Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 9- -formylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o wzo¬ rze 1, nowego zwiazku trójcyklicznego który stanowi ma¬ teria! wyjsciowy do syntezy pochodnych 9-aminoalkilo- -9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o wzorze 2, w 5 którym A oznacza Q-C4-alkilen albo C3-C4-alkenylen, a Ri i R2 kazdy oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil3 C3-C4- -alkenyl, C3-C4-alkinyl, C3-C6-cykloalkilo-(C1-C3)-alkil3 arylo- (C^C^-alkil, polichlorowco (C2-C4)-alkil, lub wraz z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza razem 10 -^-1 czlonowa zawierajaca azot grupe heterocykliczna, któfe ponadto moze zawierac dalsze heteroatomy, oraz nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które jako takie wykazuja aktywnosc farmakologiczna^ zwlaszcza na centralny uklad nerwowy i autonomiczny uklad ner- 15 wowy i sa uzyteczne jako srodki uspokajajace, srodki antydepresyjne, glówne trankwilizatory, leki antyhista- minowe, antyalergiczne itp. 9-formylo-9310-dwuwodoro-9,10-metanoantracen o wzo¬ rze 1, mozna wytworzyc przez przegrupowanie 9-amino- 20 -12-hydroksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenu o wzo¬ rze 3.Przegrupowanie amin i pochodnych a-aminoalkoholi przez potraktowanie kwasem azotawym znane jest jako przegrupowanie Demianowa i przegrupowanie Tiffeneu- 35 -Dwnianowa (Organie Reaarons, tom 11, strona 157, wyd« John Wiley and Sons,Inc.). W wiekszosci podanych przykladów prz«grupowania te stosowano w reakcjach zwiekszenia pierscienia, Podano zaledwie kilka p*aykla- dostosowania tych przegrupowan do amniejsienia pitt- » scienia. Praktycznie nie zanotowano wykorzystania prze¬ grupowania pochodnej 9,10-etanoantracenowej w 9-for- mylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracen i jest to nowy sposób wytwarzania 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,10-me- tanoantracenu.Przegrupowanie 9-amino-12-hydroksy-9,l0-dwuwodoro- -9,10-etanoantracenu w 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,10- -metanoantracen mozna przeprowadzic przez potrak¬ towanie go kwasem azotawym, tj. 9-amino-12-hydroksy* -9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen traktuje sie kwasem azotawym lub azotynem metalu, takim jak azotyn sodowy lub azotyn potasowy, w srodowisku kwasnym, takim jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforo¬ wy albo mieszany roztwór takich kwasów.W ukladzie reakcyjnym mozna stosowac rozpuszczal¬ nik obojetny, taki jak woda, metanol, etanol, aceton, ben¬ zen, toluen, chloroform, dwuchloroetan, dwuChlororne-- tan, eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu etylenowfc- go, cztetowodorofuran, octan etyhi, dwumetylosulfo- tlenek lub dwumetyloformamid albo ich mieszaniny.Temperatura reakcji moze w tym przypadku zmieniac sie od temperatury lazni lodowej do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna ukladu reakcyjnego. Tak otrzyj many 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,1O-metanoanttaotn mozna z mieszaniny reakcyjnej wydzielic, a nastepnie w zwykly sposób oczyscic.Zwiazek o Wfc&rzc 3 tj. $^mino-l24*ydroksy-$510- -dwuwcnioro-9jl0-ewnoantracen mozna wytworzyc m zwiazku o waozze 4 w 4rtórym R ozaacaa atom wodoru 103 105103 105 3 lub. grupe blokujaca grupe hydroksylowa, taka jak grupa acetylowa, benzoilowa lub czterowodoropiranylowa, droga przegrupowania, takiego jak reakcja Curtiuse lub prze¬ grupowanie Hoffmana, i kolejna hydrolize. Przegrupo¬ wanie mozna przeprowadzic np. w warunkach reakcji Curtiusa (Organie Reactions, tom 3, strona 337, wyd.John Wiley and Sons, Inc.) a hydrolize — w zwyklych warunkach hydrolizy pochodnych uretanowych lub izo- cyjanianowych.Produkty posrednie do syntezy zwiazków 9-aminoalkilo- metanoantracenowych o wzorze 2 mozna wytworzyc z 9- -formylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracenu o wzo¬ rze 1, stosujac konwencjonalne reakcje, takie jak utlenianie, redukcja, hydroliza, reakcja przedluzenia lancucha weglo¬ wego (podstawienie, reakcja Wittigaj reakcja Reformackie-: go, reakcja Grignarda) i tym podobne.Pewne typowe przyklady przeksztalcen przedstawione sa nizej, a m.in. na schemacie 1, na którym Ts oznacza grupe p-toluenosulfonyloksy: 1) 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracen u- tlenia sie do kwasu 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantra- ceno-karboksylowego-9 przez potraktowanie srodkiem u- tleniajacym, takim jak trójchlorek chromu lub tlenek sre¬ bra, w neutralnym rozpuszczalniku. 2) 9-hydroksymetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoan- tracen otrzymuje sie z 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,10- -metanoantracenu przez potraktowanie srodkiem reduku¬ jacym, takim jak borowodorek sodowy lub glinowodorek litowy, w neutralnym rozpuszczalniku. 3) 9-tosyloksymetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoan- tracen otrzymuje sie z 9-hydroksymetylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-metanoantracenu przez potraktowanie chlorkiem p-toluenosulfonylu w obecnosci zasady w neutralnym roz¬ puszczalniku. 4) kwas 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantraceno-karbo- ksylowy-9 przeksztalca sie w odpowiedni chlorek kwasowy przez reakcje z chlorkiem tionylu ewentualnie w obecnos¬ ci neutralnego rozpuszczalnika, po czym chlorek kwasowy przeksztalca sie w zwykly sposób droga reakcji z amonia¬ kiem w 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantraceno-9-karbo- ksyamid. ) 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantraceno-9-karboksy- amid przy uzjTciutlenochlorku fosforu ewneutalnie w obecr nosci neutralnego rozpuszczalnika przeksztalca sie przez odwodnienie w 9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantraceno-9- -karbonitryl. Dalsze przeksztalcanie przebiega wedlug schematu 2, na którym Tsposiada wyzej podane znaczenie. 6) ester etylowy kwasu (9,lQ-dwuwodoro-9,10-metano-9- -antrylo) octowego otrzymuje sie z kwasu 9,10-dwuwodoro- -9,10-metanoantraceno-karboksylowego-9 droga zwyklej syntezy Arndta-Eisterts. 7) kwas (9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-antrylo)-oc- towy otrzymuje sie z odpowiedniego estru etylowego droga zwyklej hydrolizy. . 8) 9-P-hydroksyetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantra- cen otrzymuje sie przez redukcje estru etylowego kwasu (9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-antrylo)octowego, stosu¬ jac srodek redukujacy, taki jak glinowodorek litowy lub dwuwodorek sodowo-dwuetyloglinowy w neutralnym roz¬ puszczalniku. 9) 9-p-tosyloksyetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoan- tracen otrzymuje sie w taki sam sposób jak opisano wyzej. fJO) 9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-antrylo/acetaldehyd otrzymuje sie z 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metano- antracenu w reakcji Wittiga z chlorkiem metoksymetylo-. 4 trójfenylofosfoniowym z kolejna hydroliza w kwasnych warunkach. 11) 9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-antrylo/acetonitryl mozna otrzymac z 9-tosyloksymetylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-metanoantracenu w reakcji z cyjankiem metalu w neutralnym rozpuszczalniku. Nastepnie przeksztalcenia przebiegaja wedlug schematu 3, na którym Ts posiada wyzej podane znaczenie, tj.: 12) kwas P- (9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-antxylo) akrylowy otrzymuje sie z 9-formylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-metanoantracenu w reakcji Wittiga z fosfonoocta- nem trójetylowym i nastepna hydroliza fankcji estrowej. 13) kwas fi- (9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9-antrylo)pro- pionowy otrzymuje sie z odpowiedniego kwasu akrylowego droga zwyklego uwodorniania. 14) 9-y-hydroksypropylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metano- antracen otrzymuje sie z kwasu fi- (9,10-dwuwodoro- -9,10-metano-9-antrylo)propionowego przez potraktowanie srodkiem redukujacym takim jak glinowodorek litowy lub 2d dwuwodorek sodowo-dwuetylo-glinowy w neutralnym roz¬ puszczalniku. ) 9-y-tosyloksymetylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metano- antracen otrzymuje sie z odpowiedniego alkoholu w wyzej podany sposób. 16) 9-y-hydroksypropylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metano- antracen utlenia sie do odpowiedniego aldehydu przez potraktowanie srodkiem utleniajacym, takim jak komplex Cr03<"pirydyna w neutralnym rozpuszczalniku. 17) i (18) kwas |3-(9,10-dwuwodoro-9,10-metano-9- -antrylo)propionowy przeprowadza sie w fi- (9,10-dwuwo- doro-9,10-metanoantrylo)propionitryl w* wyzej opisany sposób, 19) aldehyd fi- (9,10-dwuwodoro-9,X0-metano-9-antrylo akrylowy otrzymuje sie z 9-formylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-metanoantracenu w reakcji Wittiga z formylornety- leno-fosforanem trójfenylowym.Na schemacie 4 przedstawiono dalsze przyklady syntezy zwiazku o wzorze 2 — na schemacie Ts, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie. 40 Nastepujace przyklady podano w celu ilustracji wyna¬ lazku, bez jego ograniczenia.Przyklad I. Do roztworu 9-amino-12-hydroksy- -9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenu (3,0 g) w kwasie octowym (240 ml) dodano roztwór azotynu sodowego 45 (6,7 g) w wodzie (120 ml) w temperaturze 2—5°C, po czym powstala mieszanine mieszano w tej samej tempera¬ turzeprzez 1 godzine oraz przez 5 godzin w temperaturze 95—105 °C. Z kolei mieszanine reakcyjna rozcienczono woda i ekstrahowano benzenem. Po oddzieleniu warstwe 50 benzenowa przemyto woda, wysuszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha otrzymujac surowe krysztaly 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantrace- nu (2,8 g), które po przekrystalizowaniu daly bezbarwne krysztaly (2,45 g) o temperaturze topnienia 99—100 °C 55 Dalsze oczyszczanie przez krystalizacje dalo analitycznie czysty 9-formylo-9,10-dwuwodoro-9,10-metanoantracen o temperaturze topnienia 102,5 °C.Przyklad II. Do roztworu 9-amino-^-hydroksy¬ li0-dwuwodoro-9,10*etanQantracenu (50 mg) w ste- 60 zonym kwasie chlorowodorowym (2 ml) i wodzie (2 ml) dodano roztwór azotynu sodowego (112 mg) w wodzie (1 ,0 ml) w temperaturze 0°C Powstala mieszanine mie¬ szano przez 1 godzine w tej samej temperaturze oraz przez godzin w temperaturze pokojowej. Z kolei mieszanine: 65 reakcyjna rozcienczono wodami ekstrahowano benzenem.103 105 Po oddzieleniu warstwe benzenowa przemyto woda, wy¬ suszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha otrzymujac surowe krysztaly 9-formylo-9,10-dwuwodoro- -9,10-metanoantracenu (35 mg).Przyklad UL Roztwór kwasu 12-acetoksy-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantraceno-karboksylowego-9 (1,0 g) w Benzenie (10,0 ml) i chlorek tionylu (4,0 ml) ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny.Odparowanie nadmiaru chlorku tionylu i benzenu dalo 10 chlorek kwasu 12-acetoksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoan- traceno-karboksylowego-9. Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszczono w suchym acetonie (25,9 ml), a nastepnie chlodzac lodem dodano do niego azydek sodowy (0,63 g) w wodzie (1,3 ml). Powstala mieszanine, chlodzac lodem, 15 mieszano przez 2 godziny, po czym rozcienczono ja woda i ekstrahowano benzenem. Wyciag benzenowy przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, ogrzewano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny i odparowano do sucha otrzymujac 9-izocyja- 20 iano-12-acetoksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracen.Zwiazek izocyjanianowy rozpuszczono w etanolu (12,0 ml) i 20 % wodnym roztworze wodorotlenku sodowego (12,0 ml), po czym otrzymany roztwór ogrzewano w sta<- nie wrzenia pod chlodnica* zwrotna przez 5 godzin. Po odparowaniu etanolu mieszanine reakcyjna rozcienczono woda i ekstrahowano octanem etylu. Wyciag w octanie etylu przemyto woda, wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i odparowano do sucha otrzymujac 9- -amino-12-hydroksy-9,10-dwuwodoro-9,10-etanoantracenw postaci krysztalów (0,72 g) o temperaturze topnienia 181—181,5 °C. Przekrystalizowanie z benzenu dalo ana¬ litycznie czyste krysztaly 9-amino-12-hydroksy-9,10-dwu- wodoro-9,10-etanoantracenu o temperaturze topnienia 183,5°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL