Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no- -wych D-homosteroidów o wzorze 1, w którym R6 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, R17a oznacza grupe lyodorotlenowa, acyloksylowa lub alkoksylowa lub nizszy rodnik alkilowy, R21 oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, a linia przerywana w polozeniu 1, 2 i 6,7 oznacza -ewentualne wiazanie C-C-. Grupa acyloksylowa moze wywodzic sie z nasyconego lub nienasyconego, alifatycznego, cykloalifatycznego, ara- lifatycznego lub aromatycznego kwasu karboksylowego zawierajacego korzystnie do 15 atomów wegla. Przykladami takich kwasów sa kwas mrówkowy, octowy, piwalinowy, propionowy, maslowy, kapronowy, enantowy, undecyle- nowy, oleinowy, cyklopentylopropionowy, cykloheksylo- propionowy, fenylooctowy i benzoesowy. Szczególnie ko¬ rzystne sa grupy alkanoiloksylowe o 1—7 atomach wegla. Grupy alkoksylowe moga miec lancuch prosty lub rozga¬ leziony, korzystnie zawierajacy do 15 atomów wegla. Szczególnie korzystne sa nizsze grupy alkoksylowe, zwlasz¬ cza grupa metoksylowa i etoksylowa. Nizszymi rodnikami alkilowymi sa korzystnie rodniki o 1—4 atomach wegla, zwlaszcza rodnik metylowy i etylowy. W przypadku zwiazków nasyconych w polozeniu 6,7, podstawnik w polozeniu 6 moze wystepowac w konfiguracji a lub fi, przy czym korzystne sa izomery a. Wedlug wynalazku D-homosteroidy o wzorze 1 otrzy¬ muje sie w ten sposób, ze w D-homosteroidzie o wzorze 2, w którym R6, R17a i R21 maja znaczenie wyzej podane, utlenia sie grupe 3-hydroksy-A5 do grupy 3-keto-A4, 3- -keto-A4,6 lub 3-keto-A1,4,s. Zwiazek o wzorze 2 mozna utleniac wedlug Oppenauera, np. za pomoca izopropanolanu glinu, albo za pomoca srodków utleniajacych takich jak trójtlenek chromu (np. odczynnik Jonesa) lub wedlug Pfitznera-Hoffatta za pomoca ukladu dwumetylosulfotlenek (dwucykloheksylokarbodwu- imid, przy czym otrzymany poczatkowo As-3-keton musi byc potem izomeryzowany do A4-3-ketonu) lub za pomoca S03 w pirydynie. Przy stosowaniu wyzej wymienionych srodków utleniajacych otrzymuje sie ugrupowanie 3-keto- -A4. Utlenianie za pomoca Br2 (LiBr)Li2C03 w dwumetylo- formamidzie lub wedlug Oppenauera w obecnosci benzo- chinonu daje ugrupowanie 3-keto-A4',6. Do utleniania do 3-keto-A1»4'6-steroidu nadaje sie na przyklad 2,3-dwu- chloro-5,6-dwucyjanobenzochinon. Korzystna grupe D-homosteroidów o wzorze 1 stanowia te zwiazki, w których R17a oznacza grupe wodorotlenowa, acyloksylowa lub alkoksylowa. Korzystnej równiez takie D-homosteroidy o wzorze 1, w których R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, R17a oznacza grupe wodorotlenowa lub grupa alkanoiloksylowa o 1—7 atomach wegla, a R21 oznacza atom wodoru lub chloru, a zwlaszcza takie zwiazki, w których R1, R2 i R21 oznaczaja atomy wodoru, a R17a oznacza grupe alkanoiloksylowa o 1—7 atomach wegla i w których wystepuje podwójne wiazanie w polozeniu 6,7. Przykladami zwiazków o wzorze 1 sa: 17a a-acetoksy- -6 a-metylo-D-homopregnadien-4,16-dion-3,20, 17aa-ace- toksy-D-homopregnadien-4,16-dion-3,20, 17a a-acetoksy- -6a-metylo-D-homopregnatrien-l,4,16-dion-3,20, 17a a- -acetoksy-D-homopregnatrien-l,4,16-dion-3,20, 17a a-ace- 102 65110? 651 toksy-6-metylo-D-homopregnatrien-4,6,16-dion-3,20, 17a a-acetoksy-D-homopregnatrien-4,6,16-dion-3,20, 17a a- -acetoksy-6-metylo-D-homopregnatetraen-l,4,6,16-dion- -3,20 17a a-acetoksy-D-homopregnatetraen-l,4,6,16-dion- -3,20, 6a-17aa-dwumetylo-D-homopregnadien-4,16-dion- -3,20, 17a a-metylo-D-homopregnadien-4,16-dion-3,20, 6a-17aa-dwumetylo-D-homopregnatrien-1,4,16-dion-3,20, 17a a-metylo-D-homopregnatrien-l,4,16-dion-3,20, 6,17a a-dwumetylo-D-homopregnatetraen-1,4,6,16-dion-3,20, 17aa-metylo-D-homopregratetraen-l,4,6,16-dion-3,20. Stosowane wedlug wynalazku jako material wyjsciowy D-homosteroidy, mozna jezeli ich otrzymywanie nie zostalo jeszcze opisane, otrzymywac sposobami analogicznymi do podanych w przykladach. Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie hormonalne, dzialaja zwlaszcza na uklad wydzielania wewnetrznego i cechuja sie czynnoscia selektywna. Mozna je wiec stosowac jako czynniki o dzialaniu hormonalnym, zwlaszcza proge- stacyjnym i mozna je podawac doustnie lub pozajelitowo w dawkach 0,005—0,15 mg/kg dziennie. Jak wynika z ponizszego testu porównawczego, zwiazki o wzorze 1 przewyzszaja znane zwiazki o dzialaniu pro- gestacyjnym, takie jak Provera, Megestrolacetat i Chlorma- dinoacetat pod wzgledem dzialania farmakologicznego. Przyklad I. 1,15 g surowego3/?-hydroksy-17a-mety- lo-D-homopregnadien-5,16-onu-20 ogrzewa sie do wrzenia w 22 ml toluenu z 1,1 ml cykloheksanom! i zadaje roztwo- rem 550 mg izopropylami glinu w 2 ml toluenu. Po uplywie- 45 minut powolnego oddestylowywania mieszanine zadaje sie eterem, przemywa rozcienczonym kwasem siarkowym i woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chro¬ matografii na zelu krzemionkowym i przekrystalizowuje- z metanolu. Otrzymuje sie 17a a-metylo-D-homopregna- dien-4,16-dion-3,20 o temperaturze topnienia 181,5— —185,5CC. Widmo w nadfiolecie: e2A2 = 16100. Zwiazek wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy. g 3 /?-hydroksy-D-homo-5,17 (17a)-pregnadienonu-20* rozpuszcza sie w 100 ml czterowodorofuranu i 10 ml 2,3- -dwuwodoro-4H-piranu, zadaje 0,1 ml tlenochlorku fos¬ foru i w ciagu godziny miesza w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie, mieszajac, do wody z lodem z dodatkiem kwasnego weglanu sodu, wytracony osadodsaczai przemywa. Pozostaloscrozpuszcza sie w chlor¬ ku metylenu, roztwór suszy i odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje sie 3 /?-/czterowodoropiran-2'-yloksy/-D-homopregnadien- -5,17(17a)-on-20 o temperaturze topnienia 153/154-155 °C. 1,62 g Ill-rzed. butylami potasu rozpuszcza sie w 30 ml absolutnego czterowodorofuranu i 45 ml absolutnego Ill-rzed. butanolu. Do chlodzonego w wodzie z lodem roztworu dodaje sie pod azotem 3,6 g 3 /?-/czterowodoro- piran-2'-yloksy/-D-homopregnadien-5,17(17a)-onu-20. Do roztworu, który przyjmuje ciemnobrazowe zabarwienie, wkrapla sie 1,65 ml jodku metylu i miesza w ciagu 30 mi- Badania porównawcze Dzialanie gestagenowe w tescie Clauberga Zwiazek wzór 3 wzór 4 wzór 5 (Hamowanie | wzór 6 wzór 7 wzór 8 wzór 8 wzór 9 Postac leku per os per os podskórnie owulacji: 3 razy silni podskórnie podskórnie podskórnie podskórnie per os Dawka 0,1 0,03 0,1 0,03 0,01 ' 0,1 0,03 0,01 ejsze niz Aceto 3 3 1 1 0,1 . 0,03 0,01 0,003 0,03 0,01 0,003 0,03 0,01 0,003 0,03 0,01 0,003 Mc Phail 2,5. 1,2 2,8 2,6 2,0 3,3 2,2 1,4 xyprogresteronu) 3,6 po 8 dniach 3,0 po 12 dniach 3,4 po 8 dniach 2,3 po 12 dniach 3,3 3,2 2,7 1,2 3,2 2,5 1,3 3,2 2,5 1,3 3,4 3,4 2,1 Mc Phail Substancja porównawcza I 1,1 Provera I 1,0 | 2,6 Megestrolacetat i 2,0 W l 2,4 Acetoxyprogresteron i 1,1 i 1 [ 1 3,2 po 8 dniach Depostat J 2,5 po 12 dniach 1 3,3 po 8 dniach l 1,7 po 12 dniach 1 3,0 19-Nor-Acetoxyprogesteron V 2,5 1,3 - 1,0 3.1 Cyproteronacetat L 2.2 P 1,0 3.1 Cyproteronacetat i 2.2 f 1,0 ; 2,5 Chlormadinonacetat [ 1,2 | 1,0 [10? 651 nut w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, wytracony osad odsacza, rozpuszcza w chlorku metylenu, przemywa woda i suszy. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika pod¬ daje Sie chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac 3 /^/czterowodoToplran-2'-yloksy/-17aa-metylo-D-hotoo- pregnadien-5,16-on-20. Próbka przekrystalizowana z eteru dwuizopropylowego topnieje w temperaturze 169,5— —178,5 °C. 1,4 g 3 /^/cztenwodoropiran-2'-yloksy/^17a a-metylo- -D-homopregnadien-5,16-onu-20 rozpuszcza sie w 27 ml metanolu i zadaje roztworem 650 mg kwasu szczawiowego w 6,5 ml wody, po czym w ciagu 1,5 godziny ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine, reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, wytracony osad odsacza, rozpuszcza w chloroformie, a roztwór suszy i odparowuje, otrzymujac surowy 3 /?-hydroksy-17a a-metylo-D-homo- pregnadien-5,16-on-20. —^ Przyklad II. 440 mg 17a a-acetoksy-3 /?-hydroksy-D- -homopregnadien-5,16-onu-20 zadaje sie w 30 ml acetonu 0,55 ml odczynnika Jonesa, miesza w ciagu 5 minut, wy¬ lewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy i odparo¬ wuje. Otrzymany olej miesza sie w ciagu godziny w tem¬ peraturze pokojowej w 8 ml dioksanu i 0,8 ml 2h kwasu solnego. Mieszanine odparowuje sie a pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym. Otrzymany 17a a-acetoksy-D-homopregnadien-4,16-dion-3,20 topnieje po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu z heksanem w temperaturze 222—223 °C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób nastepujacy: 3 /?-17a a-dwuhydroksy-D-homopregnadien-5,16-on-20 poddaje sie reakcji w srodowisku bezwodnika octowego i trójetyloaminy w obecnosci p-N,N-dwumetyloaminopi- rydyny do 3 /?17a a-dwuacetoksy-D-homopregnadien-5,16- -onu-20 (temperatura topnienia 179—180 °C, [ = —273°, c = 0,1%, w dioksanie), a ten z kolei poddaje czesciowej hydrolizie za pomoca weglanu potasu w metano¬ lu do 17a a-acetok$y-3 ^-hydroksy-D-homopregnadien- -5,16-onu-20. W sposób analogiczny do opisanego w przykladach I i II otrzymuje sie zwiazki podane w nastepujacych przy¬ kladach. ' Przyklad III. 21-chloro-17a a-hydroksy-D-homo- pregnadien-4,16-dion-3,20 o temperaturze topnienia 243— —245 °C (po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu z heksanem). Widmo w nadfiolecie: e24o = 17200. [a]o = = +86° (c = 0,1%, dioksan). Przyklad IV. 3 /?, 17a a-dwuhydroksy-D-homopre- gnadien-5,16-dion-20 rozpuszcza sie w dwumetyloforma- midzie i w temperaturze 75—80 °C utlenia bromem w o- becnosci bromku litu i weglanu litu do 17a a-hydroksy-D- -homopregnatrien-4r,6,-16-dionu-3,20 (temperatura top¬ nienia 188—189 °C). W wyniku acetylowania tego zwiazku otrzymuje sie 17a a-acetoksy-D-homopregnatrien-4,6,16- -dion-3,20 (temperatura topnienia 216—218°C). Przyklad V. 17a a-acetoksy-6-metylo-D-homopre- gnatrien-4,6,16-dion-3,20 o temperaturze topnienia 222— —223°C. Widmp w nadfiolecie: e299 = 21800. [a]D = = —184° (c = 0,107, dioksan). Przyklad VI. 17a a-acetoksy-6 a-metylo-D-homo- pregnadien-4,16-dion-3,20 o temperaturze topnienia 216— —218°C, [a]D = —136° (c = 0,1%, dioksan), widmo w nadfiolecie: ^ = 14600. Przyklad VII. 1,35 g 3 /?-hydroksy-17a a-etylo-D- -homopregnadien-5,16-onu-20 w 27 ml toluenu i 1,4 ml cykloheksanom! ogrzewa sie do wrzenia i zadaje roztworem 650 mg izopropylami glinu w 2 ml toluenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa siew ciagu 45minut z powolnym oddesty¬ lowaniem rozpuszczalników, a nastepnie rozciencza eterem, przemywa 2n kwasem siarkowym i woda, a pozostalosc po odparowaniu poddaje chromatografii na zelu krzemionko¬ wym. Po przekrystalizowaniu z eteru dwuizopropylowego ptrzymuje sie 485 mg 17a a-etylo-D-homopregnadien-4,16- -dionu-3,20 o temperaturze topnienia 153—154 °C. Widmo w nadfiolecie: e24i = 16800. Otrzymywanie materialu wyjsciowego: 1,9 g III-rzed.- -butylanu potasu rozpuszcza sie w 24,5 ml dwumetylofor- mamidu i 3,75 ml Ill.-rzed. butanolu. W oziebionym woda z lodem roztworze rozpuszcza sie w atmosferze azotu 3,0 g 3 fi-/czterowodoropiran-2-yloksy/-D-homopregnadien-5,17 (17a)-onu-20. Do roztworu wkrapla sie 1,38 ml jodku etylu w ciagu 15 minut, a nastepnie calosc miesza w ciagu 40 minut w temperaturze kapieli lodowej. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, odsacza wytracony osad, przemywa woda i rozpuszcza w chlorku metylenu. Po odparowaniu chlorku metylenu poddaje sie go chroma¬ tografii na zelu krzemionkowym i krystalizacji z metanolu, otrzymujac 1,8 g 3 /?-/czterowodoropiran-2-yloksy/-17a a-etylo-D-homopregnadien-5,16-onu-20 o temperaturze topnienia 136—138 °C. 1,8 g powyzszego zwiazku zadaje sie w 36 ml metanolu i 9 ml wody 300 ml kwasu szczawiowego i w ciagu 45 minut £0 ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem, a wytracony osad odsacza, przemywa i suszy, otrzymujac 1,35 g surowego 3 /?-hydroksy-17a a-etylo-D-homopregnadien-5,16-onu-20. Przyklad VIII. 570 mg 3 £-hydroksy-17a-a-butylo- -D-homopregnadien-5,16-onu-20 w 11,5 ml toluenu i 0,57 ml cykloheksanonu zadaje sie roztworem 280 mg izopro¬ pylami glinu|w 1 ml toluenu i przerabia w sposób opisany w przykladzie VII. Po chromatografii na zelu krzemionko¬ wym otrzymuje sie 355 mg 17a a-butylo-D-homopregna- dien-4,16-dionu-3,20 o temperaturze topnienia 82—85°C. Widmo w nadfiolecie: e241 = 15600. Otrzymywanie materialu wyjsciowego: 2,5 g Ill-rzed. butylami potasu rozpuszcza sie w 8 ml Ill-rzed. butanolu i 40 ml dwumetyloformamidu. W chlodzonym w kapieli lodowej roztworze rozpuszcza sie w atmosferze azotu 2,5 g 3 fi- /czterowodoropiran-2-yloksy/-D-homopregnadien-5,17 (17a)-onu-20. Nastepnie w ciagu 15 minut wkrapla sie 1,25 ml 1-bromobutanu i w ciagu 2,5 godzin miesza w tem¬ peraturze kapieli lodowej. Mieszanine reakcyjna przerabia sie, a pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, otrzymujac 780 mg surowego 3 /?-/czterowo- doropiran-2-yloksy/-17a-butylo-D-homopregnadien-5,16- -onu-20. Próbka przekrystalizowana z metanolu topnieje w temperaturze 139—140 °C. 750 mg powyzszego produktu zadajecie w 15 ml metanolu i 3,75 ml wody 375 mg kwasu szczawiowego i przerabia' w sposób opisany w przykladzie VII, otrzymujac 570 mg surowego 3 /?-hydroksy-17a a-butylo-D-homopregnadien- -5,16-onu-io. W sposób opisany w przykladzie I i II otrzymuje sie równiez zwiazki podane w nastepujacych przykladach. Przyklad IX. 17a a-metylo-D-homopregnatrien-4,6 16-dion-3,20 o temperaturze topnienia 180—181,5 °C. 65 Widmo w nadfiolecie: eM4 = 26900. 55 60102 651 8 Przyklad X. 17a a-metylo-D-homopregnatetraen- -l,4,6,16-dion-3,20 o temperaturze topnienia 172—174,5 °C. Widmo w nadfiolecie: e223 = 11700, e253 = 9880, e300 = *= 11100. Przyklad XI. 17a a-hydroksy-D-homopregnatetraen- -l,4,6,16-dion-3,20 o temperaturze topnienia 196—198°C. Widmo w nadfiolecie: e222 = 12500, c25s = 9420, £301 = = 12800. Przyklad XII. 6,17a a-dwumetylo-D-homopregna- trien-4,6,16-dion-3,20 o temperaturze topnienia 160— —161 °C. Widmo w nadfiolecie: £290 = 22600. Przyklad XIII. 17a-etoksy-D-homopregnadien-4,16- -dion-3,20 o temperaturze topnienia 183—185°C (po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu z heksanem). Widmo w nadfiolecie: £241 = 16000. [a]g = +7° (c = = 0,1%, dioksan). Przyklad XIV. 12-luoro-17a-hydroksy-D-homopre- gnadien-4,16-dion-3,20. PL PL PL PL PL PL PL