PL102920B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych morfolinylometylo-dwubenzo/b,f/azepiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych morfolinylometylo-dwubenzo [b,f] azepiny oraz ich nietoksycznych, farmaceutycz¬ nie przydatnych soli uzytecznych jako srodki prze- ciwdepresyjne. Trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku maja wzór la, w którym A oznacza grupe o wzorze —CH2— —CH2—, —CH=CH— lub ugrupowanie o wzorze 5, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, Ri i Rs moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub alkil o 1—4 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, alkenylowa o 3—5 atomach wegla, alkinylowa o 3—5 atomach wegla, cykloalkiloakilo- wa o 3—6 atomach wegla w grupie cykloalkilowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej, arylo- alkilowa o 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej, wielochlorowcoalkilowa o 1—2 atomach wegla, al- koksyalkilowa o 1—4 atomach wegla w grupie al- koksylowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilo¬ wej lub hydroksyalkilowa o 1—3 atomach wegla, jak równiez ich nietoksyczne, farmaceutycznie przydatne sole. Stwierdzono, ze trójcykliczne pochodne dwuben¬ zoazepiny o wzorze la oraz ich nietoksyczne, far¬ maceutycznie przydatne sole posiadaja nadzwyczaj¬ ne wlasciwosci farmakologiczne jako srodki prze- ciwdepresyjne o niskiej toksycznosci i moga byc uzyteczne jako takie srodki. Wynalazek podaje sposób wytwarzania trójcyk¬ licznych pochodnych dwubenzoazepiny o wzorze la oraz ich nietoksycznych, farmaceutycznie przydat¬ nych soli. Uzyte tu okreslenia „nizszy alkil" oznacza alkil o 1—3 atomach wegla, a „alkil o 1—4 atomach we-r gla" oznaczaja prostolancuchowy lub rozgaleziony alkil, zawierajacy odnosna liczbe atomów wegla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, Il-rz. butyl). Okreslenia „nizszy alkoksyl" oznacza meto- ksyl lub etoksyl, a „alkoksyl o 1—3 atomach we¬ gla" oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony alkoksyl zawierajacy jeden do trzech atomów we¬ gla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropok- syl). Przykladem „alkenylu o 3—5 atomach wegla" jest propenyl, butenyl, 3,3-dwumetyloallil, itp.» a przykladem „alkinylu o 3—5 atomach wegla" jest propargil, butynajl, itp. Przykladem „cykloalkiloalkilu o 3^6 atomach wegla w grupie cykloalkilowej o 1—3 atomach we¬ gla w grupie alkilowej" jest cyklopropylometyl, cyklopropyloetyl, itp., przykladem „aryloalkilu o 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej" jest ben¬ zyl, fenyloetyl, naftylometyl itp., a przykladem „wielochlorowcoalkilu o 1—2 atomach wegla" jest trójfluorometyl, trójfluoroetyl, dwufluoroetyl, itp. Przykladem „alkoksyalkilu o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylowej i 1—3 atomach wegla w 1029203 grupie alkilowej" jest metoksyetyl, metoksypropyl, etoksyetyl, etoksypropyl, n-propoksyetyl, n-propok- sypfopyl, izopropoksyetyl, izopropoksypropyf, itp., a przykladem „hydroksyalkilu o 1—3 atomach we¬ gla" jest hydroksyetyl, hydroksypropyl itp. Przy¬ kladem „chlorowca" jest chlor, brom, fluor itp. Przykladami nietoksycznych, farmaceutycznie przydatnych soli trójcyklicznych pochodnych dwu- benzoazepiny o wzorze la sa sole addycyjne z kwa¬ sami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, octan, szczawian, cytrynian, winian, bur- sztynidh, fumaran i mleczan. Zgodnie z niniejszym wynalazkiem trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzorze la mozna wy¬ tworzyc przez redukcje zwiazku o wzorze 2, w którym A, X, Rx i R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenia, a R'3 ma takie znaczenie jak R8 w przypad¬ ku jezeli B oznacza atom tlenu, albo w przypadku jezeli B oznacza dwa atomy wodoru, R's oznacza grupe —COR5, w której R5 oznacza alkil o 1—3 ato¬ mach wegla, alkenyl o 3—4 atomach wegla, alkinyl o 3—4 atomach wegla, cykloalkil o 3—6 ato¬ mach wegla, cykloalkilo-alkil o 3—6 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, aryloalkil o 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, polichloro- wcometyl, alkoksyalikil o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, hydroksyalkil o 1—2 atomach wegla, lub grupe —OR6, w której R6 oznacza alkil o 1—4 ato¬ mach wegla lub aryl. Redukcje mozna przeprowa¬ dzic przy uzyciu srodka redukujacego, stosowanego zwykle przy redukcji laktamu —C/0/N= do aminy —CHjr—N<. Jednym z najbardziej zalecanych srodków redu¬ kujacych jeden wodorek metalu, taki jak wodorek litowo-glinowy, wodorek sodowo-bis/2-metoksyeto- ksy/glinowy lub glinian sodowo-dwuwodorodwuety- lowy. Srodek redukujacy mozna stosowac w ilosci stechiometrycznej lub w nadmiarze w stosunku do zwiazku o wzorze 2. Temperatura redukcji moze zmieniac sie do temperatury pokojowej do tempe¬ ratury wrzenia ukladu redukcyjnego, pod chlodnica zwrotna. Redukcje mozna prowadzic ewentualnie w obecnosci neutralnego rozpuszczalnika organicz¬ nego takiego jak eter (np. eter dwuetylowy cztero- wodorofuran, dioksan, eter dwumetylowy glikolu etylenowego), weglowodór alifatyczny (np. heptan, n-heksan, cykloheksan) lub weglowodór aromatycz¬ ny (np. benzen, toluen). Przy stosowaniu borowo¬ dorku sodowego jako srodka redukujacego korzy¬ stna jest obecnosc soli takiej jak chlorek glinowy. Trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzo¬ rze Ib, w którym A, X, R! i R2 posiadaja wyzej podane znaczenia, a R5 jest wodorem, alkilem o 1— —3 atomach wegla, alkenylem o 3—4 atomach wegla, alkinylem o 3—4 atomach wegla, cy- kloalkilem o 3—6 atomach wegla, cykloalkilo- -alkilem o 3—6 atomach wegla w grupie cy¬ kloalkilowej i 1—2 atomach wegla w grupie alki¬ lowej, aryloalkilem o 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, wielochlorowcometylem, alkoksyalkilem o 1—4 atomach wegla w grupie alkoksylowej i 1—2 atomach wegla w grupie alkilowej, hydroksyalkilem o 1—2 atomach wegla, mozna wytworzyc przez re- L2920 4 dukcje zwiazku o wzorze 3, w którym A, X, Hi, R2 i R5 posiadaja wyzej podane znaczenia. Reduk¬ cje mozna zasadniczo przeprowadzic w taki sam sposób jak opisano wyzej. Trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzo¬ rze lc, w którym A, X, Rx i R2 posiadaja wyzej podane znaczenia, mozna wytworzyc jsrzez redukcje zwiazku o wzorze 4, w którym A X, Ri i R2 po¬ siadaja wyzej podane znaczenia, a &$ jest alkilem o 1—4 atomach wegla lub arylem. heiiukcje moz¬ na przeprowadzic zasadniczo w takt sam sposób, jak opisano wyzej. Otrzymane w ten sposób trójcykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzorze la mofchji przeksztalcic zwyklym sposobem w ich sole. W konwencjonalny sposób mozna równiez przeksztalcic sisls w wyjs¬ ciowe wolne aminy. Jak stwierdzono uprzednio trójcykliczne pochod¬ ne dwubenzoazepiny o wzorze la oraz ich nietok- syczne, farmaceutycznie przydatne sole sa uzytecz¬ nymi srodkami przeciwdepresyjnymi. Posiadaja one szereg wlasciwosci farmakologicznych, w szczegól¬ nosci w odniesieniu do centralnego ukladu nerwo¬ wego i ukladu autonerwowego. Stwierdzono na przyklad, ze antagonizuja one efekt przeciwdepre- syjny centralnego ukladu nerwowego, indukowany tetrabenazyna i rezerpina i efekt ekolinowy w cen¬ tralnym ukladzie nerwowym indukowany przez tre- moline oraz wzmagaja efekt amfet aminy i dziala- nie centralne i okrezne norepinefiryny. Dalej, ich ostra kardiotoksycznosc jest znacznie nizsza niz tok¬ sycznosc znanych standardowych srodków przeciw- depresyjnych. Ostra toksycznosc tych zwiazków jest stosunkowo niska i lagodna w porównaniu ze zna- .nymi standardowymi srodkami przeciwdepresyj¬ nymi. Z punktu widzenia wlasciwosci farmakologicz¬ nych zalecane sa te trójcykliczne pochodne dwu¬ benzoazepiny o wzorze la, w których Rx i R2 pzna- 40 czaja atomy wodoru, R3 oznacza atom wodoru, alkil o 1—3 atomach wegla, cyklopropylometyl, dwume- tyloalkil lub alkoksyalkil o 1—3 atomach wegla w grupie alkoksylowej i 1—3 atomach wegla w gru¬ pie alkilowej, a X oznacza atom wodoru lub chlo- 45 ru, oraz ich sole addycyjne z kwasami. Korzystne sa te pochodne, w których X, Ri i R2 sa jednoczesnie wodorami, a R3 oznacza atom wo¬ doru lub alkil o 1—3 atomach wegla, zwlaszcza me¬ tyl lub atom wodoru, oraz ich sole addycyjne 50 z kwasami. Bardziej korzystne sa takie zwiazki, w których X, Rx i R2 oznaczaja kazdy atom wodoru, R3 ozna¬ cza atom wodoru lub alkil o 1—3 atomach wegla (najlepiej metyl), A oznacza grupe —CH=CH—, 55 xoraz ich sole addycyjne z kwasami. Przy leczeniu depresji umyslowej trój cykliczne pochodne dwubenzoazepiny o wzorze la oraz ich nietoksyczne, farmaceutycznie przydatne sole mozna podawac doustnie lub poza jelitowo o dawce dzien- 60 nej 5 do 300 mg dla osoby doroslej (60 kg ciezaru ciala) w konwencjonalnych jednostkach^ Przy podawaniu doustnym lub poza jelitowym przygotowane sa one w postaci samoistnej lub w mieszaninie z konwencjonalnym nosnikiem farma- 65 ceutycznym lub rozcienczalnikiem w postaci sta-102920 lego lub cieklego preparatu farmaceutycznego (np. w postaci proszków, granulek, tabletek, kapsulek, zawiesin, emulsji, roztworów (konwencjonalnymi sposobami stosowanymi w farmacji. Wyjsciowe trójcykliczne zwiazki dwubenzoazepi¬ ny o wzprze 2a mozna wytworzyc np. w sposób konwencjonalny z trójcyklicznych zwiazków dwu¬ benzoazepiny o wzorze ogólnym 6, w którym A, X, Rx i R3 maja wyzej podane znaczenia, zgodnie ze schematem, na którym A, X R^ R2, R3 i Z posia¬ daja wyzej podane znaczenia. W pierwszym etapie nastepuje acylowanie trój- cyklicznego zwiazku dwubenzoazepiny o wzorze 6 zwiazkiem acylowym o wzorze 7 w obecnosci lub nieobecnosci zasady, w rozpuszczalniku obojetnym. W drugim etapie zachodzi cyklizacja trójcyklicz- nego zwiazku dwubenzoazepiny o wzorze 8 przy pomocy zasady, w rozpuszczalniku obojetnym. Wyjsciowy trójcykliczny zwiazek dwubenzoazepi¬ ny o wzorze 3 mozna wytworzyc konwencjonalnie np. przez acylowanie trój cyklicznego zwiazku dwu- azepiny o wzorze Id, np. przez potraktowanie tego ostatniego srodkiem acylujacym w obecnosci lub nieobecnosci zasady, w rozpuszczalniku obojetnym. Aktywnosc anty-tetrabenazynowa niektórych typo¬ wych pochodnych trójcyklicznych dwubenzoazepiny przedstawiono ponizej (zwiazki podawano myszom doustnie). 1 Pochodne trójcykliczne dwubenzoazepiny 1 1 -/morfolinylometylo/-10, 1l-dwuwodoro-5H-dwuben- zo/b, f/-azepina -/4-etylo-2-morfolinylome- tylo/-5H-dwubenzo/b, f/-aze- 1 pina 6-/4-benzylo-2-morfolinylo- metylo/1, la, 6, lOb-cztero- 1 wodoro-dwubenzo/b, f/cy- 1 klopropa/d/azepina -[4-/3,3-dwumetyloallilo/-2- 1 -morfolinylometylo]-5H- 1 -dwubenzo/b, f/azepina -/4-metylo-2-morfolinylo- metylo/-10, 11-dwuwodoro- -5H-dwubenzo/b, f/azepina -/4-etylo-2-morfolinylome- tylo/10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo/b, f/azepina -/4-benzylo-2-morfolinylo- metylo/-10, 11-dwuwodoro- -5H-dwubenzo/b, f/azepina 3-chloro-5-/4-metylo-2-mor- folinylometylo/-10, 11-dwu- wodoro-5H-dwubenzo/b, | f/azepina | Aktywnosc anty- tatrabenazynowa Ptoza, ED50(mg/kg) 1 2 1 0,5 | 0,75 | 0,62 1 1,3 2,2 1 1,8 1,4 2,5 | 40 45 50 55 1 1 3-etylo-5-/4-metylo-2-morfo- linylometylo/-10, 11-dwu- wodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepina -/2-morfolinylometylo/-5H- -dwubenzo/b, f/azepina 6-/4-benzó-2-morfolinylome- tylo/-l, la, 6, lOb-czterowo- dorodwubenzo/b, f/-cyklo- propa/d/azepina -/4-metylo-2-morfolinylo- metylo/-5H-dwubenzo/b, f/ azepina Substancja wyjsciowa -/etoksykarbonylo-2-mor- folinylometylo/-5H-dwuben- ' zo/b, f/azepina 2 1,5 0,76 0,62 | 2,4 -... 50 1 65 Nastepujace przyklady podane sa w celu doklad¬ niejszego zilustrowania niniejszego wynalazku. Przyklad I. Do zawiesiny wodorku litowogli- nowego (0,03 g) w czterowodorofuranie (5 ml) do¬ dano roztwór 5-/4-benzylo-5-keto-2-morfolinylome- tylo/-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b,f/azepiny (0,5 g) w czterowodorofuranie (15 ml) z jednocze¬ snym chlodzeniem lodem, po czym otrzymana mie¬ szanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzine i w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 10 godzin. Z kolei mieszanine reak¬ cyjna oziebiono, dodano wody (2 ml) i ekstraho¬ wano benzenem. Wyciag benzenowy przemyto wo¬ da, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym i odparowano otrzymujac 5-/4-benzylo-2-mor- folinylometylo/-10, 1l-dwuwodoro-5H-dwubenzo-/b, f/azepine w postaci oleistej substancji. Tempera¬ tura topnienia soli szczawianowej 139—140°C. Wyjsciowa 5-/4-benzylo-5-keto-2-morfólinylome- tylo/-H), ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepine przygotowano w nastepujacy sposób: Do roztworu surowej 5-/2-hydróksy-3-benzylo- aminopropylo/-!0, 11-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepiny (2,8 g) w chlorku metylenu (40 ml) doda¬ no 10*/p wodny roztwór wodorotlenku sodowego (3,5 g) i chlorek chloroacetylu (1 g) z jednoczesnym chlodzeniem lodem. Po 2-godzinnym mieszaniu do mieszaniny reakcyjnej dodano wody. Warstwe orga¬ niczna oddzielono, przemyto woda, wysuszono i od¬ parowano uzyskujac 5-[2-hydroksy-3-/N-chloroace- tylo/benzyloaminopropylo]-10, ll-dwuwodoro-5H- -dwubenzo/b, f/azepine w postaci oleistej substan¬ cji (3,1 g). Z kolei roztwór tego oleju w metanolu (50 ml) dodano do roztworu metalicznego sodu (0,18 g) w metanolu (10 ml) i calosc mieszano przez * godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc poddano rozdzialowi miedzy wode i chlorpfppm. Po oddzie¬ leniu warstwe chloroformowa przemyto woda, wy¬ suszona i odparowano otrzymujac 5-/4-benzylo-5- keto-2-morfolinylometylo/10, 1l-dwuwodoro-5H-192929 8 *dwubenzo/b, f/azepine w postaci oleistej substan¬ cji (3,6 g). Przyklad II. Bo zawiesiny wodorku Iitowo- -glinowego (0,08 g) w czterowodorófuranie dodano z chlodzeniem lodowym roztwór 5-/4-«celyio-2-moT- folinylomeiylo/-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubcnzo-/b, f/azepiny (0,34 g) w cztexowodorofuranier a nastep¬ nie otrzymana mieszanine mieszano przez 1 godzine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Z ks4ei mieszanine ochlodzona, Tariema woda i ekstrahowa¬ no benzenem. Wyciag benzmerwy przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano uzyskujac 5-/4-etyi^&*iKifalinyli- metyIo/-I&, n-dwuwodbro-5H-dwubenzo/b, f/azepi¬ ne w postaci oleistej substancji o temperaturze top¬ nienia 210—211°C (w postaci szczawianu). Wyjsciowa 5-/4-acetylo-2-morfolinylometjio/-10l ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/by f/azepirue przygote- wano w sposób nastepujacy: Do roztworu 5-/2-mojriolinylametyW-lft, 11-dwu- Wodoro-5H-dwubenza/b, f/azepiny (0,34 g w bez¬ wodnym benzenie (Jodanu, chlutlzac lodem, nadmiai chlorku acetylu. Po 4-godzinnyia mieszaniu miesza¬ nine reakcyjna przemywa sia 2n. wodorotlenkiem sodowym, a nastepnie woda, po czym wysuszono i odparowana uzyskujce 5^/4-acctylr-^-morfc4mylo- metyto^l0•, It-dwuwodtoro-5H-tfwTabeiagoV», f/azepir- ne w postaci oleistej substameji. Pr z y k l a d ITT. W taki sarn sposób Jak w przy¬ kladzie II otrzymano ^4-metyló^2-moTfblinylome- tylo/-10, Il-dwuwmioro-^H-rfwufjenztr/b, f/-azepme, w postaci oleistej substancji* z* 5-/4-etoicsykaib©Try- lo-2-morfolmyk)metyio/10; Ii-dwcrwodOTO-Sff-dwa- benzo/b, f/azepirry. Tempera tura topnienia' 2W— —z^:!^ (w postaci szczawianu-). Podanymi wyzej sposobami otrzymano nastepu¬ jace zwiazki: -/2-morfolmyIometyIo/-r0y 11, dwuwodbTO-5H- -dwubenzo/bt f/azepine o temperaturze topnienia 194,5^i95,5°C (w postaci szczawianu). -/2-morfblmyloTnetylo/-5H-dwubenzo/b, f/azepine o temperaturze topnienia 133^135°C, 6-/2-morfonnylometyIo/-I, la, 6, lOb-czterowodo- rodwubenzo-/b, f/-cyklopropa/d/azepine; o tempera¬ turze topnienia 223—225°C (w postaci szczawianu), -/4-inetyIo-2-morfbfmyIometyló/-10, Il-dwuwu- doro-5H-dwubenzu/b*, f/azepine o temperaturze top¬ nienia 210—211°C (w postaci szczawianu), 3-etyio-5-/4-metylo-2-morfolinylometylo/TO, 11- -dwuwodoro-SH-dwubenzo/b,, f/azepine o tempera¬ turze topnienia 168—17tJ°C (w postaci szczawianu). 3-etyIo-5/2-morfólinyIometylo/-10; ll-dwuwodoro- -5H- dwubenzo/b, f/azepine o temperaturze topnie¬ nia 146—f50°C (w postaci szczawianu). -/4-metylo-2-morfolmylometylb-5H-dwubenzo/b^ f/azepine o temperaturze topnienia 201—269°C (w postaci szczawianu), ' 6-/4-metylb-2-morfoIinylometylo-A, la, 6, 10br -czterowodorodwubenzo/b,f/cyklopropo/d/azepine o temperaturze topnienia 224,5—225°C (w postaci szczawianu)^ -/4-er^Io-2-morfolinyrometylo/10, 11-dwuwodbro- -5H-dwubenzo/b, f/azepine o temperaturze topnie¬ nia 2T0—221°C Cw postaci szczawianu), -/4-etyro-2-morfolinylometylo/-5H-dwubenzo/b, i*" 2a 29 40 45 50 55 f/azepine ó temperaturze topnienia 99,5—100,5°C (w postaci szczawianu), 6-/4-etylo-2-morfolinylometyIo/-l, la, 6, lOb-eztero- wodorodwubenzo/b, f/cykloprclpa/ti/azepine. ó tern^ peraturze topnienia 226—22&°€ (w postaci szcza¬ wianu), ' , 5V4-iap!ropylo-2-morfolmylonietylo/5H-diwuben- zo/b\ f/azepine o temperaturze topnienia 146—I47°C (w postaci szczawiani*), ^^izfpropyl^2-merfolinyloraetyio/10, il-thra- wodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepme b temperaturze topnienia 203,5—204,5% (w postaci szczawrantr), -/4nizot)u woo^ro-SH-dwubenzo/b*, f/azep*ne w temperaturze topnienkr 137—138^C (w poaiaci szezawiaaau), ^/4-/3,^onrmet^lo^Hfloy^2-moTfolm^ -to, ll-dwirwoxlóro^5H-ó^rTibenza/b, f/azepme: o te«a- peratuTze topnienia M—&P€ (w postaci szcza¬ wianu), §-/4-/3,3i^wtfH!etjS©afKIe/-2-i^ la, 6, 1Efr-ggfcroagKfurwIwtfiienzeyfr, f/eyftfeprep«/d/ /azepine; o teiiTpcfaluf^e topnienia ITT—180°C (w postaci szczawianu), -/4-cykIopiupylomety$a-2-morfbKn7iometyio/-l^ 11-dwuwotifrro-5H-dw ubenzu/fr, f/azepine a tempe¬ raturze topnienia 101,5—i(52,5*C (w postaci szcza- wianu), -/4-cyklopropylometylo-2-morfolinylometyfo/-5H- -dwubenzo/b, f/azepine- o- temperaturze topnienia 153,5—I54,5^C w postaci szczawianu), 6^/4^cy4^opiopylometylo-2-morfoIinylometyIo/-l, lar §; 10b-ezter«wvdofodwubenzo/b, f/cyklopropa/d/ /azepine o temperaturze topnienia 2tWJ^-26TC fw postari szczawianu), -/4-benzylo-2-morfolinykjQeijio/-dii-d-WuJaenzD/ /b, f/azepine o temperatatte topnienia 122—i2^°C, -/4-benz^io-2-morfiolinylometylo/-ii^. 11-dwtnwe- doro-5H-dwubenzo/b, f/azepine; o temperaturze topnienia 139—140°C (w postaci szczawianu^, -/4-/3,3-dwumetyIo^mlo/-2-niOTfbfinyTuiiibCy!fcyr- -5H-dwubenzo/bx f/aaepina o temperaturze topnie¬ nia 99—100°C, -/4-/p-hydroksyetyla/-a-mocfolkiylometylo/-10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzQ/br f/azepina o tempe¬ raturze tepaienia 186—188°C (w postaci szcza¬ wianu)', -/4-trójfluorometyi^^n]osft^i^l0aiei^^-^3- -iwubenzo/b, f/azepine o tempetaterae topnitema 97—98°C, 6-/4-benzylo-2-morfolinylometylo/-l, la, 6, lOb- - temperaturze topnienia 108,5—1II°C fw postaci szczawianu),. ' 5-/4-propargilo-2-morf(^nyk)lne^W-5ilHi^ubeiT- zo /b, f/azepine o temperateze t©g»iienia 145^- —147°C, 6^-/^-propargiTo-2-mOTfalinyiometylo/-l, Isr, 6, 10b»- -czterowodorodwubenzo/r, f/cyftlopropa/d/azepme; widmo absorpcyjne w podczerwieni (film): 3(380, 3050, 3000, 2S50, 2900, 2850, 2825^ 16W, 15807 1*30, 1455, 1230, 1110, 1080, 770, 750 i 745- cm-1. -/4-P-metoksyetyl^-2-morfolinyIometiylo/-:lJQy 11- -dwuwodoro-5H-dwubenzo/bi f/azepine. €h tempera¬ turze topnienia 148—U49°C (w postaci szczawiaiu^ -/4-Y-flaeteksypffOpyk 2-merfol-mylogftetyle/ W-102920 ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepine o tempe¬ raturze topnienia i28,5—129,5°C (w postaci szcza¬ wianu), -/4-Y-izopropoksyproRylo-2-morfolinylometylo/- -10, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b,f/azepine o tem¬ peraturze topnienia 133—135°C (w postaci szcza¬ wianu), -/4-Y-hydroksypropylo-2-morfolinylometylo/-l 0, ll-dwuwodoro-5H-dwubenzo/b, f/azepine; widmo absorpcyjne w podczerwieni: 3300, 3400, 2900, 2840, 1595, 1485, 1445, 1335, 1110, 1040, 760, 750 i 740 cm-1, -/4-P-metoksyetylo-6-metylo-2-morfolinylomety- lo-/-5H- dwubenzo/b, f/azepine; widmo absorpcyj¬ ne w podczerwieni: 2950, 2850, 1590, 148Ó, 1100, 1080 i 750 cm-1, -/4-p-hydroksyetylo-2-morfolinylometylo/-5H- -dwubenzo-/b, f/azepine o temperaturze topnienia 169,5—170,5°C (w postaci szczawianu), 6-/4-P-hydroksyetylo-2-morfolinylometylo-l, la, 6, lOb-czterowodorodwubenzo/b, f/cyklopropa/d/azepi- ne o temperaturze topnienia 203,5—206,0°C (w po¬ staci szczawianu), itp. PL PL PL PL

Claims (8)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor- folinylometylo-dwubenzo/b, f/azepiny o wzorze la, w którym A oznacza grupe o wzorze 5, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluo- rometylowa, alkil o 1—3 atomach wegla lub alko- ksyl o 1—3 atomach wegla, R! i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub alkil o 1—4 atomach wegla a R3 oznacza atom wodoru, alkil o 1—4 atomach wegla, alkenyl o 3—5 atomach wegla, alkinyl o 3—5 atomach wegla, cykloalkiloalkil o 3—6 atomach wegla w gru¬ pie cykloalkilowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej, aryloalkil o 1—3 atomach wegla w gru¬ pie alkilowej, wielochlorowcbalkil o 1—2 atomach wegla, alkoksyalkil o 1—4 atomach wegla w gru¬ pie alkoksylowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej albo hydroksylkil o 1—3 atomach wegla oraz ich nietoksycznych, farmaceutycznie przydat¬ nych soli, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze, 2, w którym A, X, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, B oznacza atom tlenu, albo* dwa atomy wodoru, a R3' ma takie znaczenie jak R3 w przypadku gdy B oznacza atom tlenu, albo w przypadku jezeli B oznacza dwa atomy wodoru R3' oznacza grupe o wzorze —COR5, w której R5 ozna¬ cza atom wodoru, alkil o 1—3 atomach wegla, alke¬ nyl o 3—4 atomach wegla, alkinyl o 3—4 atomach wegla, cykloalkil o 3—6 atomach wegla, cykloalkiloal¬ kil o 3—6 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, aryloalikil o 1—2 atomach wegla w czesci.alkilowej, polichlo- rowcometyl, alkoksyalkil o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, hydroksylkil o 1—2 atomach wegla, lub grupe o wzorze —CR6, w której R6 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla lub aryl.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie wodorek me¬ talu.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 reakcje prowadzi sie w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika.

4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor- folinometylo-dwubenzo/b, f/azepiny o wzorze la, w którym A oznacza grupe o wzorze —CHj—CH2 albo —CH=CH—, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitrowa, trójfluorometylowa, alkil o 1—3 ato¬ mach wegla lub alkoksyl o 1—3 atomach wegla, Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub alkil o 1— —4 atomach wegla, a R3 oznacza alkinyl o 3—5 ato¬ mach wegla, wielochlorowcoalkil o 1—2 atomach Wegla, alkoksyalkil o 1—4 atomach wegla w gru¬ pie alkoksylowej i 1—3 atomach wegla w grupie alkilowej albo hydroksyalkil o 1—3 atomach wegla oraz ich nietoksycznych, farmaceutycznie przydat¬ nych soli, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze 2, w którym A, X, Rj i R2 maja wyzej podaneoznaczenie, B oznacza atom tlenu albo 2 atomy wodoru, a R3' ma takie znaczenie jak R3 w przypadku gdy B oznacza atom tlenu, albo w przypadku jezeli B oznacza 2 atomy wodoru, R3' oznacza grupe o wzorze —COR5, w której R5 ozna¬ cza atom wodoru alkil o 3—4 atomach wegla, cy¬ kloalkil o 3—6 atomach wegla, cykloalkiloalkil o 3—6 atomach wegla w czesci cykloalkilowej i 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, aryloalkil o 1—2 atomach wegla w czesci alkilowej, polichlorowco- metyl, alkoksyalkil o 1—4 atomach wegla w czesci alkoksylowej i 1—2 atomach wegla w czesci alki¬ lowej, hydroksyalkil o 1—2 atomach wegla lub gru¬ pe o wzorze —OR6, w której R6 oznacza alkil o 1—4 atomach wegla lub aryl.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie wodorek me¬ talu. , }

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w srodowisku neutralnego rozpuszczalnika.

7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor- folinylometylo-dwubenzp/b, f/azepiny o wzorze la, w którym A oznacza grupe o wzorze —CH=CH—, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe nitro¬ wa, trójfluorometylowa, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylowa, Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a R3 oznacza atom wo¬ doru nizsza grupe alkilowa, alkenyiowa, cykloalki- lowa lub aryloalkilowa oraz ich Addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reduk¬ cji zwiazek o wzorze 2, w którym A, X, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, B oznacza atom tle¬ nu albo 2 atomy wodoru, a R3' ma takie znaczenie jak R3 w przypadku gdy B oznacza atom tlenu, albo oznacza grupe o wzorze COR5, w której R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alke¬ nyiowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa lub ary¬ loalkilowa, lub grupe o wzorze —OR6, w której R6 oznacza nizsza grupe alkilowa lub arylowa.

8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mor- folinylometylo-dwubenzo/b, f/azepiny o wzorze la, w którym A oznacza grupe o wzorze —CH2—CH2—, X oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe trójfluo¬ rometylowa, nizsza grupe alkilowa lub alkoksylo¬ wa, Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru lub nizsza .grupe alkilowa, R3 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkpnylowa, cykloalkiloalkilowa102920 u lub aryloalkilowa oraz ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, znamienny tym, ze poddaje sie redukcji zwia¬ zek o wzorze 2, w którym A, X, Rx i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, B oznacza atom tlenu, albo 2 atomy wodoru, a R3' ma takie znaczenie jak R3 w przypadku gdy B oznacza atom tlenu, albo ozna- 12 cza grupe o wzorze —COR5, w której R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, alkenylowa, cykloalkilowa, cykloalkiloalkilowa, arylowa lub aryloalkilowa lub grupe o wzorze —OR6, w której R6 oznacza nizsza grupe alkilowa lub arylowa. Wzórit Wzór 1c Wzór 2 Wzórld Wzór 3 CH —CH— \/ CH2 Wzór 5 Wzór Wzór 8 ^chema* Rj^ljl^O 3 Wzór 2a W.Z.Graf. Z-d Glówny — 2383/80 — 95 Cena 45 zl