PL100390B1 - Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej - Google Patents

Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej Download PDF

Info

Publication number
PL100390B1
PL100390B1 PL18381075A PL18381075A PL100390B1 PL 100390 B1 PL100390 B1 PL 100390B1 PL 18381075 A PL18381075 A PL 18381075A PL 18381075 A PL18381075 A PL 18381075A PL 100390 B1 PL100390 B1 PL 100390B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclophosphamide
bis
chloroethyl
amino
aza
Prior art date
Application number
PL18381075A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority to PL18381075A priority Critical patent/PL100390B1/pl
Priority to DE19762644905 priority patent/DE2644905C3/de
Priority to CH1266376A priority patent/CH623594A5/de
Priority to GB4148076A priority patent/GB1553984A/en
Publication of PL100390B1 publication Critical patent/PL100390B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 2-tlenku-2i[bis/2-chloroetylo-amino]-l-okso-3- -aza-2-fosfacyklocheksanu o czynnosci optycznej, zwanego dalej cyklofosfamid.
Cyklofosfamid jest znanym srodkiem cytostatycz¬ nym, stosowanym w leczeniu nowotworów, takich jak rak sutka, jajnika, bialaczka limfatyczna i in¬ nych. Jest to lek szczególnie wartosciowy w przy¬ padkach nieoperacyjnych nowotworów rozsianych, a takze jako srodek uzupelniajacy leczenie poope¬ racyjne. Nieznane sa metody otrzymywania optycz¬ nie czynnych izomerów cyklofosfamidu. Cyklofos- famid jest znany tylko w postaci racemicznej.
Znane sa sposoby wytwarzania racemicznego cy¬ klofosfamidu opisane w opisie patentowym RFN DAS nr 1 057 119 jak równiez w publikacji H. Arnf djl i F. Bourseaux „Synthese und Abbau cyto- statisch wirksamer cyclischer N-Phosphamidester der Bis-/P-chlorathyl/-aminas". Angew. Chem. 70, 539 /1958/ oraz w publikacji H. Arnold, F. Bou- reaux i N. Brock „Neuartige Krebs — Chemothera- peutika aus der Gruppe der zyklischen N-Lost- -Phosphamider".
Produkt ten wytwarza sie przez kondensacje tlenochlorku fosforu z 3-aminopropanolem-l i re¬ akcje wytworzonego 2-chloro-2-okso-l-okso-3-aza- -2-fosfacykloheksanu z chlorowodorkiem (3,|3-dwu- chlorodwuetyloaminy. Najczesciej prowadzi sie re¬ akcje 3-aminopropanolu-l z dwuchloro-P$-dwu- chlorodwuetyloamidem kwasu fosforowego w obec¬ nosci trójetyloaminy.
Stosowane w leczeniu nowotworów alkilujace srodki cytostatyczne, do których nalezy cyklofos- famid, wykazuja czesto wyzsza aktywnosc w for¬ mie optycznie czynnej. Znanych jest wiele przy¬ kladów par enancjomerów posiadajacych zupelnie rózne poziomy aktywnosci. Stosowany w terapii lek L-3-p[bis/2-chloroetylo/-amino-fenyloalanina] wykazuje wysoki stopien aktywnosci, podczas gdy odmiana prawoskretna nie jest czynna. Najczesciej enancjomeryczne odmiany L charakteryzuja sie wyzsza aktywnoscia niz D, jakkolwiek znane sa przyklady odwrotne.
Celem wynalazku jest otrzymywanie optycznie czynnych izomerów cyklofosfamidu.
Stwierdzono, ze cel ten uzyskuje sie, jezeli pier- wszorzedowa optycznie czynna amine, poddaje sie kondensacji z y-chlorowcopropanolem, po czym na produkt kondensacji, ewentualnie po jego wyodreb¬ nieniu, dziala sie N-bis/p-chloroetylo/aminodwuchlo- rofosforanem, a nastepnie otrzymana mieszanine diastereoizomerycznych N-podstawionych cyklofos- famidów rozdziela sie przez krystalizacje badz chromatografie kolumnowa, po czym kazdy z dias- tereoizomerów poddaje sie katalitycznej wodoroli- zie, w celu usuniecia podstawnika przy azocie w pierscieniu.
Otrzymane wedlug wynalazku optycznie czynne 100 390100 390 izomery cyklofosfamidu charakteryzuja sie zrózni¬ cowana aktywnoscia przeciwnowotwórowa.
Sposób wedlug wynalazku przedstawiono na za¬ laczonym schemacie, gdzie R oznacza rodnik arylo- alifatyczny lub alifatyczny z centrum chiralnym, zas X oznacza chlorowiec, zwlaszcza chlor. Przy¬ kladowo, jako optycznie czynna amine pierwszorze- dowa, nadajaca sie do kondensacji z y-chlorowco- propanolem, nalezy wymienic a-fenyloetyloamine, a-naftyloetyloamine, II-rzed. butyloamine i inne.
Wedlug wynalazku katalityczna wodorolize pro¬ wadzi sie wobec palladu, badz czerni platynowej w rozpuszczalnikach zawierajacych grupy wodoro¬ tlenowe.
Nizej podany przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu ochrony.
Przyklad. Mieszanine y-chloroprópanolu /14,1 g; 0,15 m/ i a-fenyloetyloaminy /24,2 g; 0,20 m/ [a]D25=—37,4° /bez rozpuszczalnika, 91°/o czystosci optycznej/ ogrzewano na lazni olejowej w tempe¬ raturze 120°C w ciagu 15 godzin. Po ochlodzeniu syropowaty olej rozpuszczono w malej ilosci wo¬ dy i dodano 30% roztwór NaOH, w celu uwolnie¬ nia aminy od chlorowodoru. Warstwe wodna eks¬ trahowano chloroformem i suszono nad bezwod¬ nym MgS04. Po destylacji otrzymano 17,2 g /64°/o/ bezbarwnej cieczy o temperaturze wrzenia=115— —118°C, 1,2 mm Hg, nD25=1,529 [a]D25=-40,3° /c 6,6; benzen/. Otrzymana /-/-Y-hydroksypropylo- -a-fenyloetyloamine identyfikowano za pomoca 1H-mrj i spektroskopii masowej. Jon molekularny m/e=179 /l°/o/.
Mieszanine /-/-y-hydroksypropylo-a-fenyloetylo- aminy /8,95 g; 0,05 m/, N-bis/p-chloroetylo/-amino- dwuchlorofosforanu /12,85 g; 0,05 m/ i trójetylo- aminy /12,1 g; 0,12 m/ w benzenie /250 ml/ mie¬ szano w temperaturze pokojowej w- ciagu 24 go¬ dzin. Chlorowodorek trójetyloaminy odsaczono i przesacz zatezono. Surowy produkt rozdzielano na kolumnie chromatograficznej /silicagel 100—200 mesh, eluent: benzen-chloroform-aceton=8 : 2 :1, Rf=0,28 /2A/ i Rf=0£0 /2B/.
Obecnosc 2A i 2B w poszczególnych frakcjach sprawdzono za pomoca chromatografii cienkowar¬ stwowej, wywolujac chromatogramy w parach J2.
Otrzymano: 2A, 5,5 g syropowatej cieczy [01]^= = -61,8° /c 3,4 benzen/ 8slp=-10,8 ppm /HjPO^; 2B, 4,5 g syropowatej cieczy Ia]D25= —1>5° /c 4,7 benzen/ 881p = -12,8 /H3P04/.
Obydwa produkty identyfikowano za pomoca spektroskopii masowej. Jon molekularny m/e=364 /5°/o, 2A/ i /7%, 2B/.
Roztwór 2A /3,64g; 0,01 m/ w etanolu /15 ml/ wkraplano powoli w ciagu okolo 5 godzin do mie¬ szanej w atmosferze wodoru w temperaturze 60— —65° zawiesiny 10% Pd/C /0,4 g/. Mieszanie kon- tynuowano przez 19 godzin, sledzac postep reakcji za pomoca chromatografii cienkowarstwowej w ukladzie jak powyzej. Po zakonczeniu reakcji od¬ saczono katalizator i przesacz zatezono. Surowy produkt oczyszczano na kolumnie chromatograficz- nej /silicagel 100—200 mesh, 100 g, eluent: chloro- form-etanol=18: 1/. Otrzymano 1,6 g /62% bez¬ barwnej oleistej cieczy o {a]D25=+2,0° /c 8,5, me¬ tanol/, która zidentyfikowano jako cyklofosfamid za pomoca 81P-mrj ¦/8=—13,7, woda-metanol 1:2/, spektroskopii masowej i chromatografii cienko¬ warstwowej. Krystaliczny produkt o temperaturze topnienia 65—66°C i [a]D25=+2,3° /c 12,2, metanol otrzymano po krystalizacji z mieszaniny cztero¬ chlorek weglan-heksan.
W wyniku redukcji 2B przeprowadzonej w spo¬ sób jak to opisano powyzej otrzymano krystalicz¬ ny /-/-cyklofosfamid o [ tanol/ z wydajnoscia 52% o identycznych wlasnos¬ ciach chromatograficznych i spektroskopowych /81P-mrj, M.S/ jak /+/-cyklofosfamid i jak race- miczny cyklofosfamid.
"N(cH2CH2Cl)2 Schemat

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe 35 Sposób wytwarzania 2-tlenku-2i[bis/p-chloroety- lo/-amino]-l-oksa-3-aza-2-fosfacykloheksanu /cy¬ klofosfamidu/ o czynnosci optycznej, znamienny tym, ze amine pierwszorzedowa optycznie czynna poddaje sie kondensacji z Y-chlorowcopropanolem, 40 po czym na produkt kondensacji, ewentualnie po jego wyodrebnieniu, dziala sie N-bis/P-chloroetylo/- -aminodwuchlorofosforanem, a nastepnie otrzyma¬ na mieszanine diastereoizomerycznych N-podsta- wionych cyklofosfamidów rozdziela sie przez kry- 45 stalizacje lub chromatografie kolumnowa, po czym kazdy z diastereoizomerów poddaje sie katalitycz¬ nej wodorolizie.100 390 R*_ NHz 4. XCH2CH2CH20H "Cl\ ^° C1/P\N/CH2CH2CL ^CH2CH2Cl N\ /N (CH2CH2Ct)2 O ^ N(CH2CH2Cl)2 n NN ^(CH2CH2Cl/2 V^r <*
PL18381075A 1975-10-06 1975-10-06 Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej PL100390B1 (pl)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL18381075A PL100390B1 (pl) 1975-10-06 1975-10-06 Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej
DE19762644905 DE2644905C3 (de) 1975-10-06 1976-10-05 Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2
CH1266376A CH623594A5 (en) 1975-10-06 1976-10-06 Process for the preparation of 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexane 2-oxide with optical activity
GB4148076A GB1553984A (en) 1975-10-06 1976-10-06 Method of preparing optically active 2-(bis-(2-chlorethyl)amino)1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexane-2-oxide

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL18381075A PL100390B1 (pl) 1975-10-06 1975-10-06 Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL100390B1 true PL100390B1 (pl) 1978-09-30

Family

ID=19973783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL18381075A PL100390B1 (pl) 1975-10-06 1975-10-06 Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej

Country Status (4)

Country Link
CH (1) CH623594A5 (pl)
DE (1) DE2644905C3 (pl)
GB (1) GB1553984A (pl)
PL (1) PL100390B1 (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54157580A (en) * 1978-05-29 1979-12-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Optically active oxazaphosphorine derivative
JPS5826919B2 (ja) * 1978-11-07 1983-06-06 大塚製薬株式会社 シクロ↓−１，３，２↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法
DE3132221A1 (de) * 1981-08-14 1983-05-19 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue cyclophosphamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1997022614A1 (en) * 1995-12-19 1997-06-26 Darwin Discovery Limited Ifosfamide, analogues thereof and their preparation

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL99688C (pl) 1956-12-20

Also Published As

Publication number Publication date
DE2644905C3 (de) 1979-11-22
DE2644905B2 (de) 1979-03-29
DE2644905A1 (de) 1977-04-14
GB1553984A (en) 1979-10-17
CH623594A5 (en) 1981-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69905181T2 (de) Antivirale purin-derivate
EP4574828A2 (en) Process for preparing btk inhibitors
PL166174B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
JPH0215083A (ja) ベンゾジアゼピン類、その中間体及び用途
EP2867221B1 (en) Cyanoguanidines and their sue as antiviral agents.
PL100390B1 (pl) Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej
EP2960241A1 (en) Method for producing tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method
JPS60174789A (ja) 抗ウイルス剤
EP1799689A1 (en) Furazano `3, 4-b ! pyrazynes and their use as anti-tumor agents
Elmas et al. Phosphorus–nitrogen compounds. Part 64. Comparative reactions of spiro and ansa (N/O) cyclotetraphosphazenes with bulky (4-fluorobenzyl) N/N and N/O donor type bidentate reagents: structure, stereogenic properties and cytotoxic activity studies
CN102159576B (zh) 肝适能制备的改良方法
van der Haas et al. Synthesis and properties of 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptane sulfonate salts
US6265599B1 (en) Process for preparing a mixture of amino-containing phosphazenes
Pal et al. Photochemistry of pendimethalin
EP0505220A1 (en) New compounds for use in the treatment of cancer
JPS5824569A (ja) イミダゾ−ル誘導体の精製方法
Holý Synthesis of 3-amino-and 3-azidoanalogs of 9-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine (HPMPA)
JP2021080214A (ja) ビオチンの製造方法
Paz et al. Carbonylation with CO2 and phosphorus electrophiles: A convenient method for the synthesis of 2-oxazolidinones from 1, 2-amino alcohols
Reddy et al. Facile synthesis, characterization and antimicrobial activities of diphenylphosphoryl derivatives of substituted aryl and nitrogen heterocycles
Sosnovsky et al. In the search for new anticancer drugs. 9. Synthesis and anticancer activity of spin-labeled analogs of N, N: N', N': N", N"-tris (1, 2-ethanediyl) phosphoric triamide and N, N: N', N': N", N"-tris (1, 2-ethanediyl) phosphorothioic triamide
BoŘkovec et al. Insect Chemosterilants. III. 1-Aziridinylphosphine Oxides1
EP0647644A1 (de) Aktibakteriell wirksame Pyrido 1,2,3-d,e 1,3,4 Benzoxadiazinderivate
Kobelev et al. Macrobicycles based on cyclen and cyclam containing 1, 3-disubstituted adamantane moieties.
US10202349B2 (en) Asymmetric bis-acridines with antitumour activity and their uses