PL103512B1 - Sposob wytwarzania 1-etylo-2-/2'-metoksy-5'-sulfonamidobenzoilo/-aminometylopirolidyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania 1-etylo-2-/2' -metoksy-5' -sulfonamidobenzoilo/- aminometylo-pirolidyny o wzorze 1, oraz jej soli z terapeutycznie dopuszczalnymi kwasami.

Powyzszy zwiazek, znany pod nazwa Sulpirydu [Arch. Franc. Mal.Appar. Digest, 59,50, (1970); Sem. Hop. 45,3028 (1969)] wykazuje wlasciwosci psychotropowe oraz hamujace w stosunku do wrzodów zoladka.

Znanych jest szereg sposobów wytwarzania zwiazku o wzorze 1 oraz jego soli i kwasem chlorowodorowym.

Wedlug wegierskiego opisu patentowego nr 153310 zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie ogrzewajac kwas 2-metoksy-5- sulfonamidobenzoesowy z nadmiarem chlorku tionylu i kondcnsujac wytworzony chlorek kwasowy z 1-etylo-2-aminometylopirolidyna. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej krystalizuje chlorowodorek zwiazku o wzorze 1. Powyzszy opis dotyczy wylacznie wytwarzania chlorowodorku i nie podaje informacji na temat uzyskiwanych wydajnosci. Glówna wada tego sposobu jest mala ilosc oraz niska czystosc chlorowodorku otrzymywanego wtoku kondensacji chlorku kwasowego z 1-etylo-2-aminometylopirolidyna; ponadto, nastepuja straty przy oczyszczaniu i przeksztalcaniu powyzszej soli w odpowiednia zasade. Wady te maja duze znaczenie zwlaszcza przy stosowaniu sposobu w wiekszej skali.

Wedlug opisu patentowego St.Zjedn.Am. nr 3342826 zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie nastepujaco: z imidazolu i fosgenu w suchym benzenie wytwarza sie karbonylodwuimidazol, chlorowodorek imidazolu oddziela sie przez saczenie, roztwór odparowuje sie do suchosci, otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w bezwodnym czterowodorofuranie i poddaje sie reakcji z kwasem 2-metoksy-5- sulfonamidobenzoesowym.

Zwiazek o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje N-/2-metoksy-5- sulfonamidobenzoilo/- imidazolu, wytworzone¬ go powyzej, z 1-etylo-2-aminometylopirolidyna. W opisie nie podano wydajnosci ani parametrów fizycznych zasady ani jej chlorowodorku. Sposób powyzszy posiada szereg wad, a mianowicie: niezbedne sa suche rozpuszczalniki w kazdym etapie; pierwszy etap (wytwarzanie karbonylodwuimkJazolu) trzeba prowadzic w atmosferze suchego azotu, a takze przy uzyciu nadzwyczaj toksycznego fosgenu; dwukrotnie w czasie trwania procesu trzeba usuwac rozpuszczalnik przez odparowanie pod próznia, co powoduje nieuniknione straty; proces jest bardzo wrazliwy na wilgoc i tlen, w zwiazku z czym nie nadaje sie do prowadzenia w wiekszych partiach.2 103 512 Wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 787180 zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje " 1-etylo-2- aminometylopirolidyny i tlenochlorku fosforu w roztworze pirydyny, przy czym powstaje tris-/1-etylo- pirolidylo- 2-metylo/- fosforoamid, który poddaje sie reakcji z kwasem 2-metoksy-5-sulfonamidobenzoesowym.

Po odparowaniu tworzy sie chlorowodorek, z którego po oczyszczeniu otrzymuje sie zasadowa postac zwiazku o wzorze 1. Wydajnosc w odniesieniu do 1-etyloaminometylopirolidyny wynosi 10,5%, a w odniesieniu do wyjsciowego kwasu - 34,5%. Glówna wada tego sposobu jest jego niska wydajnosc, nastepnie fakt, ze wymaga substancji (pirydyna razem z tlenochlorkiem fosforu), które, szczególnie w przypadku duzych partii, wywoluja nadzwyczaj intensywne wydzielanie sie ciepla. W zwiazku z tym, a takze ze wzgledu na niska wydajnosc, sposób v ten nie nadaje sie do zastosowania przemyslowego.

Wedlug belgijskiego opisu patentowego nr 787794 zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie nastepujaco: ester etylowy kwasu 2-rnetoksy-5- sulfonamidobenzoesowego przeksztalca sie za pomoca wodzianu hydrazyny w hydrazyd kwasowy* (wydajnosc 86%); a nastepnie z tego ostatniego wytwarza sie azydek kwasowy za pomoca kwasu chlorowodorowego i azotynu sodowego; nastepnie azydek kwasowy poddaje sie bezposredniej reakcji z 1-etylo-2- aminometylopirolidyna w roztworze dioksanu. Po zadaniu kwasem chlorowodorowym otrzymuje sie chlorowodorek zwiazku o wzorze 1, który po wytraceniu amoniakiem daje odpowiednia zasade. Wydajnosc zwiazku o wzorze 1 w odniesieniu do hydrazydu kwasu 2-metoksy-5- sulfonamidobenzoesowego wynosi 42,6%, w odniesieniu do 1-etylo-2- aminometylopirolidyny 21,3%, a w stosunku do substancji wyjsciowej, estru etylowe- .. go kwasu 2-metylo-5- sulfonamidobenzoesowego, 36,6%. Jedna z glównych wad tego sposobu jest ogólna niska wydajnosc. Ponadto, laczenie koncowego skladnika kwasowego ze skladnikiem zasadowym przebiega w czterech etapach (ester, hydrazyd, azydek, produkt koncowy).

Celem wynalazku bylo opracowanie sposobu eliminujacego wady znanych sposobów oraz zapewniajacego mozliwosc wytworzenia zwiazku o wzorze 1 w prosty sposób i z duza wydajnoscia, nawet w skali przemyslowej.

Wynalazek opiera sie na nastepujacych stwierdzeniach: — Atom chloru w zwiazku o wzorze 2 daje sie latwo i z dobra wydajnoscia wymieniac na grupe metoksylowa, — Zwiazek o wzorze 2 otrzymuje sie w prosty sposób i z dobra wydajnoscia przez reakcje kwasu 2-chlorobenzoesowego z kwasem chlorosuJfonowym, amidowanie otrzymanego kwasu 2-chloro-5- chlorosulfony- lobenzoesowego i reakcje reaktywnej pochodnej tak otrzymanego kwasu 2-chloro-5-sulfonamidobenzoesowego, np. jego estru alkilowego, w którym grupa alkilowa zawiera 1—4 atomy wegla lub chlorku, z 1-etylo-2- aminometylopirolidyna.

Stwierdzenia te sa nieoczekiwane z wielu powodów. Mianowicie, atomy chlorowców polaczone z pierscie¬ niem benzenowym, sa, jak wiadomo z reguly slabo reaktywne, jezeli nie ma grup zwiekszajacych ich podatnosc do reakcji. Grupy sulfonamidowe i kwasów karboksylowych w pozycji orto- i para- w stosunku do atomu chlorowca wywoluja tego rodzaju efekt zwiekszajacy podatnosc do reakcji (tak zwane podstawniki ujemne).

W zwiazku z tym nalezaloby oczekiwac, ze wtoku reakqi atomu chloru ze zwiazku o wzorze 2 z anionem metanolanowym, zwlaszcza w stosunkowo ostrych warunkach reakcyjnych, nastapi reakcja równiez pomiedzy wspomnianym atomem chloru i trzeciorzedowa grupa aminowa, a wiec np. z atomem azotu grupy etylopirolidy- nowej w zwiazkach o wzorach 1 i 2, co w obu przypadkach mogloby doprowadzic do wytworzenia znacznych ilosci czwartorzedowych produktów ubocznych, a wiec pogorszyc wydajnosc i czystosc produktu o wzorze 1 otrzymywanego przez konwersje zwiazku o wzorze 2 na zwiazek o wzorze 1. Jednakze, w czasie wymiany atomu chloru na grupe metoksylowa otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1 z dobra wydajnoscia i o duzym stopniu czystosci ze zwiazku o wzorze 2; dowodzi to, ze zadne zwiazki czwartorzedowe nie tworza sie w znacznej ilosci. Jak widac wiec, wymiana atomu chloru na grupe metoksylowa jest procesem zaskakujaco selektywnym, pomimo ostrych warunkówreakcji. ' Sposób wytwarzania 1-etylo-2-/2'- metoksy-5'-sulfonamidobenzoilo/-aminometylopirolidyny o wzorze 1 oraz jej soli addycyjnych z kwasami, wedlug wynalazku, polega na tym, ze pochodna amidu kwasowego o wzorze 2 poddaje sie reakcji z metanolanem metalu, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztal¬ ca sie w sól za pomoca kwasu.

Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2 wytwarza sie w reakcji reaktywnej pochodnej kwasu 2-chloro-5- sulfonami¬ dobenzoesowego z 1 -etylo-2- aminometylopirolidyna.

Kwas 2-chloro-5-chlorosulfonylobenzoesowy jest zwiazkiem znanym (Szwajcarski opis patentowy nr 351201). Wytwarza sie go przez reakcje kwasu 2-chlorobenzoesowego z nadmiarem kwasu chlorosulfonowego, korzystnie przez ogrzewanie bez rozpuszczalnika. Nastepnie nadmiar kwasu chlorosulfonowego rozklada sie woda i osad skladajacy sie z surowego kwasu 2-chloro-5-chlorosulfonylobenzoesowego stosuje sie w nastepnym etapie.

Kwas 2^hloro-5- sulfonamidobenzoesowy jest równiez zwiazkiem znanym [J. Pharm. Pharmacol. 14, 679, (1962)] . Mozna go otrzymac przez reakcje kwasu 2-chloro-5- chlorosulfonylobenzoesowego ze stezonym103 512 3 roztworem amoniaku. Jako rozpuszczalnik stosuje sie alkohol alifatyczny, korzystnie izopropanol. Na poczatku reakcji stosuje sie niska temperature okolo 0°C, w celu utrzymania stezenia amoniaku, a konczy sie reakcje w wyzszej temperaturze np. pokojowej.

W celu przeksztalcenia kwasu 2-chloro-5- sutfonamidobenzoesowego w zwiazek o wzorze 2, kwas ten najpierw przeprowadza sie w jego bardziej reaktywna pochodna, korzystnie w ester, halogenek kwasowy lub mieszany bezwodnik. Z estrów najkorzystniejsze sa estry z alkoholami alifatycznymi zawierajacymi 1—4 atomów wegla. Z halogenków kwasowych najkorzystniejszy jest chlorek kwasowy.

Estry metylowy i etylowy kwasu 2-chloro-5- sulfonamidobenzoesowego sa wzmiankowane w literaturze [J. Pharm. Pharmacol. 14, 679, (1962)], jednak nigdzie nie sa podane ich parametry fizyczne ant chemiczne, ani tez sposób ich wytwarzania. Inne estry kwasu 2-chloro-B-sulfonamidobenzoesowego nie sa znane ani opisane w literaturze. Estry te mozna wytworzyc np. przez ogrzewanie kwasu z odpowiednim alkoholem w obecnosci katalizatora kwasowego, takiego jak kwas siarkowy lub chlorowodorowy. Korzystnie stosuje sie nadmiar alkoholu w charakterze rozpuszczalnika. Reakqe estryfikacji mozna jednak prowadzic usuwajac pare wodna, tworzaca sie podczas estryfikacji, razem z para alkoholu, stosowanego jako rozpuszczalnik.

Chlorek kwasowy korzystnie wytwarza sie traktujac kwas chlorkiem tionylu lub srodkiem chlorowcujacym zawierajacym fosfor, np. trójchlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu lub pieciochlorkiem fosforu. Korzystnie prowadzi sie reakcje z chlorkiem tionylu, stosujac nadmiar chlorku tionylu jako rozpuszczalnik w temperaturze wrzenia mieszaniny.

Ester kwasu 2-chloro-6- sulfonamidobenzoesowego mozna poddac reakcji z 1-etylo-2- aminometylopiroli- dyna ogrzewajac oba skladniki korzystnie w polarnym rozpuszczalniku, np. w alkoholu o 1—5 atomach wegla lub alkanodiolu, korzystnie w glikolu etylenowym. Ponadto, reakcje korzystnie prowadzi sie z dodatkiem substancji o charakterze alkalicznym, np. pochodnej sodowej odpowiedniego alkoholu lub glikolu etylenowego lub zasady alkalicznej, np. imidazolu.

Reakq'e miedzy chlorkiem 2-chloro-5-sulfonamidobenzoilu a 1-etylo-2-aminometylopirolidyna korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalniku takim, jak woda lub jakis obojetny rozpuszczalnik lub rozcienczalnik, np. chlorowany weglowodór taki, jak chloroform. Mozna dodawac do mieszaniny reakcyjnej suostancje zasadowa w celu zwiazania kwasu chlorowodorowego, wytwarzajacego sie wtoku reakqi. W tym celu mozna zastosowac nadmiar 1-etylo-2- aminometylopirolidyny lub inna amine trzeciorzedowa, np. trójetyloamine lub pirydyne, albo jakis nieorganiczny srodek wiazacy kwas, np. sód lub weglan sodu.

Przeksztalcenie zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzorze 1 nastepuje podczas reakcji zwiazku o wzorze 2 z metanolanem metalu w odpowiednim rozpuszczalniku. Korzystnie stosuje sie tu jako rozpuszczalnik — meta¬ nol, a jako metanolan metalu — metanolan metalu alkalicznego, zwlaszcza metanolan sodu. Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze pomiedzy temperatura wrzenia metanolu i 160°C, korzystnie w temperaturze pomiedzy 125°C i 130°C. Najlepiej jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia metanolu, pod normalnym cisnieniem; moze byc korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej dwumetyloformamidu, w ilosci paru procent w stosunku do ilosci metanolu. Sole zwiazku o wzorze 1 z terapeutycznie dopuszczalnymi kwasami korzystnie otrzymuje sie rozpuszczajac zasade o wzorze 1 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, z jednoczesnym ogrzewaniem i dodawaniem do roztworu albo samego kwasu albo stezonego roztworu tego kwasu w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym. Sole addycyjne z kwasami straca sie w wysokich temperaturach lub krystalizuje po ochlodzeniu roztworu. Zasade korzystnie rozpuszcza sie w alkoholu alifatyczny, najlepiej w etanolu lub izopropanolu, zas kwasy w roztworze etanolowym lub izopropanolowym.

Glówne zalety sposobu wedlug wynalazku w porównaniu ze znanymi sposobami sa nastepujace: Zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie, lacznie z etapami wytwarzania substratu o wzorze 2, w procesie zaledwie piecioetapowym z ogólna wydajnoscia 42,9%, stosuje sie przy tym latwodostepny kwas 2-chlorobenzo- l esowy w charakterze substancji wyjsciowej. Wydajnosc 42,9% obliczona jest w stosunku do wyjsciowego kwasu 2-chlorobenzoesowego (wydajnosc poszczególnych etapów wynosza kolejno: 95, 79, 88, 91 i 71,5%). Synteza zwiazków wyjsciowych do wytwarzania zwiazku o wzorze 1 rozpoczyna sie od reakqi kwasu 2-chlorobenzoeso¬ wego z kwasem chlorosulfonowym. Znane z literatury sposoby wytwarzania zwiazku o wzorze 1 wychodza, jak juz wspomniano, z kwasu 2-metoksy-5- sulfonamidobenzoesowego i odpowiednio, z jego estru. Zgodnie z opisami w literaturze, kwas ten mozna wytworzyc z kwasu salicylowego [J. Chem.Soc.London, 1986 (1923)] lub z nitrofenolu (opis patentowy W. Brytanii nr 1204406); oba sposoby polegaja na reakcji substancji zawierajacej grupe metoksylowa z kwasem chlorosulfonowym lub ze stezonym kwasem siarkowym (oleum), przy czym wytwarza sie grupa sulfonamidowa w pozycji 5. W pierwszym przypadku kwas 2-metoksybenzoesowy musi przereagowac z oleum, a w drugim 2-nitroanizol z kwasem chlorosulfonowym. Metyloeterowe pochodne fenoli podlegaja jednak, jak wiadomo, rozkladowi przy reakcji z kwasem siarkowym lub chlorosulfonowym [J. Chem.

Soc. London, 4963, (1961); Berichte 98,2070 (1965); J.Org.Chem. 32,1269 (1967)].4 103 512 Szczególna zaleta sposobu wedlug wynalazku jest fakt, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, otrzymywany wkilkuetapowym procesie rozpoczynajacym.sie reakcja kwasu 2-chlorobenzoesowego z kwasem chlorosulforio- wym, która przebiega bez tworzenia produktów ubocznych i bez rozkladu, przez co zadany produkt otrzymuje sie z doskonala wydajnoscia. Grupe metoksylowa w pozycji 2 wprowadza sie dopiero w ostatnim etapie procesu, na drodze wymiany atomu chloru w pozycji 2. Dalsza zaleta procesu jest to, ze konwersja zwiazku 2 w zwiazek o wzorze 1 zachodzi latwo i daje dobra wydajnosc. W konsekwencji, sposób nadaje sie do wytwarzania duzych partii, czyli do celów przemyslowych. Reakcja ta jest jednokierunkowa i selektywna.

Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja blizej nastepujace przyklady.

P r z y k l ad I. Etap A: Wytwarzanie kwasu 2-chloro-5-chlorosulfonylobenzoesowego. 93,6g (0,06 mola) kwasu 2-chlorobenzoesowego dodaje sie wciagu 90 minut, stale mieszajac i chlodzac woda z lodem, do 360 ml kwasu chlorosulfonowego w temperaturze pomiedzy 5°C — 8°C. Nastepnie, mieszani¬ ne reakcyjna miesza sie najpierw w kapieli z wody z lodem, w ciagu 1 godziny, potem w temperaturze pokojowej wciagu dalszej godziny i wreszcie w temperaturze 96°C wciagu 6 godzin, po czym chlodzi sie calosc do temperatury pokojowej i wylewa na 1200 g lodu. Po godzinie odsysa sie bialy osad, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wydajnosc: 145 g (95%) kwasu 2-chloro-5- chlorosulfony¬ lobenzoesowego; temperatura topnienia 142—147°C.

Etap B: Wytwarzanie kwasu 2-chloro-5- sulfonamidobenzoesowego. 750 ml izopropanolu nasyca sie w 0-5°C suchym gazowym amoniakiem. Nastepnie dodaje sie w tej samej temperaturze 75,3 g (0,295 mola) kwasu 2-chloro-5- chlorosulfonylobenzoesowego wytworzonego w etapie A, ciagle mieszajac w ciagu 1 godziny, po czym powoli wprowadza sie w sposób ciagly amoniak, mieszajac najpierw przy chlodzeniu woda z lodem w ciagu 1 godziny i nastepnie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin. Osad odsysa sie, a lug macierzysty odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem w kapieli wodnej w tempera¬ turze 45°C. Pozostalosc dodaje sie do odessanego osadu, rozpuszcza sie w 700 ml wody, oczyszcza na weglu drzewnym, filtruje, a filtrat zakwasza sie stezonym kwasem chlorowodorowym. Mieszanine z osadem odstawia sie w temperaturze 4°C do nastepnego dnia, po czym odsysa sie osad, przemywa woda i suszy. Wydajnosc:55 g (79%) kwasu 2-chloro-5- sulfonamidobenzoesowego; temperatura topnienia 220—222°C. Substancje te mozna rekrystalizowac z wody bez zmiany jej punktu topnienia.

Etap C: Wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-chloro-5- sulfonamidobenzoesowego Do mieszaniny 48 g (0,22 moli) kwasu 2-chloro-5-sulfonamidobenzoesowego, wytworzonego w etapie B i 480 ml metanolu wkrapla sie 22 ml stezonego kwasu siarkowego w temperaturze nie przekraczajacej 40°C.

Nastepnie mieszanine gotuje sie pod chlodnica zwrotna wciagu 8godzin, oczyszcza sie na goraco weglem drzewnym, filtruje i filtrat zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie wkrapla sie 10% roztwór sody do uzyskania wartosci pH=7. Mieszanine zawierajaca osad utrzymuje sie w temperaturze 4°C w ciagu kilku godzin, odsysa sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wydajnosc: 48,2 g (94,5%) surowego estru etylowego kwasu 2-chloro-5- sulfonamidobenzoesowego. Rekrystalizacja z 48 ml metano¬ lu daje 44,6 g (88%) czystego estru. Temperatura topnienia 127—128°C.

Etap D. Wytwarzanie 1-etylo-2-N-/2'- chloro-5'- sulfonamidobenzoilo/-aminometylopirolidyny o wzorze 2 Do mieszaniny 43,7 g (0,175 mola) estru metylowego kwasu 2-chloro-5- sulfonamidobenzoesowego, wytworzonego w etapie C, oraz 145 ml bezwodnego glikolu etylenowego dodaje sie 11,6 g (0,17 mola) imidazolu, miesza sie w ciagu 30 minut a nastepnie chlodzi do temperatury 10°C. Po wkropleniu 28,8 g (0,225 mola) 1-etylo-2- aminometylopirolidyny mieszanine miesza sie w 95°C wciagu 8 godzin i utrzymuje sie w temperaturze 4°C przez 2 dni. Nastepnie osad sie odsysa, przemywa 50% wodnym roztworem metanolu, nastepnie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wydajnosc 55,1 g (91%) 1-etylo-2-N-/2'- chloro-5'- sulfonamidobenzoilo/-aminometylopirolidyny o wzorze 2, temperatura topnienia 180°C. Po rekrystalizacji z metanolu nie nastepuje zmiana w temperaturze topnienia.

Etap E: Wytwarzanie 1-etylo-2-N-/2'-metoksy-5'- sulfonamidobenzoilo/ -aminometylopirolidyny o wzorze 1 Sposobi. 2,4 g (0,105 g atomu) sodu rozpuszcza sie w 60 ml metanolu i do roztworu dodaje sie 10,38 g (0,03 mola) 1-etylo-2-N-/2'-chloro-5'-sulfonamidobenzoilo/-aminometylopirolidyny o wzorze 2, wytworzonej w etapie D, oraz 6,3 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 42 godzin, po czym odparowuje sie do suchosci w temperaturze 40°C. Pozostalosc podestylacyjna miesza sie ze 150 ml absolutnego etanolu, zakwasza 20% kwasem chlorowodorowym w etanolu do osiagniecia wartosci pH=5, miesza sie z 80 ml acetonu i utrzymuje w temperaturze 4°C wciagu 5—6 godzin. Wytworzony osad odsysa sie, przemywa acetonem i suszy. Otrzymany krystaliczny proszek rozpuszcza sie w 160 ml goracej wody, wkrapla sie 12 ml stezonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu i mieszanine pozostawia sie na noc w temperaturze 4 C. Osad odsysa sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu.103 512 5 Wydajnosc 7,4 g (71,5%) l»etylo-*MW2'* met©k$y*B'- sylfonamldobenzolloAaminometylopirolidyny o wzorze 1; temperatura topnienia 176°C, Po rekrystalizacji z etanolu nie nastepowala zmiana temperatury topnienia, Sposób 2, 1,38 g (0,08 gatomów) sodu rozpuszcza sie w 50 ml metanolu I dodaje sie 3,48 g (0,01 mola) l-ctylotf-N* /2'- ehloro-5'- sulfonamldobenzoilo/- amlnometylopirolidyny o wzorze 2, wytworzonej w etapie D. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie w rurze do pieca Carlusa w lazni olejowej w 140°C wciagu 12 godzin. Po oziebieniu i oczyszczeniu weglem drzewnym roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C, pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu, zakwasza do wartosci pH=5 20%-owym roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu i po dodaniu 50 ml acetonu utrzymuje sie w 4°C w ciagu 5-6 godzin. Osad odsysa sie, przemywa acetonem i suszy. Otrzymany krystaliczny proszek rozpuszcza sie w 50 ml goracej wody, wkrapla sie 4 ml stezonego wodnego roztworu wodorotlenku amonu i mieszanine utrzymuje sie przez noc w4°C. Calosc odsysa sie, osad przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wydajnosc: 2,36g (69%) 1-etylo-2-N-/2'- metoksy-5'-sulfonamidobenzoilo/- aminometylopirolidyny o wzorze 1 i temperaturze topnienia 178°C.

Przyklad II. Etap A: Wytwarzanie chlorku 2-chloro-5- sulfonamidobenzoilu Mieszanine 23,68 g (0,1 mola) kwasu 2-chloro-5- sulfonamidobenzoesov.ego ze 140 ml chlorku lionylu gotuje sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Wytworzony przezroczysty roztwór pozostawia sie na noc w temperaturze 4°C, odsysa sie, osad przemywa benzenem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej w obecnosci pieciotlenku fosforu. Wydajnosc 22,45 g (88,5%) chlorku 2-chloro-5- sulfonamidobenzo¬ ilu o temperaturze topnienia 141-143°C. Dalsze 3-6% chlorku kwasoweg mozna otrzymac starannie odparo¬ wujac lug macierzysty.

Etap B: Wytwarzanie 1-etylo-2-N-/2'- chloro-5'- sulfonamldobenzoilo/- amonometylopirolidyny o wzorze 2 Sposób 1.

Do mieszaniny 5,59 g (0,044 mola) 1-etylo-2- aminometylopirolidyny i 80 ml wody dodaje sie 5,08 g (0,02 mola) chlorku 2-chloro-5- sulfonamidobenzoilu wytworzonego w etapie A, staie mieszajac i chlodzac woda z lodem do 4—7°C. Nastepnie mieszanine miesza sie w tej temperaturze w ciagu dalszych 2 godzin, odsysa, osad przemywa woda i suszy w40°C. Wydajnosc 6,08 g (87,9%) 1-etylo-2-N-/2'- chloro-5- sulfonamidobenzoilo/- aminometylopirolidyny o wzorze 2 i temperaturze topnienia 178-180°C. Po rekrystalizacji z metanolu tempera¬ tura topnienia wynosila 180°C.

Sposób 2.

Do mieszaniny 1£4g (0,012 mola) 1-etylo-2- aminometylopirolidyny dodaje sie 1,2g (0,012 mola) trójetyloaminy i 50 ml wody, 2,54 g (0,01 mola) chlorku 2-chloro-5-sulfonamidobenzoilu, stale mieszajac i chlodzac woda z lodem w temperaturze 4—7°C. Dalej stosuje sie procedure opisana w etapie A Sposobu 1 w przykladzie 2. Wydajnosc: 2,90g (85,6%) 1 -etylo-2-N-/2'-chloro-5'-sulfonamidobenzoilo/aminometylopirolidy- ny o wzorze 2 i temperaturze topnienia 178°C.

Etap C: Wytwarzanie 1-etylo-2-N-/2'- metoksy-5'- sulfonamidobenzoilo/-aminometylopirolidyny o wzorze 1 (Sulpirydu) Etap ten jest taki sam jak etap E w przykladzie I Przyklad III. Wytwarzanie chlorowodorku 1-etylo-2-N-/2'- metoksy-5'-sulfonamidobenzoilo/- amino¬ metylopirolidyny o wzorze 1 Do goracego roztworu 43,95 g (0,13 mola) 1-etylo-2-N-/2'- metoksy-5'- sulfonamldobenzoilo/- aminomety¬ lopirolidyny o wzorze 1 w 770 ml absolutnego etanolu wkrapla sie 103 ml (0,29 mola) absolutnego etanolu zawierajacego 10,28% gazowego chlorowodoru. Mieszanine zawierajaca osad gotuje sie mieszajac 10 minut po czym pozostawia na noc w temperaturze 4°C. Krystaliczny chlorowodorek oddziela sie przez odsysanie, przemywa acetonem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wydajnosc: 44,8 g (92,6%) chlorowodorku o temperaturze topnienia 233—237°C. Po rekrystalizacji z wodnego roztworu izopropa- nolu zawierajacego kwas chlorowodorowy temperatura topnienia wynosila 238—239°C« Przyklad IV. Wytwarzanie wodorosiarczanu 1-etylo-2N-/2'- metoksy-5'- sulfonamldobenzoilo/- ami¬ nometylopirolidyny o wzorze 1 Do goracego roztworu 3,41 g (0,01 mola) 1-etylo-2-N-/2'- metoksy-5'- sulfonamidobenzoilo/- aminometylo¬ pirolidyny o wzorze 1 w 100 ml absolutnego etanolu wkrapla sie 0,6 ml (0,012 mola) stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine zawierajaca osad pozostawia sie na noc w temperaturze 4°C. Osad oddziela sie przez odessanier przemywa absolutnym etanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu.

Wydajnosc: 4,35 g (99%) soli kwasu siarkowego, temperatura topnienia po rekrystalizacji z etanolu: 198°C.

PrzykladV. Wytwarzanie wodoromaleinianu 1-etylo-2-N-/2'- metoksy-5'- sulfonamidobenzoilo/- ami¬ nometylopirolidyny o wzorze 1.6 103 512 1,3 g (0,11 mola) kwasu maleinowego dodaje sie do goracego roztworu 3,41 g (0,01 mola) 1-etylo-2-N-/2'-metoksy-5'- sulfonamidobenzoilo/- aminometylopirolidyny o wzorze 1 w 150 ml izopropanolu, a mieszanine pozostawia sie na noc w temperaturze 4°C. Osad oddziela sie przez odessanie, przemywa izopropanolem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wydajnosc: 3,34 g (73%) soli kwasu maleinowego; temperatura topnienia po rekrystalizacji z izopropanolu 132°C.

Przyklad VI. Wytwarzanie fluorowodorku 1-etylo-2-N-/2'- metoksy-5'- sulfonamidobenzoilo/- amino¬ metylopirolidyny o wzorze 1 0,5 ml (0,029 mola) fluorowodoru w postaci 50% wodnego roztworu dodaje sie do roztworu 1,13 g (0,0033 mola) 1-etylo-2-N-/2'- metoksy-5'- sulfonamidobenzoilo/- aminometylopirolidyny o wzorze 1 w 35 ml izopropanolu. Mieszanine pozostawia sie na noc w temperaturze 4°C Osad odsysa sie, przemywa sie izopropano¬ lem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem nad pieciotlenkiem fosforu. Wydajnosc: 1,05 g (88%) fluorowodorku; temperatura topnienia po rekrystalizacji z etanolu 129—130°C.

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 1-etylo-2-/2'- metoksy-5'- sulfonamidobenzoilo/- aminometylopirolidyny o wzorze 1 oraz jej soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze pochodna amidu kwasowego o wzorze 2 poddaje sie reakcji z metalolanem metalu, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól przez dodanie kwasu.

2.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako metanolan metalu stosuje sie metanolan metalu alkalicznego, korzystnie metanolan sodowy.

3. Sposób wdlug zastrz. 1,znamienny.tyrr, ze reakcje prowadz; sie w temperaturze 60—160°C, korzystnie 125—130°C ewentualnie w obecnosci dwumetyloformamidu. €(—i CONHCHj—KHs> U Wzór i rQj-C0NHCH2 I t2H5 SO2NH2 Wzdr 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl