PL102920B1 - METHOD OF MANUFACTURING NEW MORPHOLINYL METHYL-DUBENZO / B, F / AZEPINE DERIVATIVES - Google Patents

METHOD OF MANUFACTURING NEW MORPHOLINYL METHYL-DUBENZO / B, F / AZEPINE DERIVATIVES Download PDF

Info

Publication number
PL102920B1
PL102920B1 PL18536575A PL18536575A PL102920B1 PL 102920 B1 PL102920 B1 PL 102920B1 PL 18536575 A PL18536575 A PL 18536575A PL 18536575 A PL18536575 A PL 18536575A PL 102920 B1 PL102920 B1 PL 102920B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
PL18536575A
Other languages
Polish (pl)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP291175A external-priority patent/JPS5939433B2/en
Priority claimed from JP4989175A external-priority patent/JPS5939435B2/en
Application filed filed Critical
Publication of PL102920B1 publication Critical patent/PL102920B1/en

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfolinylometylo-dwubenzo [b,f] azepiny oraz ich nietoksycznych, farmaceutycz¬ nie przydatnych soli uzytecznych jako srodki prze- ciwdepresyjne. Trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku maja wzór la, w którym A oznacza grupe o wzorze —CH2— —CH2—, —CH=CH— lub ugrupowanie o wzorze 5, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, Ri i Rs moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub alkil o 1—4 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, alkenylowa o 3—5 atomach wegla, alkinylowa o 3—5 atomach wegla, cykloalkiloakilo- wa o 3—6 atomach wegla w grupie cykloalkilowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej, arylo- alkilowa o 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej, wielochlorowcoalkilowa o 1—2 atomach wegla, al- koksyalkilowa o 1—4 atomach wegla w grupie al- koksylowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilo¬ wej lub hydroksyalkilowa o 1—3 atomach wegla, jak równiez ich nietoksyczne, farmaceutycznie przydatne sole. Stwierdzono, ze trójcykliczne pochodne dwuben¬ zoazepiny o wzorze la oraz ich nietoksyczne, far¬ maceutycznie przydatne sole posiadaja nadzwyczaj¬ ne wlasciwosci farmakologiczne jako srodki prze- ciwdepresyjne o niskiej toksycznosci i moga byc uzyteczne jako takie srodki. Wynalazek podaje sposób wytwarzania trójcyk¬ licznych pochodnych dwubenzoazepiny o wzorze la oraz ich nietoksycznych, farmaceutycznie przydat¬ nych soli. Uzyte tu okreslenia „nizszy alkil" oznacza alkil o 1—3 atomach wegla, a „alkil o 1—4 atomach we-r gla" oznaczaja prostolancuchowy lub rozgaleziony alkil, zawierajacy odnosna liczbe atomów wegla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, Il-rz. butyl). Okreslenia „nizszy alkoksyl" oznacza meto- ksyl lub etoksyl, a „alkoksyl o 1—3 atomach we¬ gla" oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony alkoksyl zawierajacy jeden do trzech atomów we¬ gla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropok- syl). Przykladem „alkenylu o 3—5 atomach wegla" jest propenyl, butenyl, 3,3-dwumetyloallil, itp.» a przykladem „alkinylu o 3—5 atomach wegla" jest propargil, butynajl, itp. Przykladem „cykloalkiloalkilu o 3^6 atomach wegla w grupie cykloalkilowej o 1—3 atomach we¬ gla w grupie alkilowej" jest cyklopropylometyl, cyklopropyloetyl, itp., przykladem „aryloalkilu o 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej" jest ben¬ zyl, fenyloetyl, naftylometyl itp., a przykladem „wielochlorowcoalkilu o 1—2 atomach wegla" jest trójfluorometyl, trójfluoroetyl, dwufluoroetyl, itp. Przykladem „alkoksyalkilu o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylowej i 1—3 atomach wegla w 1029203 grupie alkilowej" jest metoksyetyl, metoksypropyl, etoksyetyl, etoksypropyl, n-propoksyetyl, n-propok- sypfopyl, izopropoksyetyl, izopropoksypropyf, itp., a przykladem „hydroksyalkilu o 1—3 atomach we¬ gla" jest hydroksyetyl, hydroksypropyl itp. Przy¬ kladem „chlorowca" jest chlor, brom, fluor itp. Przykladami nietoksycznych, farmaceutycznie przydatnych soli trójcyklicznych pochodnych dwu- benzoazepiny o wzorze la sa sole addycyjne z kwa¬ sami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, octan, szczawian, cytrynian, winian, bur- sztynidh, fumaran i mleczan. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzorze la mozna wy¬ tworzyc przez redukcje zwiazku o wzorze 2, w którym A, X, Rx i R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenia, a R'3 ma takie znaczenie jak R8 w przypad¬ ku jezeli B oznacza atom tlenu, albo w przypadku jezeli B oznacza dwa atomy wodoru, R's oznacza grupe —COR5, w której R5 oznacza alkil o 1—3 ato¬ mach wegla, alkenyl o 3—4 atomach wegla, alkinyl o 3—4 atomach wegla, cykloalkil o 3—6 ato¬ mach wegla, cykloalkilo-alkil o 3—6 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, aryloalkil o 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, polichloro- wcometyl, alkoksyalikil o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, hydroksyalkil o 1—2 atomach wegla, lub grupe —OR6, w której R6 oznacza alkil o 1—4 ato¬ mach wegla lub aryl. Redukcje mozna przeprowa¬ dzic przy uzyciu srodka redukujacego, stosowanego zwykle przy redukcji laktamu —C/0/N= do aminy —CHjr—N<. Jednym z najbardziej zalecanych srodków redu¬ kujacych jeden wodorek metalu, taki jak wodorek litowo-glinowy, wodorek sodowo-bis/2-metoksyeto- ksy/glinowy lub glinian sodowo-dwuwodorodwuety- lowy. Srodek redukujacy mozna stosowac w ilosci stechiometrycznej lub w nadmiarze w stosunku do zwiazku o wzorze 2. Temperatura redukcji moze zmieniac sie do temperatury pokojowej do tempe¬ ratury wrzenia ukladu redukcyjnego, pod chlodnica zwrotna. Redukcje mozna prowadzic ewentualnie w obecnosci neutralnego rozpuszczalnika organicz¬ nego takiego jak eter (np. eter dwuetylowy cztero- wodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego), weglowodór alifatyczny (np. heptan, n-heksan, cykloheksan) lub weglowodór aromatycz¬ ny (np. benzen, toluen). Przy stosowaniu borowo¬ dorku sodowego jako srodka redukujacego korzy¬ stna jest obecnosc soli takiej jak chlorek glinowy. Trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzo¬ rze Ib, w którym A, X, R! i R2 posiadaja wyzej podane znaczenia, a R5 jest wodorem, alkilem o 1— —3 atomach wegla, alkenylem o 3—4 atomach wegla, alkinylem o 3—4 atomach wegla, cy- kloalkilem o 3—6 atomach wegla, cykloalkilo- -alkilem o 3—6 atomach wegla w grupie cy¬ kloalkilowej i 1—2 atomach wegla w grupie alki¬ lowej, aryloalkilem o 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, wielochlorowcometylem, alkoksyalkilem o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylowej i 1—2 atomach wegla w grupie alkilowej, hydroksyalkilem o 1—2 atomach wegla, mozna wytworzyc przez re- L2920 4 dukcje zwiazku o wzorze 3, w którym A, X, Hi, R2 i R5 posiadaja wyzej podane znaczenia. Reduk¬ cje mozna zasadniczo przeprowadzic w taki sam sposób jak opisano wyzej. Trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzo¬ rze lc, w którym A, X, Rx i R2 posiadaja wyzej podane znaczenia, mozna wytworzyc jsrzez redukcje zwiazku o wzorze 4, w którym A X, Ri i R2 po¬ siadaja wyzej podane znaczenia, a &$ jest alkilem o 1—4 atomach wegla lub arylem. heiiukcje moz¬ na przeprowadzic zasadniczo w takt sam sposób, jak opisano wyzej. Otrzymane w ten sposób trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzorze la mofchji przeksztalcic zwyklym sposobem w ich sole. W konwencjonalny sposób mozna równiez przeksztalcic sisls w wyjs¬ ciowe wolne aminy. Jak stwierdzono uprzednio trójcykliczne pochod¬ ne dwubenzoazepiny o wzorze la oraz ich nietok- syczne, farmaceutycznie przydatne sole sa uzytecz¬ nymi srodkami przeciwdepresyjnymi. Posiadaja one szereg wlasciwosci farmakologicznych, w szczegól¬ nosci w odniesieniu do centralnego ukladu nerwo¬ wego i ukladu autonerwowego. Stwierdzono na przyklad, ze antagonizuja one efekt przeciwdepre- syjny centralnego ukladu nerwowego, indukowany tetrabenazyna i rezerpina i efekt ekolinowy w cen¬ tralnym ukladzie nerwowym indukowany przez tre- moline oraz wzmagaja efekt amfet aminy i dziala- nie centralne i okrezne norepinefiryny. Dalej, ich ostra kardiotoksycznosc jest znacznie nizsza niz tok¬ sycznosc znanych standardowych srodków przeciw- depresyjnych. Ostra toksycznosc tych zwiazków jest stosunkowo niska i lagodna w porównaniu ze zna- .nymi standardowymi srodkami przeciwdepresyj¬ nymi. Z punktu widzenia wlasciwosci farmakologicz¬ nych zalecane sa te trójcykliczne pochodne dwu¬ benzoazepiny o wzorze la, w których Rx i R2 pzna- 40 czaja atomy wodoru, R3 oznacza atom wodoru, alkil o 1—3 atomach wegla, cyklopropylometyl, dwume- tyloalkil lub alkoksyalkil o 1—3 atomach wegla w grupie alkoksylowej i 1—3 atomach wegla w gru¬ pie alkilowej, a X oznacza atom wodoru lub chlo- 45 ru, oraz ich sole addycyjne z kwasami. Korzystne sa te pochodne, w których X, Ri i R2 sa jednoczesnie wodorami, a R3 oznacza atom wo¬ doru lub alkil o 1—3 atomach wegla, zwlaszcza me¬ tyl lub atom wodoru, oraz ich sole addycyjne 50 z kwasami. Bardziej korzystne sa takie zwiazki, w których X, Rx i R2 oznaczaja kazdy atom wodoru, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub alkil o 1—3 atomach wegla (najlepiej metyl), A oznacza grupe —CH=CH—, 55 xoraz ich sole addycyjne z kwasami. Przy leczeniu depresji umyslowej trój cykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzorze la oraz ich nietoksyczne, farmaceutycznie przydatne sole mozna podawac doustnie lub poza jelitowo o dawce dzien- 60 nej 5 do 300 mg dla osoby doroslej (60 kg ciezaru ciala) w konwencjonalnych jednostkach^ Przy podawaniu doustnym lub poza jelitowym przygotowane sa one w postaci samoistnej lub w mieszaninie z konwencjonalnym nosnikiem farma- 65 ceutycznym lub rozcienczalnikiem w postaci sta-102920 lego lub cieklego preparatu farmaceutycznego (np. w postaci proszków, granulek, tabletek, kapsulek, zawiesin, emulsji, roztworów (konwencjonalnymi sposobami stosowanymi w farmacji. Wyjsciowe trójcykliczne zwiazki dwubenzoazepi¬ ny o wzprze 2a mozna wytworzyc np. w sposób konwencjonalny z trójcyklicznych zwiazków dwu¬ benzoazepiny o wzorze ogólnym 6, w którym A, X, Rx i R3 maja wyzej podane znaczenia, zgodnie ze schematem, na którym A, X R^ R2, R3 i Z posia¬ daja wyzej podane znaczenia. W pierwszym etapie nastepuje acylowanie trój- cyklicznego zwiazku dwubenzoazepiny o wzorze 6 zwiazkiem acylowym o wzorze 7 w obecnosci lub nieobecnosci zasady, w rozpuszczalniku obojetnym. W drugim etapie zachodzi cyklizacja trójcyklicz- nego zwiazku dwubenzoazepiny o wzorze 8 przy pomocy zasady, w rozpuszczalniku obojetnym. Wyjsciowy trójcykliczny zwiazek dwubenzoazepi¬ ny o wzorze 3 mozna wytworzyc konwencjonalnie np. przez acylowanie trój cyklicznego zwiazku dwu- azepiny o wzorze Id, np. przez potraktowanie tego ostatniego srodkiem acylujacym w obecnosci lub nieobecnosci zasady, w rozpuszczalniku obojetnym. Aktywnosc anty-tetrabenazynowa niektórych typo¬ wych pochodnych trójcyklicznych dwubenzoazepiny przedstawiono ponizej (zwiazki podawano myszom doustnie). 1 Pochodne trójcykliczne dwubenzoazepiny 1 1 -/morfolinylometylo/-10, 1l-dwuwodoro-5H-dwuben- zo/b, f/-azepina -/4-etylo-2-morfolinylome- tylo/-5H-dwubenzo/b, f/-aze- 1 pina 6-/4-benzylo-2-morfolinylo- metylo/1, la, 6, lOb-cztero- 1 wodoro-dwubenzo/b, f/cy- 1 klopropa/d/azepina -[4-/3,3-dwumetyloallilo/-2- 1 -morfolinylometylo]-5H- 1 -dwubenzo/b, f/azepina -/4-metylo-2-morfolinylo- metylo/-10, 11-dwuwodoro- -5H-dwubenzo/b, f/azepina -/4-etylo-2-morfolinylome- tylo/10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo/b, f/azepina -/4-benzylo-2-morfolinylo- metylo/-10, 11-dwuwodoro- -5H-dwubenzo/b, f/azepina 3-chloro-5-/4-metylo-2-mor- folinylometylo/-10, 11-dwu- wodoro-5H-dwubenzo/b, | f/azepina | Aktywnosc anty- tatrabenazynowa Ptoza, ED50(mg/kg) 1 2 1 0,5 | 0,75 | 0,62 1 1,3 2,2 1 1,8 1,4 2,5 | 40 45 50 55 1 1 3-etylo-5-/4-metylo-2-morfo- linylometylo/-10, 11-dwu- wodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepina -/2-morfolinylometylo/-5H- -dwubenzo/b, f/azepina 6-/4-benzó-2-morfolinylome- tylo/-l, la, 6, lOb-czterowo- dorodwubenzo/b, f/-cyklo- propa/d/azepina -/4-metylo-2-morfolinylo- metylo/-5H-dwubenzo/b, f/ azepina Substancja wyjsciowa -/etoksykarbonylo-2-mor- folinylometylo/-5H-dwuben- ' zo/b, f/azepina 2 1,5 0,76 0,62 | 2,4 -... 50 1 65 Nastepujace przyklady podane sa w celu doklad¬ niejszego zilustrowania niniejszego wynalazku. Przyklad I. Do zawiesiny wodorku litowogli- nowego (0,03 g) w czterowodorofuranie (5 ml) do¬ dano roztwór 5-/4-benzylo-5-keto-2-morfolinylome- tylo/-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b,f/azepiny (0,5 g) w czterowodorofuranie (15 ml) z jednocze¬ snym chlodzeniem lodem, po czym otrzymana mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzine i w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 10 godzin. Z kolei mieszanine reak¬ cyjna oziebiono, dodano wody (2 ml) i ekstraho¬ wano benzenem. Wyciag benzenowy przemyto wo¬ da, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i odparowano otrzymujac 5-/4-benzylo-2-mor- folinylometylo/-10, 1l-dwuwodoro-5H-dwubenzo-/b, f/azepine w postaci oleistej substancji. Tempera¬ tura topnienia soli szczawianowej 139—140°C. Wyjsciowa 5-/4-benzylo-5-keto-2-morfólinylome- tylo/-H), ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepine przygotowano w nastepujacy sposób: Do roztworu surowej 5-/2-hydróksy-3-benzylo- aminopropylo/-!0, 11-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepiny (2,8 g) w chlorku metylenu (40 ml) doda¬ no 10*/p wodny roztwór wodorotlenku sodowego (3,5 g) i chlorek chloroacetylu (1 g) z jednoczesnym chlodzeniem lodem. Po 2-godzinnym mieszaniu do mieszaniny reakcyjnej dodano wody. Warstwe orga¬ niczna oddzielono, przemyto woda, wysuszono i od¬ parowano uzyskujac 5-[2-hydroksy-3-/N-chloroace- tylo/benzyloaminopropylo]-10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo/b, f/azepine w postaci oleistej substan¬ cji (3,1 g). Z kolei roztwór tego oleju w metanolu (50 ml) dodano do roztworu metalicznego sodu (0,18 g) w metanolu (10 ml) i calosc mieszano przez * godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc poddano rozdzialowi miedzy wode i chlorpfppm. Po oddzie¬ leniu warstwe chloroformowa przemyto woda, wy¬ suszona i odparowano otrzymujac 5-/4-benzylo-5- keto-2-morfolinylometylo/10, 1l-dwuwodoro-5H-192929 8 *dwubenzo/b, f/azepine w postaci oleistej substan¬ cji (3,6 g). Przyklad II. Bo zawiesiny wodorku Iitowo- -glinowego (0,08 g) w czterowodorófuranie dodano z chlodzeniem lodowym roztwór 5-/4-«celyio-2-moT- folinylomeiylo/-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubcnzo-/b, f/azepiny (0,34 g) w cztexowodorofuranier a nastep¬ nie otrzymana mieszanine mieszano przez 1 godzine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Z ks4ei mieszanine ochlodzona, Tariema woda i ekstrahowa¬ no benzenem. Wyciag benzmerwy przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano uzyskujac 5-/4-etyi^&*iKifalinyli- metyIo/-I&, n-dwuwodbro-5H-dwubenzo/b, f/azepi¬ ne w postaci oleistej substancji o temperaturze top¬ nienia 210—211°C (w postaci szczawianu). Wyjsciowa 5-/4-acetylo-2-morfolinylometjio/-10l ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/by f/azepirue przygote- wano w sposób nastepujacy: Do roztworu 5-/2-mojriolinylametyW-lft, 11-dwu- Wodoro-5H-dwubenza/b, f/azepiny (0,34 g w bez¬ wodnym benzenie (Jodanu, chlutlzac lodem, nadmiai chlorku acetylu. Po 4-godzinnyia mieszaniu miesza¬ nine reakcyjna przemywa sia 2n. wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda, po czym wysuszono i odparowana uzyskujce 5^/4-acctylr-^-morfc4mylo- metyto^l0•, It-dwuwodtoro-5H-tfwTabeiagoV», f/azepir- ne w postaci oleistej substameji. Pr z y k l a d ITT. W taki sarn sposób Jak w przy¬ kladzie II otrzymano ^4-metyló^2-moTfblinylome- tylo/-10, Il-dwuwmioro-^H-rfwufjenztr/b, f/-azepme, w postaci oleistej substancji* z* 5-/4-etoicsykaib©Try- lo-2-morfolmyk)metyio/10; Ii-dwcrwodOTO-Sff-dwa- benzo/b, f/azepirry. Tempera tura topnienia' 2W— —z^:!^ (w postaci szczawianu-). Podanymi wyzej sposobami otrzymano nastepu¬ jace zwiazki: -/2-morfolmyIometyIo/-r0y 11, dwuwodbTO-5H- -dwubenzo/bt f/azepine o temperaturze topnienia 194,5^i95,5°C (w postaci szczawianu). -/2-morfblmyloTnetylo/-5H-dwubenzo/b, f/azepine o temperaturze topnienia 133^135°C, 6-/2-morfonnylometyIo/-I, la, 6, lOb-czterowodo- rodwubenzo-/b, f/-cyklopropa/d/azepine; o tempera¬ turze topnienia 223—225°C (w postaci szczawianu), -/4-inetyIo-2-morfbfmyIometyló/-10, Il-dwuwu- doro-5H-dwubenzu/b*, f/azepine o temperaturze top¬ nienia 210—211°C (w postaci szczawianu), 3-etyio-5-/4-metylo-2-morfolinylometylo/TO, 11- -dwuwodoro-SH-dwubenzo/b,, f/azepine o tempera¬ turze topnienia 168—17tJ°C (w postaci szczawianu). 3-etyIo-5/2-morfólinyIometylo/-10; ll-dwuwodoro- -5H- dwubenzo/b, f/azepine o temperaturze topnie¬ nia 146—f50°C (w postaci szczawianu). -/4-metylo-2-morfolmylometylb-5H-dwubenzo/b^ f/azepine o temperaturze topnienia 201—269°C (w postaci szczawianu), ' 6-/4-metylb-2-morfoIinylometylo-A, la, 6, 10br -czterowodorodwubenzo/b,f/cyklopropo/d/azepine o temperaturze topnienia 224,5—225°C (w postaci szczawianu)^ -/4-er^Io-2-morfolinyrometylo/10, 11-dwuwodbro- -5H-dwubenzo/b, f/azepine o temperaturze topnie¬ nia 2T0—221°C Cw postaci szczawianu), -/4-etyro-2-morfolinylometylo/-5H-dwubenzo/b, i*" 2a 29 40 45 50 55 f/azepine ó temperaturze topnienia 99,5—100,5°C (w postaci szczawianu), 6-/4-etylo-2-morfolinylometyIo/-l, la, 6, lOb-eztero- wodorodwubenzo/b, f/cykloprclpa/ti/azepine. ó tern^ peraturze topnienia 226—22&°€ (w postaci szcza¬ wianu), ' , 5V4-iap!ropylo-2-morfolmylonietylo/5H-diwuben- zo/b\ f/azepine o temperaturze topnienia 146—I47°C (w postaci szczawiani*), ^^izfpropyl^2-merfolinyloraetyio/10, il-thra- wodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepme b temperaturze topnienia 203,5—204,5% (w postaci szczawrantr), -/4nizot)u woo^ro-SH-dwubenzo/b*, f/azep*ne w temperaturze topnienkr 137—138^C (w poaiaci szezawiaaau), ^/4-/3,^onrmet^lo^Hfloy^2-moTfolm^ -to, ll-dwirwoxlóro^5H-ó^rTibenza/b, f/azepme: o te«a- peratuTze topnienia M—&P€ (w postaci szcza¬ wianu), §-/4-/3,3i^wtfH!etjS©afKIe/-2-i^ la, 6, 1Efr-ggfcroagKfurwIwtfiienzeyfr, f/eyftfeprep«/d/ /azepine; o teiiTpcfaluf^e topnienia ITT—180°C (w postaci szczawianu), -/4-cykIopiupylomety$a-2-morfbKn7iometyio/-l^ 11-dwuwotifrro-5H-dw ubenzu/fr, f/azepine a tempe¬ raturze topnienia 101,5—i(52,5*C (w postaci szcza- wianu), -/4-cyklopropylometylo-2-morfolinylometyfo/-5H- -dwubenzo/b, f/azepine- o- temperaturze topnienia 153,5—I54,5^C w postaci szczawianu), 6^/4^cy4^opiopylometylo-2-morfoIinylometyIo/-l, lar §; 10b-ezter«wvdofodwubenzo/b, f/cyklopropa/d/ /azepine o temperaturze topnienia 2tWJ^-26TC fw postari szczawianu), -/4-benzylo-2-morfolinykjQeijio/-dii-d-WuJaenzD/ /b, f/azepine o temperatatte topnienia 122—i2^°C, -/4-benz^io-2-morfiolinylometylo/-ii^. 11-dwtnwe- doro-5H-dwubenzo/b, f/azepine; o temperaturze topnienia 139—140°C (w postaci szczawianu^, -/4-/3,3-dwumetyIo^mlo/-2-niOTfbfinyTuiiibCy!fcyr- -5H-dwubenzo/bx f/aaepina o temperaturze topnie¬ nia 99—100°C, -/4-/p-hydroksyetyla/-a-mocfolkiylometylo/-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzQ/br f/azepina o tempe¬ raturze tepaienia 186—188°C (w postaci szcza¬ wianu)', -/4-trójfluorometyi^^n]osft^i^l0aiei^^-^3- -iwubenzo/b, f/azepine o tempetaterae topnitema 97—98°C, 6-/4-benzylo-2-morfolinylometylo/-l, la, 6, lOb- - temperaturze topnienia 108,5—1II°C fw postaci szczawianu),. ' 5-/4-propargilo-2-morf(^nyk)lne^W-5ilHi^ubeiT- zo /b, f/azepine o temperateze t©g»iienia 145^- —147°C, 6^-/^-propargiTo-2-mOTfalinyiometylo/-l, Isr, 6, 10b»- -czterowodorodwubenzo/r, f/cyftlopropa/d/azepme; widmo absorpcyjne w podczerwieni (film): 3(380, 3050, 3000, 2S50, 2900, 2850, 2825^ 16W, 15807 1*30, 1455, 1230, 1110, 1080, 770, 750 i 745- cm-1. -/4-P-metoksyetyl^-2-morfolinyIometiylo/-:lJQy 11- -dwuwodoro-5H-dwubenzo/bi f/azepine. €h tempera¬ turze topnienia 148—U49°C (w postaci szczawiaiu^ -/4-Y-flaeteksypffOpyk 2-merfol-mylogftetyle/ W-102920 ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepine o tempe¬ raturze topnienia i28,5—129,5°C (w postaci szcza¬ wianu), -/4-Y-izopropoksyproRylo-2-morfolinylometylo/- -10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b,f/azepine o tem¬ peraturze topnienia 133—135°C (w postaci szcza¬ wianu), -/4-Y-hydroksypropylo-2-morfolinylometylo/-l 0, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepine; widmo absorpcyjne w podczerwieni: 3300, 3400, 2900, 2840, 1595, 1485, 1445, 1335, 1110, 1040, 760, 750 i 740 cm-1, -/4-P-metoksyetylo-6-metylo-2-morfolinylomety- lo-/-5H- dwubenzo/b, f/azepine; widmo absorpcyj¬ ne w podczerwieni: 2950, 2850, 1590, 148Ó, 1100, 1080 i 750 cm-1, -/4-p-hydroksyetylo-2-morfolinylometylo/-5H- -dwubenzo-/b, f/azepine o temperaturze topnienia 169,5—170,5°C (w postaci szczawianu), 6-/4-P-hydroksyetylo-2-morfolinylometylo-l, la, 6, lOb-czterowodorodwubenzo/b, f/cyklopropa/d/azepi- ne o temperaturze topnienia 203,5—206,0°C (w po¬ staci szczawianu), itp. PL PL PL PL The subject of the invention is a method for preparing new morpholinylmethyl-dibenzo[b,f]azepine derivatives and their non-toxic, pharmaceutically suitable salts useful as antidepressants. The tricyclic dibenzoazepine derivatives prepared by the process according to the invention have the formula Ia, wherein A is a group of the formula —CH2— —CH2—, —CH=CH— or a group of the formula V, X is a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group, an alkyl group with 1-3 carbon atoms or an alkoxy group with 1-3 carbon atoms, R1 and R5 may be the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group with 1-4 carbon atoms, and R3 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, an alkenyl group with 3-5 carbon atoms, an alkynyl group with 3-5 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl group and 1-3 carbon atoms in the alkyl group, an arylalkyl group with 1-3 carbon atoms in the alkyl group, polyhaloalkyl having 1-2 carbon atoms, alkoxyalkyl having 1-4 carbon atoms in the alkoxy group and 1-3 carbon atoms in the alkyl group, or hydroxyalkyl having 1-3 carbon atoms, as well as non-toxic, pharmaceutically suitable salts thereof. It has been found that tricyclic dibenzoazepine derivatives of the formula Ia and their non-toxic, pharmaceutically suitable salts possess extraordinary pharmacological properties as antidepressants of low toxicity and may be useful as such agents. The invention provides a process for the preparation of tricyclic dibenzoazepine derivatives of the formula Ia and their non-toxic, pharmaceutically suitable salts. As used herein, the terms "lower alkyl" means an alkyl of 1 to 3 carbon atoms and "alkyl of 1 to 4 carbon atoms" means a straight-chain or branched-chain alkyl containing the relevant number of carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl). The terms "lower alkoxy" means methoxy or ethoxy and "alkoxy of 1 to 3 carbon atoms" means a straight-chain or branched-chain alkoxy containing one to three carbon atoms (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy). Examples of "alkenyl of 3 to 5 carbon atoms" are propenyl, butenyl, 3,3-dimethylallyl, etc. and an example of "alkynyl of 3-5 carbon atoms" is propargyl, butyryl, etc. An example of "cycloalkylalkyl of 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl group of 1-3 carbon atoms in the alkyl group" is cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, etc. An example of "arylalkyl of 1-3 carbon atoms in the alkyl group" is benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, etc. An example of "polyhaloalkyl of 1-2 carbon atoms" is trifluoromethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, etc. An example of "alkoxyalkyl of 1-4 carbon atoms in the alkoxy group and 1-3 carbon atoms in the alkyl group" is methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, n-propoxyethyl, n-propoxypropyl, isopropoxyethyl, isopropoxypropyf, etc., and an example of "hydroxyalkyl having 1-3 carbon atoms" is hydroxyethyl, hydroxypropyl, etc. An example of "halogen" is chlorine, bromine, fluorine, etc. Examples of non-toxic, pharmaceutically useful salts of tricyclic derivatives of di- Benzoazepines of the formula Ia are acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, acetate, oxalate, citrate, tartrate, succinide, fumarate and lactate. According to the present invention, tricyclic dibenzoazepine derivatives of formula Ia can be prepared by reducing a compound of formula II, wherein A, X, Rx and R2 and R3 have the meanings given above, and R'3 has the meaning of R8 in the case where B is an oxygen atom, or in the case where B is two hydrogen atoms, R's is a group -COR5, in which R5 is an alkyl group of 1-3 carbon atoms, an alkenyl group of 3-4 carbon atoms, an alkynyl group of 3-4 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3-6 carbon atoms, a cycloalkyl-alkyl group of 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1-2 carbon atoms in the alkyl part, an arylalkyl group of 1-2 carbon atoms in the alkyl part, a polychloro- a methyl, an alkoxyalkyl having 1-4 carbon atoms in the alkoxy moiety and 1-2 carbon atoms in the alkyl moiety, a hydroxyalkyl having 1-2 carbon atoms, or a group —OR6, in which R6 is alkyl having 1-4 carbon atoms or an aryl. The reduction can be carried out using a reducing agent typically used for the reduction of the lactam —C/O/N= to the amine —CHjr—N<. One of the most preferred reducing agents is a single metal hydride, such as lithium aluminum hydride, sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride, or sodium dihydrogen diethyl aluminate. The reducing agent can be used in a stoichiometric amount or in excess relative to the compound of formula 2. The reduction temperature can vary from room temperature to the boiling point of the reduction system under reflux. The reduction can be carried out optionally in the presence of an inert organic solvent such as an ether (e.g. diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether), an aliphatic hydrocarbon (e.g. heptane, n-hexane, cyclohexane) or an aromatic hydrocarbon (e.g. benzene, toluene). When using sodium borohydride as the reducing agent, the presence of a salt such as aluminum chloride is advantageous. Tricyclic dibenzoazepine derivatives of formula Ib, wherein A, X, R! and R2 have the meanings given above, and R5 is hydrogen, alkyl of 1-3 carbon atoms, alkenyl of 3-4 carbon atoms, alkynyl of 3-4 carbon atoms, cycloalkyl of 3-6 carbon atoms, cycloalkyl-alkyl of 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl group and 1-2 carbon atoms in the alkyl group, arylalkyl of 1-2 carbon atoms in the alkyl part, polyhalomethyl, alkoxyalkyl of 1-4 carbon atoms in the alkoxy group and 1-2 carbon atoms in the alkyl group, hydroxyalkyl of 1-2 carbon atoms, can be prepared by reducing a compound of formula 3, in which A, X, H1, R2 and R5 have the meanings given above. The reduction may be carried out essentially in the same manner as described above. Tricyclic dibenzoazepine derivatives of formula Ic, wherein A, X, Rx, and R2 are as defined above, may be prepared by reducing a compound of formula IV, wherein A, X, Rx, and R2 are as defined above, and Rx is an alkyl group of 1-4 carbon atoms or an aryl. The reduction may be carried out essentially in the same manner as described above. The tricyclic dibenzoazepine derivatives of formula Ia thus obtained may be converted into their salts in the conventional manner. The salts may also be converted into the starting free amines in the conventional manner. As previously stated, tricyclic dibenzoazepine derivatives of formula Ia and their nontoxic, pharmaceutically suitable salts are useful antidepressants. They possess a number of pharmacological properties, particularly those affecting the central nervous system and the autoneuronal system. For example, they have been found to antagonize the antidepressant effect in the central nervous system induced by tetrabenazine and reserpine and the ecoline effect in the central nervous system induced by tremoline, and to potentiate the amphetamine effect and the central and peripheral effects of norepinephyrine. Furthermore, their acute cardiotoxicity is significantly lower than that of known standard antidepressants. The acute toxicity of these compounds is relatively low and mild compared to known standard antidepressants. From the point of view of pharmacological properties, recommended are those tricyclic dibenzoazepine derivatives of formula Ia, in which Rx and R2 denote hydrogen atoms, R3 denotes hydrogen, alkyl with 1-3 carbon atoms, cyclopropylmethyl, dimethylalkyl or alkoxyalkyl with 1-3 carbon atoms in the alkoxy group and 1-3 carbon atoms in the alkyl group, and X denotes hydrogen or chlorine, and acid addition salts thereof. Preferred are those derivatives in which X, R1 and R2 are each hydrogen, and R3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1-3 carbon atoms, especially methyl or a hydrogen atom, and acid addition salts thereof. More preferred are those compounds in which X, Rx and R2 are each hydrogen atom, R3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1-3 carbon atoms (preferably methyl), A is a —CH=CH— group, and acid addition salts thereof. In the treatment of mental depression, tricyclic dibenzoazepine derivatives of formula Ia and their non-toxic, pharmaceutically suitable salts can be administered orally or parenterally at a daily dose of 5 to 300 mg for an adult (60 kg body weight) in conventional units. For oral or parenteral administration, they are prepared alone or in a mixture with a conventional pharmaceutical carrier or diluent in the form of a solid or liquid pharmaceutical preparation (e.g. in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, solutions (by conventional methods used in pharmacy). The starting tricyclic dibenzoazepine compounds of formula Ia can be prepared, for example, in a conventional manner from tricyclic dibenzoazepine compounds. Benzoazepines of the general formula VI, wherein A, X, Rx and R3 have the meanings given above, according to the scheme in which A, X, Rx, R2, R3 and Z have the meanings given above. In the first stage, acylation of the tricyclic dibenzoazepine compound of the formula VI with the acyl compound of the formula VII takes place in the presence or absence of a base in an inert solvent. In the second stage, cyclization of the tricyclic dibenzoazepine compound of the formula VIII takes place with the aid of a base in an inert solvent. The starting tricyclic dibenzoazepine compound of the formula III can be prepared conventionally, for example, by acylation of the tricyclic diazepine compound of the formula Id, for example by treating the latter with an acylating agent in the presence or absence of a base in an inert solvent. The anti-tetrabenazine activity of some typical tricyclic dibenzazepine derivatives is presented below (the compounds were administered orally to mice). 1 Tricyclic dibenzoazepine derivatives 1 1 -(morpholinylmethyl/-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo/b, f/-azepine -/4-ethyl-2-morpholinylmethyl/-5H-dibenzo/b, f/-azepine 6-/4-benzyl-2-morpholinyl- methyl/1, 1a, 6, 10b-tetra- 1hydrogen-dibenzo/b, f/cy- 1clopropa/d/azepine -[4-(3,3-dimethylallyl/-2- 1-morpholinylmethyl]-5H- 1 -dibenzo/b, f/azepine -/4-methyl-2-morpholinyl-methyl/-10, 11-dihydro- -5H-dibenzo/b, f/azepine -/4-ethyl-2-morpholinylmethyl/10, 11-dihydro-5H- -dibenzo/b, f/azepine -/4-benzyl-2-morpholinyl-methyl/-10,11-dihydro-5H-dibenzo/b, f/azepine 3-chloro-5-/4-methyl-2-morpholinylmethyl/-10,11-dihydro-5H-dibenzo/b, | f/azepine | Anti-tatrabenazine activity Ptosis, ED50(mg/kg) 1 2 1 0.5 | 0.75 | 0.62 1 1.3 2.2 1 1.8 1.4 2.5 | 40 45 50 55 1 1 3-ethyl-5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl/-10,11-dihydro-5H-dibenzo/b, f/azepine -/2-morpholinylmethyl/-5H- -dibenzo/b, f/azepine 6-/4-benzo-2-morpholinylme- tyl/-l, la, 6, 10-tetradodibenzo/b, f/-cyclo- propa/d/azepine -/4-methyl-2-morpholinyl-methyl/-5H-dibenzo/b, f/azepine Starting substance -/ethoxycarbonyl-2-morpho folinylmethyl)-5H-dibenzo/b,f-azepine 2 1.5 0.76 0.62 | 2.4 -... 50 1 65 The following examples are given to further illustrate the present invention. Example 1. To a suspension of lithium aluminum hydride (0.03 g) in tetrahydrofuran (5 ml) was added a solution of 5-(4-benzyl-5-keto-2-morpholinylmethyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo/b,f-azepine (0.5 g) in tetrahydrofuran (15 ml) under ice-cooling, and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at reflux for 10 hours. The reaction mixture was cooled, water (2 ml) was added and extracted with benzene. The benzene extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate and evaporated to give 5-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine as an oily substance. Melting point of the oxalate salt 139-140°C. The starting 5-(4-benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)-11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine was prepared as follows: To a solution of crude 5-(2-hydroxy-3-benzylaminopropyl)-11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine, add 1-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepine. 0,11-Dihydro-5H-dibenz/b,f-azepine (2.8 g) in methylene chloride (40 ml) was added 10% aqueous sodium hydroxide solution (3.5 g) and chloroacetyl chloride (1 g) under ice-cooling. After stirring for 2 hours, water was added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed with water, dried and evaporated to give 5-[2-hydroxy-3-(N-chloroacetyl)benzylaminopropyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz/b,f-azepine as an oily substance (3.1 g). A solution of this oil in methanol (50 ml) was added to a solution of sodium metal (0.18 g) in methanol (10 ml) and stirred for 10 hours under reflux. The solvent was removed by evaporation under reduced pressure, and the residue was partitioned between water and chlorine. After separation, the chloroform layer was washed with water, dried, and evaporated to give 5-(4-benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)-10,1-dihydro-5H-192,929,8-dibenzo(b,f)azepine as an oily substance (3.6 g). Example II. To a suspension of lithium aluminum hydride (0.08 g) in tetrahydrofuran, a solution of 5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-10,1-dihydro-5H-192,929,8-dibenzo(b,f)azepine was added under ice-cooling. 11-Dihydro-5H-dibenzo-b,f-azepine (0.34 g) in tetrahydrofuran, and the resulting mixture was stirred for 1 hour under reflux. The mixture was cooled, added water, and extracted with benzene. The benzene extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to give 5-(4-ethyl-2-morpholinylmethyl)-11-dihydro-5H-dibenzo-b,f-azepine as an oily substance, m.p. 210-211°C (as the oxalate). The starting 5-(4-acetyl-2-morpholinylmethyl)-101 ll-dihydrogen-5H-dibenzo/b, f/azepirue was prepared as follows: To a solution of 5-/2-moyriolinalamethyW-lft, 11-dihydrogen-5H-dibenzo/b, f/azepine (0.34 g in anhydrous benzene (Iodate, with ice, acetyl chloride. After stirring for 4 hours, the reaction mixture was washed with 2N sodium hydroxide and then with water, dried and evaporated to obtain oily substance. Example d ITT. In the same manner as in Example II, 4-methyl-2-methylbenzoylmethyl-10, 1-di ... By the methods given above the following compounds were prepared: -(2-morphomylmethyl)-11,dihydro-5H-dibenzo/b,f)azepine, m.p. 194.5-95.5°C (as oxalate). -(2-morphomylmethyl)-5H-dibenzo/b,f)azepine, m.p. 133-135°C; 6-(2-morphomylmethyl)-1,1a,6,10b-tetrahydro-5H-dibenzo/b,f)-cyclopropanol/d)azepine; melting point 223-225°C (as oxalate), -(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-10, 1-dihydro-5H-dibenzo/b,f-azepine melting point 210-211°C (as oxalate), 3-ethyl-5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-10, 1-dihydro-5H-dibenzo/b,f-azepine melting point 168-171°C (as oxalate). 3-ethyl-5-(2-morpholinylmethyl)-10; 11-dihydro-5H-dibenz/b,f/azepine, melting point 146-50°C (in the form of oxalate). -(4-Methyl-2-morpholinylmethyl-5H-dibenzo/b,f)azepine, m.p. 201-269°C (in the form of oxalate), -6-(4-methyl-2-morpholinylmethyl-Δ,1a,6,10-tetrahydrodibenzo/b,f)cyclopropane, m.p. 224.5-225°C (in the form of oxalate), -(4-[ethyro-2-morpholinylmethyl]-5H-dibenzo/b,f)azepine, m.p. 201-269°C (in the form of oxalate), -(4-ethyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenzo/b,f)azepine, m.p. 224.5-225°C (in the form of oxalate), -(4-ethyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenzo/b,f)azepine, m.p. 201-269°C (in the form of oxalate), -(4-ethyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenzo/b,f)azepine, m.p. 224.5-225°C (in the form of oxalate), 45 50 55 f-azepine, melting point 99.5-100.5°C (as oxalate), 6-(4-ethyl-2-morpholinylmethyl)-1,1a,6,1B-tetrahydrodibenzo/b, f-cyclopropylthi/azepine, melting point 226-22°C (as oxalate), 5-(4-ethyl-2-morpholinylmethyl)-1,1a,6,1B-tetrahydrodibenzo/b, f-cyclopropylthi/azepine, melting point 146-147°C (as oxalate), 6-(4-ethyl-2-morpholinylmethyl)-1,1a,6,1B-tetrahydrodibenzo/b, f-cyclopropylthi/azepine, melting point 146-147°C (as oxalate), 6-(4-ethyl-2-morpholinylmethyl)-1,1b ... 203.5-204.5% (in the form of oxalrant), -/4-nisot)u hydro-SH-dibenzo(b*), f/acetizable at a melting point of 137-138°C (in the form of saffron), II-dirvoxlóro^5H-ó^rTibenza/b, f/azepme: melting temperature M-&P€ (in the form of oxalate), §-/4-/3,3i^wtfH! etjS©afKIe/-2-i^ la, 6, 1Efr-ggfcroagKfurwIwtfiienzeyfr, f/eyftfeprep«/d/ (azepine; melting point 180°C (as oxalate), -(4-cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-1, 1-dimethyl-5H-dibenzoylmethyl), (azepine; melting point 153.5°C (52.5°C (as oxalate), -(4-cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenzoylmethyl), (azepine; melting point 153.5°C (54.5°C as oxalate), 6-(4-cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-1, 1-dimethyl-5H-dibenzoylmethyl), (azepine; melting point 153.5°C (54.5°C (as oxalate), 6-(4-cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-1, 1-dimethyl-5H-dibenzoylmethyl), (azepine; melting point 153.5°C (54.5°C (as oxalate)), ... f/cyclopropa/d/ /azepine with a melting point of 2tWJ^-26TC f in postari oxalate), -/4-benzyl-2-morpholinykjQeijio/-dii-d-WuJaenzD/ /b, f/azepine with a melting point of 122-12^°C, -/4-benzyl-2-morpholinylmethyl/-ii^. 11-dwtnwe-doro-5H-dibenzo/b, f/azepine; with a melting point of 139-140°C (in the form of oxalate, -(4-(p-hydroxyethyl)-a-mocfolkylmethyl)-10,ll-dihydrogen-5H-dibenzQ/br f/azepine with a melting point of 186-188°C (in the form of oxalate)', -iwubenzo/b, f/azepine with tempetaterae melting point 97-98°C, 6-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-1,1a,6,10b- - melting point 108.5-12°C f in the form of oxalate). ' 5-(4-propargyl-2-morph(^nyk)lne^W-5ilHi^ubeiT- zo /b, f/azepine with temperature melting point 145^-147°C, 6^-(^-propargiTo-2-mOTfalinyiomethyl)-l, Isr, 6, 10b-tetrahydrogenbenzo(r), f/cyftlopropa/d/azepme; infrared absorption spectrum (film): 3(380, 3050, 3000, 2S50, 2900, 2850, 2825^ 16W, 15807 1*30, 1455, 1230, 1110, 1080, 770, 750 and 745- cm-1. -/4-P-methoxyethyl^-2-morpholinoImetiyl/-:lJQy 11- -dihydro-5H-dibenzo/b,f,azepine, melting point 148-149°C (in the form of oxalate), -(4-Y-isopropoxypropyl-2-morpholinylmethyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo/b,f,azepine, melting point 133-135°C (in the form of oxalate), -(4-Y-hydroxypropyl-2-morpholinylmethyl)-10,12-dihydro-5H-dibenzo/b,f,azepine, melting point 133-135°C (in the form of oxalate), -(4-Y-hydroxypropyl-2-morpholinylmethyl)-10,13-dihydro-5H-dibenzo/b,f,azepine, melting point 133-135°C (in the form of oxalate), 0, 11-dihydrogen-5H-dibenzo/b, f/azepine; infrared absorption spectrum: 3300, 3400, 2900, 2840, 1595, 1485, 1445, 1335, 1110, 1040, 760, 750 and 740 cm-1, -/4-P-methoxyethyl-6-methyl-2-morpholinylmethyl- lo-/-5H- dibenzo/b, f/azepine; infrared absorption spectrum: 2950, 2850, 1590, 1480, 1100, 1080 and 750 cm-1, -(4-p-hydroxyethyl-2-morpholinylmethyl/-5H- -dibenzo/b,f/azepine, melting point 169.5-170.5°C (in the form of oxalate), 6-(4-P-hydroxyethyl-2-morpholinylmethyl-1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo/b,f/cyclopropane, melting point 203.5-206.0°C (in the form of oxalate), etc.PL PL PL PL

Claims (8)

Zastrzezenia patentowePatent claims 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor- folinylometylo-dwubenzo/b, f/azepiny o wzorze la, w którym A oznacza grupe o wzorze 5, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluo- rometylowa, alkil o 1—3 atomach wegla lub alko- ksyl o 1—3 atomach wegla, R! i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub alkil o 1—4 atomach wegla a R3 oznacza atom wodoru, alkil o 1—4 atomach wegla, alkenyl o 3—5 atomach wegla, alkinyl o 3—5 atomach wegla, cykloalkiloalkil o 3—6 atomach wegla w gru¬ pie cykloalkilowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej, aryloalkil o 1—3 atomach wegla w gru¬ pie alkilowej, wielochlorowcbalkil o 1—2 atomach wegla, alkoksyalkil o 1—4 atomach wegla w gru¬ pie alkoksylowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej albo hydroksylkil o 1—3 atomach wegla oraz ich nietoksycznych, farmaceutycznie przydat¬ nych soli, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze, 2, w którym A, X, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, B oznacza atom tlenu, albo* dwa atomy wodoru, a R3' ma takie znaczenie jak R3 w przypadku gdy B oznacza atom tlenu, albo w przypadku jezeli B oznacza dwa atomy wodoru R3' oznacza grupe o wzorze —COR5, w której R5 ozna¬ cza atom wodoru, alkil o 1—3 atomach wegla, alke¬ nyl o 3—4 atomach wegla, alkinyl o 3—4 atomach wegla, cykloalkil o 3—6 atomach wegla, cykloalkiloal¬ kil o 3—6 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, aryloalikil o 1—2 atomach wegla w czesci.alkilowej, polichlo- rowcometyl, alkoksyalkil o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, hydroksylkil o 1—2 atomach wegla, lub grupe o wzorze —CR6, w której R6 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla lub aryl.1. The method for the preparation of new morpholinylmethyl-dibenzo (b, f) azepine derivatives of formula Ia, in which A is a group of formula 5, X is hydrogen, halogen, nitro, trifluoromethyl, alkyl of 1 to 3 atoms carbon or alkoxy with 1-3 carbon atoms, R! and R2 is each hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms and R3 is hydrogen, alkyl of 1-4 carbon atoms, alkenyl of 3-5 carbon atoms, alkynyl of 3-5 carbon atoms, cycloalkylalkyl of 3-6 atoms carbon in the cycloalkyl group and 1-3 carbon atoms in the alkyl group, arylalkyl with 1-3 carbon atoms in the alkyl group, polyhalogenbalkyl with 1-2 carbon atoms, alkoxyalkyl with 1-4 carbon atoms in the alkoxy group, and 1 to 3 carbon atoms in an alkyl group or hydroxykyl groups with 1 to 3 carbon atoms and their non-toxic, pharmaceutically usable salts, characterized in that the compound of formula II is reduced, wherein A, X, Rx and R2 have the above as indicated, B represents an oxygen atom or * two hydrogen atoms and R3 'has the same meaning as R3 when B is oxygen or when B represents two hydrogen atoms R3' represents a group of formula -COR5, wherein R 5 is hydrogen, alkyl 1 to 3 carbon atoms, alkenyl 3 to 4 carbon atoms, alkynyl of 3 to 4 carbon atoms, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, cycloalkyl alkyl with 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1-2 carbon atoms in the alkyl part, aralkyl with 1-2 carbon atoms in the alkyl part, polychlorinomethyl, alkoxyalkyl with 1 - 4 carbon atoms in the alkoxy portion and 1-2 carbon atoms in the alkyl portion, hydroxykyl of 1-2 carbon atoms, or a group of the formula —CR6 where R6 is alkyl of 1-4 carbon atoms or aryl. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie wodorek me¬ talu.2. The method according to claim The process of claim 1, wherein the reducing agent is metal hydride. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 reakcje prowadzi sie w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika.3. The method according to p. The process of claim 1, wherein the reactions are carried out in an environment of a neutral solvent. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor- folinometylo-dwubenzo/b, f/azepiny o wzorze la, w którym A oznacza grupe o wzorze —CHj—CH2 albo —CH=CH—, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, alkil o 1—3 ato¬ mach wegla lub alkoksyl o 1—3 atomach wegla, Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub alkil o 1— —4 atomach wegla, a R3 oznacza alkinyl o 3—5 ato¬ mach wegla, wielochlorowcoalkil o 1—2 atomach Wegla, alkoksyalkil o 1—4 atomach wegla w gru¬ pie alkoksylowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej albo hydroksyalkil o 1—3 atomach wegla oraz ich nietoksycznych, farmaceutycznie przydat¬ nych soli, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze 2, w którym A, X, Rj i R2 maja wyzej podaneoznaczenie, B oznacza atom tlenu albo 2 atomy wodoru, a R3' ma takie znaczenie jak R3 w przypadku gdy B oznacza atom tlenu, albo w przypadku jezeli B oznacza 2 atomy wodoru, R3' oznacza grupe o wzorze —COR5, w której R5 ozna¬ cza atom wodoru alkil o 3—4 atomach wegla, cy¬ kloalkil o 3—6 atomach wegla, cykloalkiloalkil o 3—6 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, aryloalkil o 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, polichlorowco- metyl, alkoksyalkil o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej i 1—2 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, hydroksyalkil o 1—2 atomach wegla lub gru¬ pe o wzorze —OR6, w której R6 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla lub aryl.4. Process for the preparation of new morpholinomethyl-dibenzo (b, f) azepine derivatives of formula Ia, in which A represents a group of formula —CHj — CH2 or —CH = CH—, X represents hydrogen, halogen, nitro, trifluoromethyl groups , alkyl of 1-3 carbon atoms or alkoxy of 1-3 carbon atoms, R1 and R2 are each hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms and R3 is alkynyl of 3-5 carbon atoms, polyhaloalkyl with 1-2 carbon atoms, alkoxyalkyl with 1-4 carbon atoms in the alkoxy group and 1-3 carbon atoms in the alkyl group or hydroxyalkyl with 1-3 carbon atoms and their non-toxic pharmaceutically usable salts, characterized in that a compound of formula II is reduced in which A, X, Rj and R2 are as defined above, B is oxygen or 2 hydrogen atoms, and R3 'has the same meaning as R3 when B is oxygen, or when B represents 2 hydrogen atoms, R 3 'represents a group of the formula —COR 5, in which R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group of 3 to 4 carbon atoms, Cloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, cycloalkylalkyl with 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl part and 1-2 carbon atoms in the alkyl part, aralkyl with 1-2 carbon atoms in the alkyl part, polyhalomethyl, alkoxyalkyl with 1-4 carbon atoms in the alkoxy portion and 1-2 carbon atoms in the alkyl portion, hydroxyalkyl having 1-2 carbon atoms or a group of the formula —OR6 in which R6 is alkyl of 1-4 carbon atoms or aryl. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie wodorek me¬ talu. , }5. The method according to p. A process as claimed in claim 4, characterized in that metal hydride is used as the reducing agent. ,} 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika.6. The method according to p. The process of claim 4, wherein the reactions are carried out in an environment of a neutral solvent. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor- folinylometylo-dwubenzp/b, f/azepiny o wzorze la, w którym A oznacza grupe o wzorze —CH=CH—, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitro¬ wa, trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R3 oznacza atom wo¬ doru nizsza grupe alkilowa, alkenyiowa, cykloalki- lowa lub aryloalkilowa oraz ich Addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reduk¬ cji zwiazek o wzorze 2, w którym A, X, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, B oznacza atom tle¬ nu albo 2 atomy wodoru, a R3' ma takie znaczenie jak R3 w przypadku gdy B oznacza atom tlenu, albo oznacza grupe o wzorze COR5, w której R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alke¬ nyiowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa lub ary¬ loalkilowa, lub grupe o wzorze —OR6, w której R6 oznacza nizsza grupe alkilowa lub arylowa.7. Process for the preparation of new morpholinylmethyl-dibenzb, f) azepine derivatives of formula Ia, in which A represents a group of formula —CH = CH—, X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a trifluoromethyl group, the lower group alkyl or alkoxy, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl, alkenyl, cycloalkyl or aralkyl group and their acid addition salts, characterized in that they can be reduced a compound of formula II in which A, X, Ri and R2 are as defined above, B is oxygen or 2 hydrogen atoms, and R3 'has the same meaning as R3 when B is oxygen or is a group of The formula COR5, wherein R5 is hydrogen, a lower alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aralkyl group, or a group of the formula —OR6, where R6 is a lower alkyl or aryl group. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor- folinylometylo-dwubenzo/b, f/azepiny o wzorze la, w którym A oznacza grupe o wzorze —CH2—CH2—, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe trójfluo¬ rometylowa, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylo¬ wa, Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub nizsza .grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkpnylowa, cykloalkiloalkilowa102920 u lub aryloalkilowa oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwia¬ zek o wzorze 2, w którym A, X, Rx i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, B oznacza atom tlenu, albo 2 atomy wodoru, a R3' ma takie znaczenie jak R3 w przypadku gdy B oznacza atom tlenu, albo ozna- 12 cza grupe o wzorze —COR5, w której R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, arylowa lub aryloalkilowa lub grupe o wzorze —OR6, w której R6 oznacza nizsza grupe alkilowa lub arylowa. Wzórit Wzór 1c Wzór 2 Wzórld Wzór 3 CH —CH— \/ CH2 Wzór 5 Wzór Wzór 8 ^chema* Rj^ljl^O 3 Wzór 2a W.Z.Graf. Z-d Glówny — 2383/80 — 95 Cena 45 zl8. Process for the preparation of the new morpholinylmethyl-dibenzo (b, f) azepine derivatives of formula Ia, in which A represents a group of formula —CH2 — CH2—, X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group or alkoxy, R1 and R2 are each hydrogen or a lower alkyl group, R3 is a hydrogen atom, a lower alkyl, alkpnyl, cycloalkylalkyl or aralkyl group, and their acid addition salts, characterized in that they are subject to reduction of compounds Formula II, where A, X, Rx and R2 are as defined above, B is oxygen or 2 hydrogen atoms, and R3 'has the same meaning as R3 when B is oxygen or 12 is a group of the formula -COR5, in which R5 is a hydrogen atom, a lower alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or aralkyl group, or a group of the formula -OR6, in which R6 is a lower alkyl or aryl group. Formula 1c Formula 2 Formula 3 CH —CH— \ / CH2 Formula 5 Formula 8 ^ chema * Rj ^ ljl ^ O 3 Formula 2a W.Z.Graf. Main - 2383/80 - 95 Price PLN 45
PL18536575A 1974-12-27 1975-12-09 METHOD OF MANUFACTURING NEW MORPHOLINYL METHYL-DUBENZO / B, F / AZEPINE DERIVATIVES PL102920B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP291175A JPS5939433B2 (en) 1974-12-27 1974-12-27 Method for producing novel morpholine derivatives and acid addition salts thereof
JP4989175A JPS5939435B2 (en) 1975-04-23 1975-04-23 Method for producing novel morpholine derivatives and acid addition salts thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL102920B1 true PL102920B1 (en) 1979-05-31

Family

ID=26336401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL18536575A PL102920B1 (en) 1974-12-27 1975-12-09 METHOD OF MANUFACTURING NEW MORPHOLINYL METHYL-DUBENZO / B, F / AZEPINE DERIVATIVES

Country Status (3)

Country Link
CS (2) CS189732B2 (en)
ES (1) ES457881A1 (en)
PL (1) PL102920B1 (en)

Also Published As

Publication number Publication date
CS189732B2 (en) 1979-04-30
ES457881A1 (en) 1978-08-16
CS189739B2 (en) 1979-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0236930B1 (en) Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2h)one-1,1-dioxide derivatives
HU200597B (en) Process for producing sulfonylurea derivatives with antitumour effect
US4746655A (en) Fused aromatic-spiropiperidine oxazepinones(and thiones)
EP0397365A1 (en) Arylthiazolylimidazoles as 5HT3 Antagonists
AU1594988A (en) Psychotropic bicyclic imides
CA1053230A (en) 4-arylpiperidine derivatives and processes for the production thereof
CA1154763A (en) In 5-position substituted 5,10-dihydro-11h- dibenzo[b,e][1,4] diazepine-11-ones, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4888335A (en) 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents
FR2549061A1 (en) SPIROSUCCINIMIDE DERIVATIVES USEFUL AS MEDICAMENTS
PL102920B1 (en) METHOD OF MANUFACTURING NEW MORPHOLINYL METHYL-DUBENZO / B, F / AZEPINE DERIVATIVES
CA1242201A (en) Asymeticl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters having moieties facilitating separation and useful as intermediates for preparing therapeutically active analogues
US3373168A (en) Certain benzazepinoxyridoindole compounds and their preparation
CA1064924A (en) Tricyclic dibenzazepine derivatives
EP0391107A1 (en) Benzazepine derivatives
HU201759B (en) Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same
US3887543A (en) Thieno(2,3-E)(1,4)diazepine derivatives
IE63120B1 (en) Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments
US3047571A (en) Derivatives of oxopiperidinyl phenthiazines
PL139768B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline
CA1068691A (en) Tricyclic compounds
JPH06508843A (en) 1,2,4-Thiadiazino[3,4-b]benzothiazole derivatives, their production and pharmaceuticals containing them
GB1600748A (en) Benzazepine derivatives
Galantay et al. Novel tricyclic systems. Oxazole, thiazole, and imidazole analogs of the amitriptyline type
IE43824B1 (en) Methylthiovalero-and capro-phenone oxime derivatives
BE682342A (en)