CH623594A5 - Process for the preparation of 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexane 2-oxide with optical activity - Google Patents
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Description
623 594
2
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von 2-[bis-(2-ChIoräthyl)-amino]-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexanoxid-2 mit optischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, dass man ein primäres optisch aktives Amin mit y-Halogenpropanol kondensiert, dann das Kondensationsprodukt mit N-bis(ß-Chloräthyl)-amino-dichlorphosphat versetzt und anschliessend das erhaltene Gemisch von diasteroisomeren N-substituierten Cyclophosphami-den durch Kristallisation oder Säulenchromatographie trennt, wonach jedes der Diastereoisomeren zur Abspaltung des Sub-stituenten am Ringstickstoff katalytisch hydriert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Kondensationsprodukt aus einem primären optisch aktiven Amin mit Y-Halogenpropanol vor der Umsetzung mit N-bis(ß-Chloräthyl)-aminodichlorphosphat isoliert.
Der Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-[bis(2-Chloräthyl)-amino]-l-oxa-3-aza-2-phos-phacyclohexanoxid-2 mit optischer Aktivität, das nachfolgend Cyclophosphamid genannt wird.
Cyclophosphamid ist ein bekanntes zytostatisches Mittel, das zur Behandlung von Tumoren, wie Brustkrebs, Eierstockkrebs, lymphatische Leukämie u.a., verwendet werden kann. Dieses Arzneimittel ist besonders wertvoll im Falle von unope-rierbaren zerstreuten Tumoren und zur Ergänzung der postoperativen Behandlung.
Im BRD-Patent Nr. DAS 1 057 119 sind Herstellungsverfahren beschrieben, die zur Herstellung von racemischem Cyclophosphamid führen.
Dieses Produkt kann u.a. durch die Kondensation von Phos-phoroxychlorid mit 3-Aminopropanol und Umsetzung von erhaltenen 2-Chlor-2-oxa-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexan mit ß,ß'-Dichlordiäthylaminhydrochlorid hergestellt werden. 5 Die Umsetzung von 3-Aminopropanol mit dem ß,ß'-Dichloräthylamid der Phosphorsäure wird meistens in Anwesenheit von Triäthylamin durchgeführt.
Die in der Medizin angewandten zytostatischen Mittel, zu welchen Cyclophosphamid gehört, weisen oft eine höhere Akti-10 vität in der optisch aktiven Form auf. Es sind viele Beispiele von Enantiomeren mit völlig unterschiedlicher Aktivität bekannt. Das in der Therapie angewandte Arzneimittel l-3-p-[bis(2-Chloräthyl)-aminophenylalanin] weist eine hohe Aktivität auf, wogegen die rechtsdrehende Form inaktiv ist. Die enantiomeren 1:11-Formen zeichnen sich meistens durch eine höhere Aktivität als die d-Formen aus, obwohl auch umgekehrt sein kann.
Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung einer einfachen Methode zur Synthese von Cyclophosphamid, die die Herstel-2» lung des optisch aktiven Produktes ermöglicht. Es wurde festgestellt, dass dieses Ziel erreicht wird, indem man ein primäres optisch aktives Amin mit y-Halogenpropanol kondensiert, auf das Kondensationsprodukt, gegebenenfalls nach seiner Isolierung, N-bis-(ß-Chloräthyl)-aminodichlorphosphat einwirken 25 lässt, das erhaltene Gemisch von diastereoisomeren N-substituierten Cyclophosphamiden durch Kristallisation oder Säulenchromatographie trennt und anschliessend jedes der Diastereoisomeren zur Abspaltung des Substituenten am Ringstickstoff katalytisch hydriert.
30 Das erfindungsgemässe Verfahren wird nachfolgend schematisch dargestellt.
R*
R*- NH, + XCH2CHoCH,0H
/P^n/CH2CH2CI
xch2ch2ci
N(CHoCH7CD,
ncch2ch2cd5
H,
H
N^p/NtCHzCHp); 1^0
H-
H
Nv
,0
>0
'N(CH2CH2Cl)2
3
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R ist ein arylaliphatischer oder ein aliphatischer Rest mit optisch aktivem Zentrum und X bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor, Bevorzugt verwendbare optisch aktive primäre Amine, die sich zur Kondensation mit Y-Halogenpropanol eignen, sind z.B. a-Phenyläthylamin, a-Naphthyläthylamin und a-Methylpro-pylamin.
Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise mit Palladium oder Platinschwarz in hydroxylgruppenenthaltenden Lösungsmitteln durchgeführt.
Das nachstehende Beispiel soll das erfindungsgemässe Verfahren beschreiben, ohne den Schutzbereich zu beschränken.
Beispiel
Ein Gemisch aus y-Chlorpropanol (14,1 g, 0,15 Mol) und a-Phenyläthylamin (24,2 g, 0,20 Mol), [a] — 37,4° (ohne
Lösungsmittel, optische Reinheit 91%) wird auf dem Ölbad bei 120° C 15 Stunden lang erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das sirupöse Öl in wenig Wasser gelöst und es werden 50%-iges NaOH zwecks Freisetzung des Amins aus dem Hydrochlorid zugegeben. Die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem MgSÖ4 getrocknet. Nach der Destillation erhielt man 17,2 g (64%) einer farblosen Flüssigkeit mit einem
Siedepunkt von 115° -118° C, 1,2 mm Hg, n 1,529, [a] ^
= —40,3° (c6,6, Benzol). Das erhaltene (-)-Y-Hydroxypro-pyl-a-phenyläthylamin wurde mittels 'H-NMR und Massenspektroskopie identifiziert. Molekularion m/e = 179 (1%).
Ein Gemisch aus (— )-Y-Hydroxypropyl-a-phenyIäthyl-amin (8,95 g, 0,05 Mol), N-bis-(ß-Chloräthyl)-aminodichlor-phosphat (12,85 g, 0,05 Mol) und Triäthylamin (12,1 g, 0,12 Mol) in Benzol (250 ml) wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt. Das entstandene Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat eingedickt. Das rohe Produkt wurde mittels einer Chromatographiesäule (Silicagel 100-200 mesh, Eluent: Benzol - Chloroform - Aceton = 8:2:1, Rf = 0,28 (2A) und Rf = 0,20 (2B)) getrennt. Die Anwesenheit von 2 A und 2B in den einzelnen Fraktionen wurde dünnschicht-
chromatographisch geprüft, wobei man die Chromatogramme in Joddämpfen entwickelte.
Man erhielt
2A: 5,5 g sirupöse Flüssigkeit [ot] — 61,8°
(c 3,4 Benzol), ô31p = — 10,8 ppm (H3PÖ4)
2B: 4,5 g sirupöse Flüssigkeit [a] j^= — 1,5°
(c4,7 Benzol),ò3]p = — 12,8 ppm (H3PÖ4)
i a Beide Produkte wurden massenspektroskopisch identifiziert, Molekularion m/e = 364 (5%, 2A) und (7%, 2B).
Eine Lösung von 2A (3,64 g 0,01 Mol) in Äthanol (15 ml) wurde langsam innerhalb von 5 Stunden unter Rühren in Was-serstoffatmosphäre bei 60-65° C in eine 10%-ige Pd/C-Suspen-15 sion (0,4 g) eingetropft. Das Rühren wurde 19 Stunden fortgesetzt und der Reaktionsablauf mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie auf oben beschriebene Weise verfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator angesaugt und das Filtrat eingeengt.
in Das rohe Produkt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel 100-200 mesh, 100 g, Eluent: Chloroform — Äthanol = 18:1). Es wurden 1,6 g (62%) farblose ölige Flüssigkeit mit
[a] y)= +2,0° (c 8,5, Methanol) gewonnen, die als Cyclophos-
25 phamid mittels 3IP-NMR (ô = — 13,7, Wasser-Methanol 1:2), Massenspektroskopie und Dünnschichtchromatographie identifiziert wurde. Das kristalline Produkt mit einem Schmelzpunkt von 65-66° C und [a] ^ = +2,3° (c 12,2, Methanol)
30 wurde nach der Kristallisation aus einem Tetrachlorkohlenstoff-Hexan-Gemisch erhalten.
Infolge der auf oben beschriebene Weise durchgeführten Reduktion von 2B wurde kristallines (— )-Cyclophosphamid mit [a] = — 2,3° (c 4,4, Methanol) mit einer Ausbeute von
52% und identischen chromatographischen und spektroskopischen (31P-NMR, Massenspektrometrie) Eigenschaften wie (+)-Cyclophosphamid und racemisches Zyklophosphamid erhalten.
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| DE2644905A1 (de) | 1977-04-14 |
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