JPS60202859A - ３―アミノアゼチジン化合物及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中Ｘ′は水素原子又は保護基、２つのＸ“は水素原
子、又は窒素原子と共に形成するフタルイミド基を示す
。〕 で表される３−アミノアゼチジン、その塩類及び中間体
並びにそれらの製造方法を提供するものである。本発明
に於て３−アミノアゼチジンは上記式（Ｉ）に於てＸ′
及び２つのＸ“が共に水素である下式の化合物である。

また本発明の中間体は上記式（Ｉ）の３−アミノアゼチ
ジンを合成するために有用な新規中間体であり、式（Ｉ
）に於て　Ｘ　Ｉ及び２つのＸ＃が同時に水素でない化
合物である。

本発明の３−アミノアゼチジンは、文献未記載の新規化
合物である。事実、アゼチジン環は、加水分解を特にう
け易く、水又は核性ラジカルの存在下で開環する（シー
、マンニッヒ、シー、バウム１）Ｌｔり＋、　Ｃｈａｍ
、Ｂｅｒ、　１９３７．７二３コ２゜２１０−２１３＞
。またアゼチジン環の開環によって重合反応が引き起こ
される。

既知の方法によれば、１級アミノ基な種々の置換基で置
換した３−アミノアゼチジンを開−することは可能であ
る。しかし３位に遊離アミノ基を有するアゼチジンをａ
ｒｍする方法については全く報告されていない。

一般式 で表される３−アミノアゼチジン類の合成が日本特許用
ＨＦＲ４９−１０９３６９号に記載されている。記載の
化合物は、上式に於てＺ′が水素である時にはＲ１及び
Ｒ２は同時に水素であることはない。更に種々の実施例
と共に記載された方法によっては、前述の如くアゼチジ
ン環の開環を伴う為に、遊離の３−アミノアゼチジンを
合成することはできない。上記文献には３位に７ミノ基
を有するアゼチジンの唯一の例として３−アミノ−３−
エチルアゼチジンが記されているが、これは３−アミノ
アゼチジンを合成する為の中間体として用いることはで
きない。

本発明者等は、３−アミノアゼチジンを、窒素原子を保
護した３−スルホニルオキシアゼチジンを出発物質とし
て合成する方法を見出した。スルホニルオキシ基を７タ
ルイミド菖で置換することにより新規な中間体が得られ
、この中間体を加水分解及び接触還元の２つつの反応を
経て、３−アミノアゼチジンが塩の形態で得られる。

従って本発明の目的は、上記一般式■の３−アミノアゼ
チジン及びその付加塩例えば塩化水素、臭化水素、硫酸
、酢酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、ピクリン酸
、メタンスルホン酸等の無機又は有機酸による付加塩を
提供することにある。

本発明化合物は、自精神性作用を有する１位が置換され
た対応する化合物の製造に有用である。

特に、ベンズヒドリルの形で環式の窒素原子を保護し、
３−アセチルアミノ誘導体とし、次いでベンズヒドリル
基を除去し２．６−ジクロロピリジンと反応させて後、
酸加水分解することにより３−アミノ−１−（６−クロ
ロピリド−２−イル）アゼチジンを得ることができる。

上記３−アミノ−１−（６−クロロピリド−２−イル）
アゼチジンは、ラットの食物摂取実験において、１５１
ｇ／向を経口投与すると食欲抑＆ｌＪ活性を示す。

本発明の他の目的は、３−アミノアゼチジン及びその塩
の製造方法を提供することにある。本発明の方法は、一
般式 〔式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基又は
トリル基を示し、Ｘは保護基を表す。〕で表される１−
保１１３−スルホニルオキシアゼチジンをアルカリ金属
フタルイミドにより処理し、次いで得られる１−保１１
３−フタルイミドアゼチジンをとドラジンの６０〜９０
％水溶液による加水分解反応と接触還元反応又は、保ｌ
Ｉ基がトリチル基の場合には、温和な酸条件下での加水
分解反応との二反応に従わせ、得られる生成物を無機又
は有機酸によって付加塩へ変換することから成る。

好ましい保！１Ｍには、置換基を有し又は有しないベン
ジル、置換基を有し又は有しないベンズヒドリル、ｗＩ
置換基有し又は有しないトリチル及び２．２．２−トリ
クロロエチル基が含まれる。ベンジル、ベンズヒドリル
及びトリチルの好ましい置換基はメトキシ基である。

本発明の製造方法は、下記反応式に表される。

式中Ｘ及びＲは前記に同じ。

１−Ｉｆ換　３−スルホニルオキシアゼチジン（１）と
アルカリ金属フタルイミド、好ましくは、カリウムフタ
ルイミドとの反応は、トルエン、ヘキサン等の有機溶媒
中でテトラブチルアンモニウム　ブロマイド、ヘキサデ
シルトリブチルホスホニウム　ブロマイド等のアンモニ
ウム塩又はホスホニウム塩の如き相転移触媒（ｐｈａｓ
ｅ　ｔｒａｎｓｆθ「ｃａｔａｌｙｓｔ　）の存在下１
００〜１４０℃の温度で行なわれる。

この様にして得られる１−置換　３−フタルイミドアゼ
チジン（ＩＶ）は、保ｌＩ基を解放するために処理され
る。一般に脱保護は、塩酸の存在下にチャーコール上の
パラジウム水酸化物の如き適当な触媒を用いて接触還元
することにより行なわれる。

次いで得られる３−フタルイミドアゼチジン（Ｖ）をヒ
ドラジンで加水分解する。加水分解は、ヒドラジン水化
物を用いて、メタノールの様な有機溶媒中で行なわれる
。

本発明の方法の他の態様によれば、一般式■の１−［換
　３−フタルイミドアゼチジンは、先ず上記条件下で、
ヒドラジンにより加水分解され、次いで得られる１−置
換　３−アミノアゼチジン■は、上述した如く化合物■
に対すると同様にして脱保護され、３−アミノアゼチジ
ンが塩の形態で単離される。

化合物■と■の保１１１Ｘが置換基を有し又は有しない
トリチル基である場合、脱保護は温和な酸加水分解条件
、例えば２０〜５０℃の温度で５０％蟻酸水溶液を作用
させる等の条件で行なわれる。

３−アミノアゼチジンは、非常に揮発性のある遊離塩基
の形で単離される。遊離塩基は、対応する塩から出発し
、１．Ｎ−ジベンゾイル誘導体への変換により化学的に
特徴づけられる。

本発明の更に他の目的は３−アミノアゼチジン及びその
第１級アミン誘導体の合成に有用な中間体を提供するこ
とにある、本発明の中間体は、一般式 〔式中Ｙ′は水素原子又は保ｌ！基、２つのＹ　Ｉ＋は
水素原子、又は窒素原子とともにフタルイミド基を表わ
す。但しＹ′と２つのＹ″は、同時に水素原子であるこ
とはない。〕 で表わされ、その無機又は有機酸による付加塩を包含す
る。

次に述べる実施例は、本発明を限定するものではない。

ＮＭＲスペクトルは、ＷＰ−８０、シーダブリュ、プル
ツカ−（ＣＷ　Ｂ　ｒｕｃｋａｒ）　（Ｆ）装置を用い
、８０Ｍｈｚ、５％Ｗ／Ｖの濃度で測定した結果である
。

実施例１ １−ベンズヒドリル−３−メシルオキシアゼチジン（Ｊ
、Ｏｒａ、Ｃｈｅｉ、１９７２．３７．３９５３−３９
５５）０．３６２モル、カリウム　フタルイミド０．４
４モル、ヘキサデシルトリブチルホスホニウム　ブロマ
イド０．０４５モル及び無水トルエン５００１１の混合
物を還流しながら５時間加熱し、２０℃に冷却する。沈
澱物を濾過し、エチルアセチイト４００１Ｑで洗浄し、
除去する。

有ａｍ液は水で洗浄し、無水ＷＡｌソーダで乾燥し、チ
ャーコールで濾過し、減圧上濃縮した。油分残渣を６０
０−のジイソプロピルエーテルにより結晶化し、１−ベ
ンズヒドリル−３−フタルイミドアゼチジン８００を得
た。（収率：理論値の６７．４％）ｍｐ、１１８−１２
０℃ 更に母液から１００の生成物を得た。

ＩＲ：　νｉａｘ　（ＫＢｒ）：　１７５０．１７１０
（ｂ）　、１３９０ｃｍ−１ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣＲｓ　）　：　δ　ＴＭＳ（ｐｌ）
腸　）　：３．６４　（４Ｈ，ｍ−＋ｄ）、 ４．６３　（１）１．ｓ）　、 ４．８３　（ＩＨｌ　ｍ−＋ｔ）　、 ７．０−７．８　（１４Ｈ，ｍ） 同様にして相転移触媒としてテトラブチルアンモニウム
　ブロマイドを用いると同じ生成物が２０％の収率で得
られた。

実施例２ 無水メタノール１０００−と０．２４４モルの１−ベン
ズヒドリル−３−フタルイミドアゼチジンの混合物を１
５分間還流しながら加熱し、加熱浴を除いて後、８５％
ヒドラジン水化物０．３３９モルを加える。混合物を還
流しながら３０分間加熱すると、白色の固形生成物が透
明溶液中から沈澱し始める。混合物を再び９０分間加熱
し、１０℃まで冷却する。混合物にジエチルエーテル１
Ｑを加え、濾過する。エーテルで洗浄後、固形生成物（
３５ａ）を除去し、母液を減圧上濃縮する。残渣を水５
００１ｉ１１で取出し、水酸化ナトリウムでｐＨを１１
とする。ジエチルエーテル１Ｑで抽出後、エーテル層を
水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、誠圧下乾固する
。こうして、３アミノ−１−ベンズヒドリルアゼチジン
を結晶化傾向のある油の形で得る。収率９６．３％。イ
ソプロパツールとアセトンの混合液中、塩酸との反応に
より、３−アミノ−１−ペンズヒドリルアゼチジンジハ
イドロクロライドを得る。これを、イソプロパツールよ
り結晶化する。ｍｐ、１０８〜１１０℃。

Ｉ　ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ　ａ　）　：δＴＭＳ（Ｉｌ＋
）■）＝１．６５（２Ｈ、Ｓ　（ｂ）　） ２．６　（２ＨＳｍ）、 ３．５　（３Ｈ，ｍ）、 ４．２５　（ＩＨ，ｓ）、 ７．０〜７．５　（１０Ｈ，ｍ）（遊離塩基）実施例３ ３−アミノ−１−ペンズヒドリルアゼチジン０．０４４
モル、無水メタノール１１０ｍ、チャーコール上水酸化
パリジウム２．８ｇ（パールマン触媒、Ｐ　ｅａｒｌｍ
ａｎ　ｃａｔａｌｙｓｔ、　Ｌ　ｏｔ　Ｍ　ＩｄｙＥ　
２１　／　２３　Ｗ、　Ｍ、　Ｐｅａｒｌｍａｎ　、　
テトラヒトロン　レターズ、１９６７．１６６３−１６
６４）及び製塩Ｍ３．６−の混合物を３５〜４０℃で５
時１１０４バールの圧力下水素化する。反応混合物を枦
遇し、外温４０℃で減圧上濃縮する。準固形物残渣をイ
ソプロパツール１１０−で取出す。こうして得た３−ア
ミノアゼチジン　ジハイドロクロライトを濾過、乾燥す
る。

収量４．９ａ　（７６，７％）： ｒｒｌ、１５９−１６２℃（分解） Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　） δ　ＴＭＳ　（ｐｐｍ　）　：４．　１　（５８１ｍ）
９．２　（５Ｈ，８（ｂ）） 実施例４ 実施例３と同様にして、１−ベンズヒドリル−３−フタ
ルイミドアゼチジンを水素化することにより、３−７タ
ルイミドアゼチジン　ハイド０クロライドを得る。

実施例５ 水酸化カリウム２０ｏと氷の混合物を一５℃に冷却し、
実施例３で得た３−アミノアゼチジン１４Ｇを徐々に加
える。９紐する油性分画をデカントし、水酸化カリウム
の錠剤上に保持した。アルゴン気流１バール下で蒸留し
て、３−アミノアゼチジン塩！１１ｇを得る。ｂ、ｐ、
１３５−１４２℃ こうして得られた生成物をメチレンクロライドに溶解し
、溶液をメチレンクロライド中の２等量のベンゾイルク
ロライドで処理する。溶液を室温で８時間撹拌後、残渣
をジエチルエーテルで取出し、炭酸ソーダ溶液で洗浄し
、無水硫酸ソーダで乾ｍ後、溶媒を留去する。残渣をエ
チルアセチイト　で結晶化し、１−ベンゾイル−３−ベ
ンゾイル−アミノアゼチジンを得る。

ｍｐ、１２０−１２２℃ 元素分析Ｃ＋　ｙ　Ｈ＊　ｓ　Ｎｓ　Ｏａ理論値　Ｃ７
２，８４８５，７５Ｎ９．９９実測値　７２．９６　５
．８７　９．７８ＩＲ及びＮＭＲスペクトルによって、
生成物の構造は確認された。

（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｘ′は水素原子又は保護基、２つのＸ　ＩＩは水
   素原子、又は窒素原子と共に形成するフタイミド基を示
   す。〕 で表される３−アミノアゼチジン化合物及びその有機又
   は無機酸の付加塩。 ■　Ｘ′及び２つのＸ“が共に水素である特許請求の範
   囲第１項記載の３−アミノアゼチジン及びその有機又は
   無機酸の付加塩。 ■　３−アミノアゼチジン　シバイドクロライドである
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ■　Ｘ′及び２つのＸ　ｎが同時に水素原子ではない特
   許請求の範囲第１項記載の３−アミノアゼチジン化合物
   及びその有機又は無機酸の付加塩。 ■　１−ベンズヒドリル−３−フタルイミドアゼチジン
   及びその有機又は無機酸の付加塩である特許請求の範囲
   第４項記載の化合物。 ■　３−アミノ−１−ベンズヒドリルアゼチジン及びそ
   の有機又は無機酸の付加塩で、ある特許請求の範囲第４
   項記載の化合物。 ■　３−アミノ−１−ベンズヒドリルアゼチジンハイド
   ロクロライドである特許請求の範囲第６項記載の化合物
   。 ■　３−フタルイミドアゼチジン及びその有機又は無機
   酸の付加塩である第４項記載の化合物。 ■　ａ）式 （式中Ｒは炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基又は
   トリル基、Ｘは保護基を示す。）で表される１−保Ｉ　
   ３−スルホニルオキシアゼチジンをアルカリ金属フタル
   イミドで処理し、ｂ）　Ｓｌられる１−保１３−フタル
   イミドアゼチジンを、ヒドラジンの６０−９０％水溶液
   による加水分解と接触還元との二反応、又は１−保護基
   がトリチル基の場合には、ヒドラジンの６０−９０％水
   溶液による加水分解と温和な酸条件下での酸加水分解と
   の二反応に従わせ、 Ｃ）　次いで得られる３−アミノアゼチジン塩基を単離
   するか又は有機又は無機酸の付加塩に転換することを特
   徴とする３−アミノアゼチジン及びその塩の製造方法。 Ｏ出発物質のＸで表される保ｉ＊ｍが置換基を有し又は
   有しないベンジル基、置換基を有し又は有しないベンズ
   ヒドリル基、Ｍｔ！に基を有し又は有しないトリチル基
   、又は２．２．２−トリクロロエチル基である特許請求
   の範囲第９項記載の製造方法。 ■　出発物質が１−ベンズヒドリル−３−メシルオキシ
   アゼチジンである特許請求の範囲第９項又は第１０項記
   載の製造方法。 ｏ　１−ベンズヒドリル−３−メシルオキシアゼチジン
   をアルカリ金属フタルイミドと加熱し、得られる１−ベ
   ンズヒドリル−３−フタルイミドアゼチジンをヒドラジ
   ンの６０−９０％水溶液で加水分解し、得られる３−ア
   ミノ−１−ベンズヒドリルアゼチジンを接Ｐ４還元し、
   次いで得られる３−アミノアゼチジンをその塩に変換す
   ることからなる特許請求の範囲第９項記載の製造方法。 ｏ　３−アミノアゼチジンをジハイドロクロライドとし
   て単離する特許請求の範囲第１２項記載の製造方法。 ［相］　アルカリ金属フタルイミドによる反応な相転移
   触媒の存在下で行う特許請求の範囲第９項又は第１２項
   記載の製造方法。 ■　テトラブチルアンモニウムブロマイド又はヘキサデ
   シルトリブチルホスホニウムブロマイドを相転移触媒と
   して用いる特許請求の範囲第１４項記載の製造方法。