PL101521B1 - A method of purifying alpha-6-desoxy-5-hydroxytetracycline hydrochloride - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.09.1981 101521 Int. a1. C07C 103/19 Int.Cl3. C07Q103/19 CZYttLNIA Twórcywynalazku: Wojciech Sobiczewski, Maciej Domaradzki, Jerzy Mikolajczyk, Elzbieta Rogowska, TeresaWicherkiewicz Uprawniony z patentu: Instytut Przemyslu Farmaceutycznego, Warszawa (Polska) Sposób oczyszczania chlorowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny Wynalazek dotyczy udoskonalonego sposobu oczyszczania chlorowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracy- kliny o wzorze 1.

Znane sposoby wytwarzania a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny polegaja na katalitycznym uwodornieniu niektórych 6-metylenotetracyklin oraz na dzialaniu niklem Raney'a na rózne 6-dezoksytetracykliny podstawione w pozycji 13 opisano w patentach Stanów Zjednoczonych nr 3200149 i 3165531. Sposoby te chociaz prowadza do uzyskania aó-dezoksy-5-hydroksytetracykliny z dobra wydajnoscia daja jednak zawsze produkty zanieczysz¬ czone róznymi produktami ubocznymi, które musza byc usuniete dla uzyskania farmakopealnego stopnia czysto¬ sci. Surowy produkt moze byc zanieczyszczony róznymi metalami lub ich zwiazkami, np. niklem, glinem lub innymi pochodzacymi ze stosowanych katalizatorów. Ponadto jako zanieczyszczenia moga wystepowap pro¬ dukty degradacji tetracykliny takie jak anhydro- i apooksytetracykliny, np. 5a,6-anhydro-5-hydroksytetracykli- na i apo-5-hydrpksy tetracyklina. Wystepujacym równiez zanieczyszczeniem jest /J-6-dezoksy-5-hydroksytetracy- klina.

Powszechnie stosowany sposób wyodrebniania chlorowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny z mie¬ szaniny reakcyjnej polega na tworzeniu poczatkowo 5-sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5- hydrotetracykliny w srodo¬ wisku obojetnego rozpuszczalnika, np. metanolu za pomoca kwasu 5-sulfosalicylowego, a nastepnie na przepro¬ wadzeniu sulfosalicylanu w chlorowodorek tego antybiotyku. Zasadnicze jednak trudnosci wystepuja zarówno z wlasciwym oczyszczaniem 5-sulfosalicylanu, jak i z jego przemiana w farmakopealny chlorowodorek.

Znane metody ekstrakcji przeciwpradowej do rozpusz^lników organicznych sa technicznie trudne i prze¬ biegaja z niska wydajnoscia nie przekraczajaca 10%.

Podczas przeprowadzania surowego 5-sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny w chlorowodorek pozbawia sie go wiekszosci wymienionych we wstepie zanieczyszczen po kilkugodzinnej krystalizacji lecz pozo¬ staje w chlorowodorku pewna ilosc 5-sulfosalicylanu, który w opisanych warunkach nie przechodzi calkowicie w chlorowodorek. Pozostala zawartosc 5-sulfosalicylanu w chlorowodorku jest przyczyna jego zlej rozpuszczal¬ nosci w wodzie i sporzadzone roztwory z chlorowodorku sa opalizujace, a tym samym zwiazek nie odpowiada wymaganiom farmakopealnym. Otrzymane krysztaly chlorowodorku wymagaja dodatkowego oczyszczania, pole-2 101521 gajacegó na zawieszaniu ich w dwudziestokilku procentowym etanolowym roztworze chlorowodoru i dluzszym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna w celu calkowitego przeprowadzenia pozostalosci 5-sulfosalicylanu w chloro¬ wodorek. Sposób ten wprawdzie prowadzi do otrzymania chlorowodorku odpowiadajacego wymaganiom farma- kopealnym lecz zastosowany proces dodatkowego oczyszczania chlorowodorku w alkoholowym roztworze chlo¬ rowodoru na goraco wymaga stalej kontroli i latwo prowadzi do rozkladu krystalizowanego zwiazku, co wyra¬ znie obniza calkowita wydajnosc metody wytwarzania farmakopealnego chlorowodorku.

Stwierdzono, ze pozostajace w chlorowodorku male ilosci 5-sulfosalicylanu a-6-dezoksy-5-hydróksytetracy¬ kliny mozna usunac przez wprowadzenie do srodowiska reakcji odpowiedniej ilosci pochodnej mocznika lub tiomocznika. W wyniku utworzenia soli addycyjnej tego zwiazku z kwasem 5-sulfosalicylowym powstajacym z reakcji pochodnej mocznika lub tiomocznika i 5-sulfosalicylanu nastepuje calkowite przeprowadzenie sulfosali- cylanu w chlorowodorek, który jako zwiazek nierozpuszczalny wydziela sie ze srodowiska reakcji, natomiast sulfosalicylan pochodnej mocznika lub tiomocznika jako sól rozpuszczalna pozostaje w lugach pokrystalizacyj- nych.

Sposobem wedlug wynalazku chlorowodorek a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny zanieczyszczony 5-sulfo- salicylanem tego antybiotyku zawiesza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w etanolu, po czym dodaje sie pochodna mocznika lub tiomocznika o wzorze ogólnym 2 lub 3, miesza w temperaturze pokojo¬ wej, a nastepnie odsacza wydzielone krysztaly czystego chlorowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny o wzorze 1.

Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc prowadzenia procesu oczyszczania chlorowodorku zanie¬ czyszczonego nawet sladowymi ilosciami 5-sulfosalicylanu w temperaturze pokojowej i w warunkach, w których nie zachodza procesy degradacji antybiotyku, natomiast niepozadany 5-sulfosalicylan zostaje calkowicie usuniety z chlorowodorku, przy czym czas prowadzenia procesu nie jest wielkoscia krytyczna.

Proces prowadzi sie w takim rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników, w których chlorowodo¬ rek a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny jest nierozpuszczalny i wydziela sie w postaci krysztalów, natomiast zarówno pochodna mocznika lub tiomocznika jak i powstala w wyniku reakcji jego sól addycyjna z kwasem -sulfosalicylowym rozpuszczaja sie dobrze.

Jako rozpuszczalniki stosuje sie np. nizsze alkohole, korzystnie etanol.

Okreslenie „pochodne mocznika lub tiomocznika" dotyczy zwiazków o wzorze ogólnym 2 lub 3, w których to wzorach X oznacza atom tlenu lub siarki, Ri > R2, R3 i R4 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 2—6 atomach wegla, alkinylowa o 2—6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4-6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenyloalkilowa lub Rt i R2 lub R3 i R4 tworza lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone, 5-7 czlonowy pierscien heterocykliczny ewentualnie zawierajacy drugi heteroatom; R5 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, alkenylowa o 2—6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4—6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa lub fenyloalkilowa.

Przykladami grup Ri, R2, R3, R4 i R5 moga byc nastepujace grupy: metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, III-rz-butylowa, alkilowa, propargilowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, fenylowa, p-chlorofenylowa, benzylowa i podobne. W przypadku gdy Rx i R2 lub R3 i R4 tworza pierscien heterocykliczny moze to byc pierscien pirolidyny, piperydyny, szesciometylenoiminy, morfoliny i inne.

W przypadku prowadzenia procesu oczyszczania chlorowodorku przy uzyciu zwiazków o wzorze ogólnym 2 do srodowiska reakcji mozna wprowadzic niewielkie ilosci chlorowodoru.

Sposób wedlug wynalazku w szczególnosci wyjasniaja nastepujace przyklady.

Przyklad I. 2,0 g chlorowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny zanieczyszczonego 5-sulfosali- cylanem a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny zawieszono w 5 ml etanolu, dodano 0,2 g pieciometylenomocznika i mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, po czym wytracone krysztaly odsaczono, przemyto mala iloscia etanolu i eteru, a nastepnie suszono pod zmniejszonym cisnieniem nad P205 i CaCl2 do stalego ciezaru.

Otrzymano 1,76 g (88,0%) czystego chlorowodorku Przyklady II—X. Chlorowodorek a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny zawieszono w odpowiedniej ilosci etanolu i postepowano sposobem opisanym w przykladzie 1 z tym, ze stosowano rózne pochodne mocznika lub tiomocznika w zmiennych ilosciach. Zastosowane ilosci substratów, ich rodzaj oraz procentowe wydajnosci zestawiono w tablicy 1,101521 3 Tablica 1.

Przyklad nr 11 [ III IV 1 V 1 VT 1 VII VIII IX X Ilosc chlorowodorku wyjsciowego i 8 l 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Ilosc etanolu ml ! to 7,5 Pochodna mocznikowa g | L-L,—«J mi—,—Li, IVL mocznik O.t mocznik 0,15 mocznik 0,2 tiomocznik 0,15 tiomocznik 0,2 picciometyleno- mocznik 0,1 N-cykloheksylo- mocznik 0,1 ' . ' 0,2 - Ilosc czystego chlorowodorku 1 * ; t,8 I l£3 1,75 1,8 1,68 1,8 1,66 1,7 . 1,65 Wydajnosc % f 90,0 ' 91,0 87,0 90,0 84,0 90,0 83,0 85,0 82,5 Rozpuszczalnosc w wodzie wg BPh-73 f lekka opalizacja 1 ¦ + + + + + + + | opalizacja

Claims (2)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób oczyszczania chlorowodorku a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny o wzorze 1, znamien¬ ny t y m, ze zanieczyszczony chlorowodorek 5-sulfosalicylanem a-6-dezoksy-5-hydroksytetracykliny zawiesza sie w nizszym alkoholu, korzystnie etanolu, dodaje pochodna mocznika lub tiomocznika o wzorze ogólnym 2 lub 3, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R^, R2, R3 i R4 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, alkenylowa o 2-6 atomach wegla, alkinylowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4—6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa, fenyloalkilowa lub Kx i R2 lub R3 i R4 tworza lacznie z atomem azotu, do którego sa przylaczone 5—7 czlonowy pierscien heterocykliczny ewen¬ tualnie zawierajacy drugi heteroatom zas Rs oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, alkenylowa o 2-6 atomach wegla, cykloalkilowa o 4-6 atomach wegla, fenylowa, podstawiona fenylowa lub fenyloalkilowa, po czym miesza sie w temperaturze pokojowej, saczy i otrzymane krysztaly czystego zwiazku suszy sie.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny t y m, ze jako pochodne mocznika lub tiomocznika o wzorze ogólnym 2 lub 3, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 oraz X zostaly uprzednio zdefiniowane, stosuje sie korzystnie N-cykloheksylomocznik, pieciometylenomocznik, chlorowodorek S-benzyloizotiomocznika, badz mocznik lub tiomocznik. Uzor 3 CH3 OH N(CH3)2- HCL Uzir Z **