotesy)-5-(2'^meto- ksykarbonylo-^unanoetylLo)^pirydyny 2-(2'-hydioksy-3'-izopix)fcyloamino- -propoksy)-5- (n-butoksykarbonylo- -amJlnometylo)-pirydyina 1/*-fumaran l^Lzopropyloaimino-3- -(pirydynyl-4-oksy)-propanol-2 [zna¬ ny z J. Med. Chem. 15, 1321—1324 (1972)] • EC* 0,057 0,075 0,03 0,6 M 0,9 Z podanej tablicy 1 wynika, ze zbadane, wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki nr 1—5 sa ze wzgledu na stezenie skutecznego zaha¬ mowania ECM do okolo 64-krotnie silniej dzialajace niz znany, porównawczy zwiazek pirydynowy nr 6 o strukturze zblizonej do nowych substratów o wzo¬ rze2. ^ Dalsze wlasciwosci farmakologiczne kilku nowych zwiazków o wzorze 1 zestawiono w podanej nizej tabflicy 2.

Tablica 2 Zwiazek z przy¬ kladu II III IV V VI VII 1 viii Dzialanie blokujace ^-(recep¬ tory sercowe in vitro 1) 1 0,6 0,075 0,057 1,3 0,4 0,03 Dzialanie blokujace /^-receptory sercowe in vivo 2) A 1,5 0,5 0,16 1,2 0,24 B srednio 30 srednio 3 8,5 srednio 3 >3 ci 7 >13 >6 53 >3 >13 )315 4 Legenda tablicy 2: 1) Dzialanie blokujace ^-re¬ ceptory sercowe in vitro: podane sa (interpolowa¬ ne) stezenia preparatów w /*g/ml, które w wyizo¬ lowanym sercu swinki morskiej powoduja wedlug metody Langendórffa 50% powstrzymanie czesto¬ skurczowego dzialania dawki 0,005 ^g/ml siarczanu DL-izoproterenolu; 2) Dzialanie blokujace ^-receptory sercowe i na¬ czyniowe in vivo: A. podane sa (interpolowane) dawki preparatu w mg/kg i.v., które u uspionego (pentdbarbitalem) kota po uplywie 5 minut od wstrzykniecia powo¬ duja 50% powstrzymanie czestoskurczowego dziala¬ nia dawki 0,5 fig/kg i.v. siarczanu DL^zoprotere- nolu; ' B. podane sa (interpolowane) dawki preparatu w mg/tag Lv., które u uspionego (penlobarbdtalem) kota po uplywie 5 minut od wstayfkniecia powo¬ duja 50% powstrzymanie rozszerzajacego naczynia (obnizenie cisnienia perfuzyjnego konczyn tylnych przeplukiwanych stala objetoscia krwi) dzialania dawki 0,5 ^ug/kg Lv. siarczanu DL-izoproterenolu; B C. Iloraz C = — wskazuje, czy w przypadku ba- A danego preparatu chodzi o kardioselektywna sub¬ stancje ^-blokujaca (korzystne blokowanie ^-recep¬ torów sercowych w porównaniu z ^-receptorami na¬ czyniowymi), czy tez nie. I tak C < 1 oznacza na- czyniowoselektywna ^blokade; C = l—5 oznacza ndeselektywna ^blokade, a O 5 oznacza kardiose¬ lektywna ^-blokade, przy czym stopien selektyw¬ nosci jest tym wiekszy, im wyzsza jest liczba.

Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej po- dane znaczenie, polega wedlug wynalazku ria tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R5 oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa lub pierwszorzedo- wa grupe aminoalkilowa o co najwyzej 4 atomach wegla, a Rj, R, i R4 maja wyzej podane znaczenie, ^ poddaje sie reakcji z chloromrówczanem alkilowym o có najwyzej 6 atomach wegla w lancuchu alkilo- wym, albo z kwasem alkanokarboksylowym o co najwyzej 7 atomach wegla, albo z jego reaktywna pochodna. 45 Jako chloromrówczan alkilowy stosuje sie np. chloromrówozan metylowy lub etylowy, który pod¬ daje sie reakcji w rozpuszczalniku odpowiednim do powyzszego celu. Jako odpowiedni rozpuszczalnik stosuje sie np. mieszanine izopropanol—woda. Do 50 nizszych kwasów alkanokarboksylowych zalicza sie zwlaszcza kwas octowy, nadto stosuje sie kwas pro- pionowy, n-maslowy i walerianowy.

Reakcje z nizszym kwasem alkanokarboksylowym, w szczególnosci z kwasem octowym, przeprowadza M sie celowo za pomoca Jego reaktywnej pochodnej, np. za pomoca halogenku, takiego jak chlorek ace¬ tylu lub za pomoca bezwodnika, takiego jak bez¬ wodnik octowy, lub za pomoca mieszanych bez¬ wodników, takich jak bezwodnik cctowomrówko- wy. Reakcja z halogenkiem zachodzi w znany spo¬ sób. Reakcje z bezwodnikiem, takim jak bezwod¬ nik octowy, prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak dwuchlorometan. Gru- pa o wzorze (B*-) (R,-) (CH8)^C— stanowi korzy- 65 stnie rodnik izopropylowy lub Ill-rz.-butylowy. Ja-5 100315 6 ko atom chlorowca wystepuje atom fluoru, bromu, a szczególnie chloru.

Do postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku zaliczaja sie takze te postepowania, w których skladniki realkcjli ewentualnie wystepuja w postaci soli.

W zaleznosci od warunków postepowania i sub¬ stancji wyjsciowych otrzymuje sie produkty konco¬ we w postaci wolnej lub w postaci ich soli addy¬ cyjnych z kwasami. I tak mozna otrzymywac na przyklad sole zasadowe, obojetne lub mieszane, ewentualnie takze ich hemi-, mono-, seskwi- lub pcflihydraty. Sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami mozna przeprowadzac w wolne zwiazki w znany sposób, na przyklad za pomoca srodków zasadowych, takich jak alkalia lub wymieniacze jo¬ nowe.

Otrzymane wolne zasady moga tworzyc sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do wy¬ twarzania soli o zastosowaniu leczniczym. Jako kwasy stosuje sie wi^c na przyklad kwasy chlorow- cowodorowe, kwasy siarkowe, kwasy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, ali- cykMczne, aromatyczne lub heterocyMiczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrów¬ kowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbi¬ nowy, maleinowy, fumarowy lub pirogronowy, po¬ nadto kwas fenylooctowy, benzoesowy, antranilowy, n-hydroksybenzoesowy, salicylowy, emibonowy, me- tanosulfonowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosul- fonówy, etylenostilfonowy, chlorowcobenzenosulfo- nowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sul- fanilowy lub kwas cykloheksyloaminosulfo- fomowy. Te i inne sole nowych zwiazków, takie jak piktryniany lub nadchlorany, moga równiez sluzyc do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przy czym wodne zasady przeprowadza sie w sole, od¬ dziela je z soli ponownie uwalnia zasady. Ze wzgle¬ du na scisly zwiazek miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli, pod pojeciem wol¬ nych zwiazków w calym opisie nalezy rozumiec równiez odpowiednie sole.

Nowe zwiazki w zaleznosci od rodzaju substancji wyjsciowych oraz warunków postepowania moga wystepowac jako enancjomery lub racematy, albo w iprzypadku, gdy zawieraja co najmniej dwa asy¬ metryczne atomy wegla, równiez jako mieszaniny izomerów (mieszaniny racematów).

Otrzymane mieszaniny izomerów (mieszaniny ra¬ cematów) mozna na podstawie róznic fizyko-che¬ micznych skladników rozdzielic na obydwa stereo- izomeryczne (diastereomeryczne) czyste racematy w znany sposób, na przyklad droga chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.

Otrzymane racematy mozna w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganiz¬ mów lub przez reakcje z optycznie czynnym kwa¬ sem tworzacym sól ze zwiazkiem racemicznym i rozdzielenie otrzymanych w ten sposób soli, na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, rozdzielic na diastereomery, z których mozna uwol¬ nic enancjomery przez dzialanie odpowiednich srod¬ ków. Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie zwla¬ szcza postacie D i L takich kwasów, jak kwas wi¬ nowy, kwas dwu-o-toluilowinowy, kwas jablkowy, kwas migdalowy, kwas kamforosulfonowy, kwas glu¬ taminowy, kwas asparaginowy lub kwas chinowy.

Korzystnie wyodrebnia sie 'bardziej czynny sposób obydwu enancjomerów.

W sposobie wedlug wynalazku korzystnie stosuje u> sie tafcie substancje wyjsciowe, które prowadza do otrzymania produktów koncowych omówionych we wstepie opisu, a zwlaszcza do produktów specjal¬ nie opisanych i podkreslonych jako korzystne.

Substancje wyjsciowe mozna otrzymac w- znany sposób. I tak np. zwiazek o wzorze 2, w którym R5 oznacza grupe aminowa, mozna otrzymywac na dro¬ dze redukcji odpowiedniego nitrozwiazku za pomo¬ ca niklu Raney'a w metanolu jako rozpuszczalniku.

Zwiazek o wzorze 2, w którym RB oznacza grupe amfinometylowa, jest dostepny na tej samej drodze z odpowiedniego cyjanozwiazku, przy czym reduk¬ cje przeprowadza sie w obecnosci amoniaku Sub¬ stancje wyjsciowe moga wystepowac równiez w po¬ staci enancjomerów.

Nowe zwiazki mozna stosowac jako leki, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, 'które za¬ wieraja te zwiazki lub ich sole w mieszaninie np. z farmaceutycznym nosnikiem organicznym lub nie¬ organicznym, stalym lub cieklym, nadajacym sie na przyklad do stosowania dojeiitowego lub pozajeli¬ towego. Jako takie nosniki stosuje sie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, takie jak woda, zelatyna, cukier mlekowy, skrobia, steary¬ nian magnezu, tailfc, oleje roslinne, alkohole benzy- lowe, guma, glikole poMalkilenowe, wazelina, chole¬ sterol i inne znane nosniki leków.

Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac na przyklad w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków, masci, kremów lub w postaci cieklej jako 40 roztwory (na przyklad eliksiry lub syropy), zawie¬ siny lub emulsje. Sa one ewentualnie sterylizowane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emulgujace, sole zmieniajace cisnienie osmotyczne 45 lub substancje buforowe. Moga one zawierac jeszcze inne substancje cenne terapeutycznie Preparaty mo¬ gace równiez znalezc zastosowanie w weterynarii wytwarza sie w znany sposób.

Dawka dzienna wynosi okolo 40—150 mg w przy- 50 padku organizmu stalocieplnego o ciezarze dala okolo 75 kg. Podlane nizej przyklady objasniaja bli¬ zej sposób wedlug wynalazku. W przykladach tem¬ perature podano w stopniach Celsjusza.

Przyklad! 12,5 g 2-(3'Hizopropyloamano-2'-hy- 55 drok)sy^propoksy)-5-<^ano-pi!rydyny rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, zadaje 5—7 g amoniaku i uwo¬ dornia w obecnosci 3 g niklu Raney'a w tempera¬ turze 70—80°, pod poczatkowym cisnieniem 40 ba¬ rów wodoru az do ustania wchlaniania wodoru. Ka- 60 talizator odsacza sie, roztwór odparowuje sie i po¬ zostalosc destyluje w naczyniu z chlodnica kulkowa w temperaturze 140° pod cisnieniem 0,01 mm Hg.

Otrzymuje sie 5-aiminometylo-2^(3MzopiT)pyloaini~ no-2'-hydroiksy^prop6k^) ^pirydyne w postaci jasno 65 zóltego oleju.100 315 8 bl pr in Tl£ bl ki dl m Przyklad II. 28,7 g 2-(3'-izopropyloamino-2'- hydiroksy-prc^oksy)-5-nitro-pirydyny rozpuszcza sie w 300 ml metanolu i uwodornia w obecnosci 3 g niklu Raney'a, w temperaturze pokojowej, pod ci¬ snieniem atmosferycznym az do wchloniecia teore¬ tycznej ilosci wodoru. Katalizator odsacza sie w at¬ mosferze azotu i przesacz odparowuje slie. Otrzy¬ mana surowa 5-amino-2-(3'-izopiiapyloamino-2/-hy- droksy-propoksy)-pirydyne rozpuszcza sie w 150 ml dwuchloronietanu i zadaje kroplami podczas mie¬ szania 14,3 ml bezwodnika octowego, przy tym roz¬ twór ogrzewa sie do orosienia. Po wkropleniu bez¬ wodnika mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przez 20—30 minut. Po wytrzasaniu roztworu z 90 ml 2n roztworem weglanu sodu faze organiczna ekstrahuje sie 200 ml w sumie kwasu solnego, kwa¬ sny, wodny ekstrakt traktuje weglem aktywnym (okolo 10 g) i odparowuje w prózni. Otrzymany ciemny olej rozpuszcza sie w mozliwie najmniejszej potrzebnej ilosci wody i alkalizuje stezonym lugiem sodowym. Surowa zasade wyodrebnia sie przez eks¬ trakcje dwuchlorometanem. Z butanonu krystalizuje -aceton^id|o-2-(3'-izopirc)pyloaniino-2/-hydrbksy-pro- poksy)^pirydyna, o temperaturze topnienia 138—141°.

Utworzony chlorowodorek topnieje w temperaturze 204—206° (z metanolu—acetonu).

Przyklad III. 12,4 g 5^(2'-aminoetylo)-2-3'-izo- propyloamino-2'-hydroksy-propoksy) -pirydyny, roz¬ puszczonej w mieszaninie 45 mi izopropanolu i 45 ml wody, zadaje sie podczas mieszania, w tem¬ peraturze 20—35°, kroplami 3,5 g estru metylowego kwasu chloromrówkowego, przy czym w razie po¬ trzeby chlodzi woda z lodem. Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, odparowuje w prózni i pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza w okolo 30 ml wody. Roz¬ twór ekstrahuje sie 20 ml octanu etylu i kwasna, wodna faze alkalizuje stezonym lugiem sodowym.

Wytracony olej ekstrahuje sie dwuchlorometaneni.

Po wysuszeniu roztworu nad siarczanem magnezu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2-(3'- -izopropyloamlino-2'-hydroksy-propoksy)-5-(2'-me- toksykarbonyloaminoetylo)-pirydyne, która po prze- krystalizowaniu z malej ilosci butanonu topnieje w temperaturze 97—99°.

Przyklad IV. Stosujac 8,9 ml estru n-butylo- wego kwasu chloromrówkowego zamiast 5,4 ml estru metylowego kwasu chloromrówkowego, ana¬ logicznie jak w przykladzie III otrzymuje sie 5-(2'- -n-butoksykarbonyloamdnoetylo)-2-(3'nizopropylo- amino-2/-hydroksy^propoksy)Hpirydyne, która po przelkrystalizowaniu z butanonu topnieje w tempe¬ raturze 93—95° i tworzy obojetny fumaran o tem¬ peraturze topnienia 145—147°.

Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie III, lecz stosujac 14,1 g 5-(2/-aminoetylo)-3-chlorb- -2-(3'-izopropyloammo-2'-hydroksy^propoksy)-piry- dyny zamiast 5-(2/-aminoetylo)-2-(3'Hizopropyloami- no-2'-hydroksy-propoksy)Hpirydyny otrzymuje sie 3nchlom-2^(3/-iJzopiropyloamino-2-hydroksy-p£ropo- ksy) -5- (2'^metoksykarbonyloaminoetylo)^pirydyne, o temperaturze topnienia 99—101° (z eteru). Utworzo¬ ny obojetny fumaran topnieje w temperaturze 197— 180° (z etanolu). 19 40 45 50 55 60 65 Produkt wyjsciowy wytwarza sie w nastepujacy sposób: a) Surowy chlorek kwasu 5,6-dwuchloronikotyno- wego, otrzymany z 279 g kwasu 2-hydroksy-5-piry- dynokarboksylowego, redukuje sie 185 g z borowo¬ dorku sodu w 3,2 litra wody (F. E. Ziegler i J. G.

Sweeny, J. Org. Chem. 34, 3545 (1969)) do 2,3-dwu- chloro-5-hydrolksymetylo^pirydyny, o temperaturze topnienia 72—75°. b) 2,3-dwuchlod^-5-hydróksymetylojpirydyne wpro¬ wadza sie w reakcje w znany sposób z chlorkiem tionylu, otrzymana 5-chliorametylo-2,3-dWuchloro- -pirydyne bez dalszego oczyszczania poddaje sie reakcji z cyjankiem sodowym (analogicznie jak u L. A. Cairlsona i in. Acta Pharm, Suecica 9, 411 (1972)). Otrzymany 5,6-dwuchloro-pirydyno-3-aceto- nitryl topnieje po przekrystalizowaniu z eteru w temperaturze 72—75°. c) 85,5 g (5,6-dwuchloro-3^pirydyno)-acetonitrylu w 200 ml metanolu redukuje sie 18,5 g borowodorku sodu w 65 ml stezonego lugu sodowego i w obec¬ nosci 20 g nliklu Raneya. Z tak otrzymanego suro¬ wego produktu uzyskuje sie 5-(2'-aminoetylo)-2,3- -dwuchloropirydyne pirzez destylacje w naczyniu z deflegmatorem kulkowym, w temperaturze lazni 95—11570,08 mm Hg. d) 44 g 5-(2'-ammoetylo) 2,3-dwuchloronpirydyny i 55 g 5-hydiroksymetylo-3-izopi^opylo-2-fenylo-oksa- zolidyny, rozpuszczonych w 500 ml 1,2-dwumetoksy- etanu zadaje sie podczas oziebiania lodem w tem¬ peraturze 0^10° porcjami 55% zawiesiny 12 g wo¬ dorku sodowego. Nastepnie 'mieszanine reakcyjna miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej i przez 16 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Przeróbka daje surowa 5-(2'- -aminoetylo) -3-chloro-2-[3/-izopropyloamino-2/-fe- nylo-okEazolidynyloJ-S^Hmie^toksy-piirydyne, która bez dalszego oczyszczania hydrolizuje sie do 5-(2'-ami- noetylo) -3-chloro-2-(3/-izopropyloamino-2/-hydro- ksy-propoksy)-pirydyny, o temperaturze wrzenia 165—18570,06 mm Hg.

Przyklad VI. 6 g 5-aminometylo-2-^'-hydro¬ ksyl'-izopropyloaminopropoksy)-p>irydyny rozpusz¬ cza sie w 25 ml izopropanolu i 25 iml wody i analo¬ gicznie jak w przykladzie III poddaje reakcji z 2,3 ml estru metylowego kwasu chloromrówko¬ wego i przerabia dalej. Otrzymuje sie 2^(2'-hydro- ksy-3'-izopropyloaiminjo-propoksy)-5-nieitoksy-karbo- nyloaminometylo-pirydyne o temperaturze topnienia 96—97° (z eteru). Obojetny fumaran topnieje w tem¬ peraturze 138—140°.

Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie VI otrzymuje sie stosujac 3,7 ml estru n^butylowego kwasu chloromrówkowego ziamiiast eteru metylowe¬ go, 2-(2^hyd^oksy-3/-izoplropyloaminO-propoksy)-5- -(n-b^toksykarbonyloaminometylo)^pirydyne, o tem¬ peraturze topnienia 85—87° (spiekanie od 79°), po przekrystalizowaniu z ukladu dwuchlorometan— eter.

Przyklad VIII. 5,3 g 5-(2/aminoetylo)-3-chloro- -2-.(3'-izoprc^ylo-amino-2/-hydroksy-propoksy)-pi- rydyny wprowadza sie w reakcje analogicznie jak w przykladzie III z 2,2 g estru etylowego kwasu chloromrówkowego w mieszaninie 25 ml izopropa¬ nolu i 25 ml wody i otrzymuje po praekrystalizowa-9 100315 niu z ukladu aceton—eter 5-(2/-etoksy-karbonylo- amihoetylo)-3-ohloro-2-^-azopropyloamino^'-hy- drx3^y-pvapicBssy)-panrynyna o temperaturze topnie¬ nia 120—122°. Obojetny fumaran topnieje w tem¬ peraturze 149—151° (z etanolu—acetonu).

Claims (12)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l^pi- i^dyloksy-2-hydrokisy-3-aminopropanu o wzorze 1, w kttórym Rt oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla lub nizszy rodnik fenylo- alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszym lancuchu alkilowym, ewentualnie podstawiony niz¬ sza grupa alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub ato¬ mem chlorowca, Rs oznacza grupe alkoksykarbony- loaoiinowa o co najwyzej 7 atomach wegla lub gru¬ pe alkolkByfcaTtwnyloaininoalkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w czesci alkoksyfcairbonylowej i o co najwyzej 4 atomach wegla w lancuchu alkilowym, a R4 oznacza atoim wodoru lub chlorowca, lub ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R5 oznacza pierwszorzedowa grupe aminowa lub pierwszorzedowa grupe aminoalMlowa ó co najwyzej 4 atomach wegla, a RA, Rj i R4 maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chloro- mrówczanem alkilowym o co najwyzej 6 atomach wegla w lancuchu alkilowym, otrzymana sól ewen¬ tualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól, lub otrzymany racemat ewentualnie rozszczepia sie na enancjomery.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpoiszczalnliiku.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwtichlorometan.

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako irozpuszczalnik stosuje sie mieszanine izopro- panol—woda.

5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 5-(2'-aiminoetylo)-2-(3'-izop(ropy- loaonino-2'-hydroksypropoksy)-pirydyne poddaje sie reakcji z cMoromrówczanem metylowym, otrzymu¬ jac 2-(3'-izopropyloainmo-2'-hydroksypropoksy)-5- -(2'-metoksykarlxmyloammoe1ylo)npirydyne.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 5-(2/-aaninoetylo)-3-chloro-2-(3/- ^zopropyloaminc^2/-hydliickjsyp(ro|x>ksy)-^pirydyne poddaje sie reakcji z chlorpmrówczanem metylo¬ wym, otrzymujac 3-chloro-2-(3/-izopropyloamino-2/- ^ydrobsyproipofcsy)-5H(2/-metoksykarbotnylaamino- metylo)^pirydyne, 5

7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4, znamienny tym, ze 5-(2'-aminoetylo)-3-chloro-2-(3'- izopropyloaonincK2'-hydiro^ poddaje sie reakcji z chloromrówczanem etylowym, otrzymujac 5-(2'-etoksykarfoonyloammo-etylo)-3- -chloro-2-(S^iaopropyloammo-a^hydi^toypropo- ksy)-pirydyne.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2 albo' 3 albo 4, znamienny tym, ze 5-(2'-aminoetylo)-2-(3'izopropylo- amdno-2'-hydroksyp(ropoksy)-pirydyne poddaje sie reakcji z chloromrówczanem n-butylowym, otrzy¬ mujac 5-(2'-n-bu1»ksykarbonyloamino)-2-(3'-izopro- pyloarciino-2-hydroksypropoksy)^pirydyne.

9. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-pi- rydyloksy-2-hydroksy-3-ammopropanu o wzorze 1, w którym B.t oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla lub nizszy rodnik fenylo- alkilowy o co najwyzej 7 atomach wegla w nizszym lancuchu alkilowym, ewentualne podstawiony niz¬ sza grupa alkilowa lub alkoksylowa o co najwyzej 7 atomach wegla, grupa trójfluorometylowa lub ato¬ mem chlorowca, Rj oznacza grupe alkanoiloamino- wa o co najwyzej 7 atomach wegla lub grupe alka- noiloaminoalkilowa o co najwyzej 7 atomach wegla w lancuchu alkanoilowym i o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla w lancuchu alkilowym, a R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, lub ich soli, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R5 ozna¬ cza pierwszcJrzedowa grupe aminowa lub pierwszo¬ rzedowa grupe amdnoalkilowa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, a Rx, Rj i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z kwasem alkanokarbo- ksylowym o co najwyzej 7 atomach wegla, albo z jego reaktywna pochodna, otrzymana sól ewen¬ tualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek" lub otrzymany wolny zwiazek ewentualnie rozszczepia sie na enancjomery.

10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku.

11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwuchlorometan.

12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie mieszanine izopro- panol—woda. 15 20 25 30 35 40 45\ 100 315 ^' PM R3-t^rR4 ,. T"3 V"0- CH2- CH(0H)-CHr NH- C- R2 Ri Wzór 1 11 Rffi^VR4 i 3 WLo-CHj-CH^-CHf-NH-C-R. Wzor z PZG Bydg., zam. 185/79, nakl. 95+20 Cena 45 zl