Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zasadniczo czystej krystalograficznie/ polimorficznej postaci cymetydyny zwanej cymetydyna A, a zwlaszcza sposób wytwarzania cymetydyny A nadajacy sie do stosowania w skali przemyslowej.Cymetydyna, której pelna nazwa chemiczna brzmi N-metylo-N-cyjano-N"- [2-//5-metylo-4- imidazolilo/me- tylotio /etylo]- guanidyna jest potencjalnym srodkiem antagonistycznym receptorów histaminy Hlf których zastosowanie zostalo opisane szczególowo na przyklad wJ. Int. Med. Research 1975, 3, nr. 2, 86—92 przez Brimblecombe i in. « Stwierdzono, ze cymetydyna moze wystepowac w licznych postaciach polimorficznych, a jak wiadomo z badan nad innymi lekami polimorfizm moze wplywac na biodostepnosc tak wiec celem wynalazku bylo scharakteryzowanie jednej z tych postaci i opracowanie sposobu jej wytwarzania.Cymetydyna A wytwarzana sposobem wedlug wynalazku stanowi zasadniczo czysta krystalograficznie postac polimorficzna cymetydyny, która w widmie w podczerwieni (krazek 1% K Br) charakteryzuje sie bardzo silnym szerokim pikiem w zakresie 1400 i 1385 cm"1,, silnym ostrym pikiem w zakresie 1205 cm"1 i srednio ostrym pikiem w zakresie 1155 cm-.1 oraz brakiem piku w zakresie 1180 cm".1 Przez zasadniczo krystalograficznie czysta nalezy rozumiec cymetydyne A, która zawiera nie wiecej niz %, korzystnie nie wiecej niz 3% innej postaci polimorficznej cymetydyny.Okreslenia „bardzo silny", „silny" uzyte w odniesieniu do pików widma w podczerwieni oznaczaja wzgledna wysokosc pików a okreslenie „szeroki" i „ostry" wzgledna szerokosc pików.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze cymetydyna moze krystalizowac w trzech róznych postaciach, z których jedna jest cymetydyna A. Inne postacie oznaczone jako cymetydyna C nie maja w widmie w podczerwieni powyzszych czterech pików charakteryzujacych cymetydyne, ale maja bardzo silny ostry pik w zakresie 1180 cm".1.Cymetydyna A jest korzystniejsza od pozostalych dwóch postaci, poniewaz jest latwiej otrzymywalna wstanie krystalograficznie czystym. Jest ona nieco bardziej rozpuszczalna w wodzie od pozostalych postaci.2 103 681 które korzystnie maja szybkosc rozpuszczania w temperaturze 25 C z plaskiej powierzchni standartowego scisnietego krazka co najmniej 0,20 mg/minute/cm2. Dalsza korzyscia jest to, ze cymetydyna A jest znacznie latwiejsza przy obróbce, zwlaszcza w operacjach na duza skale takich jak wirowanie. Latwiejsza obróbke zawiesiny cymetydyny A w porównaniu z innymi postaciami cymetydyny zilustrowano w nastepujacych próbach porównawczych przeprowadzonych z 25% (% wagowe na objetosc) zawiesine cymetydyny A w izopropanolu i 25% (% wagowe na objetosc) zawiesina cymetydyny B/cymetydyny C w mieszaninie izopropanolu i wody w stosunku 3:1. < (a) scinanie ciagle Uzyto reometr Reomat RM30 utrzymujac temperature 25°C za pomoca termostatu. Dla zawiesiny cymetydyny A zastosowano uklad A naczynie-obciaznik dla uzyskania szybkosci scinania od 0 do okolo 700 sekund"1.Dla zawiesiny cymetydyny A uzyskano wyniki przedstawione w tablicy 1.Tablica 1 Szybkosc scinania Sredni nacisk przy scinaniu (sekunda".1) (dyna/cm"2) 0 17,5 32,4 59,9 111,0 205,0 378,0 514,0 698,0 0 1,19 2,38 3,21 ^9 ,12 18,4- 22,59 34,7 Dane te wykazuja, ze zawiesina zachowuje sie jak ciecz newtonowska o lepkosci 0,0496 P.Ze wzgledu na wlasnosci cial stalych w zawiesinie cymetydyny B/C nie bylo mozliwe uzyskanie danych ciaglego scinania. (b) penetracja stoika Do ilosciowego oznaczania wlasciwosci ciala stalego zawiesiny cymetydyny w postaci B/C uzyto penetrometr Seta Universal Penetrometer z zamocowanym stozkiem 1806 i obciaznikiem o wadze 150 g. Srednia glebokosc penetracji stozka wyniosla 5,5 mm w temperaturze 20°C.Ze wzgledu na plynne wlasciwosci cymetydyny w postaci A nie bylo mozna uyskac dla tej zawiesiny wyników penetrometrycznych. (c) badanie oscylacyjne Zastosowano zmodyfikowany reogoniometr R16 Weissenberg Rheogoniometer wyposazony w równolegle plytki o promieniu 3,75 cm z dominanta oscylacyjna w zakresie 0,01—12J5 Hz uzyskano dane dla obu zawiesin cymetydyny za pomoca analizatora Solartron Transfer Function Analyser (JM 1600) JX1606). W wyniku analizy komputerowej otrzymanych danych uzyskano wartosci wspólczynników dynamicznych przedstawione w tablicy 2. « TabI i ca 2 Wspólczynnik dynamiczny (G) Czestotliwosc Cymetydyna Cymetydyna oscylacji Hz postac A postac B/C 0,01 oj 0,5 1,0 , ,0 0,00074 0,00063 0,00080 0,00082 0,00079 0,00074 0,00039 0,06646 0,06402 0,06206 0,0ffi74 0,05977 0,05400 0,02463 12,6 0,00007 0,00462103681 3 Z wykresu funkcji logarytm wspólczynnika dynamicznego od togarytmu oscylacji wynika w sposób oczywisty, ze dla obu zawiesin wspólczynnik dynamiczny jest niezalezny od czestotliwosci w zakresie 0,01—1,0 Hz. Charakter ciala stalego zawiesiny B/C wynika w sposób oczywisty z faktu, ze jej wspólczynnik dynamiczny jest w tym zakresie czestotliwosci w przyblizeniu sto razy wiekszy niz cymetydyny A.Próbki otrzymanej cymetydyny A charakteryzuja sie równiez gestoscia ponizej 1,30g/cm3. Stwierdzono, ze cymetydyna A moze byc otrzymana w sposób odtwarzalny przez dobór odpowiedniego rozpuszczalnika do krystalizacji, przez staranne kontrolowanie szybkosci chlodzenia roztworu tuz przed i w czasie krystalizacji, jak równiez przez staranne kontrolowanie mieszania rozpuszczalnika tuz przed i w czasie krystalizacji.Odpowiednie rozpuszczalniki krystalizacji obejmuja niewodru rozpuszczalniki takie jak acetonitryl, aceton, keton metylowo-izobutyIowy, toluen i nizsze alkanole np. etanol, izopropanol i n-butanol. Szczególnie korzystny jest izopropanol ze wzgledu na to, ze jest stosunkowo tani, latwo dostepny i przy jego stosowaniu nie ma problemu ze sciekami. < Mieszanie w trakcie chlodzenia winno byc dostateczne, aby zapewnic wydajne przenoszenie ciepla przez faze ciekla. Skuteczna wymiana ciepla przez powierzchnie chlodzace naczynia jest równiez pozadana w skali przemyslowej. Stwierdzono, ze skuteczna jest szybkosc chlodzenia 10-60°C na godzine.Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wytwarzania cymetydyny A na skile przemyslowa.Przyklad. 245 kg cymetydyny rozpuszczono w 850 litrach goracego izopropanolu o temperaturze 80°C i uzyskany roztwór klarowano przez filtracje. Przesacz umieszczono w 1350 litrowym zbiorniku wylozo¬ nym powloka szklana o powierzchni wymiany ciepla 43 m2 i wspólczynniku przenoszenia ciepla 200 kcal/m1 godz. °C, z zamontowanym standartowym mieszadlem /wirnikiem. Przy obracajacym sie mieszadle z szybkoscia ' 90 obrotów/minute roztwór chlodzono od temperatury 80°C do 15°C w czasie 2 godzin.Wytracony produkt mial postac dobre wyksztalconych pryzmatów, które z latwoscia oddzielono przez odwirowanie, a nastepnie wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej. Otrzymany produkt mial widmo w podczerwieni charakterystyczne dla cymetydyny A, zdefiniowane powyzej, gestosc 1,28 g/cm3 i szybkosc rozpuszczania w wodzie w temperaturze 25°C wynoszaca 0,21 mg/minute/cm3 wedlug oznaczenia na plaskiej powierzchni scisnietego krazka o srednicy 9,6 mm.Mieszanke farmaceutyczna zlozona z cymetydyny A i stalego nosnika farmaceutycznego mozna przygoto¬ wac znanym sposobem, technika mieszania, granulowania i sciskania. Poczatkowy proces mielenia korzystnie prowadzi sie na przyklad w mlynie mlotkowym z zainstalowanym odpowiednim sitem, np. o wymiarach 60 mesh, na wylocie z mlyna. Stwierdzono, ze poprawia to znacznie jednorodnosc produktu bez wplywu na jego doskonale wlasciwosci przy obróbce. Próby kohezji przeprowadzone przy uzyciu komórkowego aparatu do '' scinania, opisanego przez Kocova i Pilpel, Powder Technology5 329 /1971/1972) wykazaly, ze próbki zmielonej cymetydyny A maja kat wewnetrznego tarcia 34—38°.Mozna wytwarzac rózne formy farmaceutyczne. Preparaty moga byc tabletkowane lub umieszczane w twardej kapsulce zelatynowej w postaci proszku lub grudek. Ilosc stalego nosnika moze byc rózna, ale korzystnie winna wynosic od okolo 25 mg do okolo 1 g. PL PL PL PL PL PL PL PLThe subject of the invention is a method for producing a substantially crystallographically pure/polymorphic form of cimetidine called cimetidine A, and in particular a method for producing cimetidine A suitable for use on an industrial scale. Cimetidine, whose full chemical name is N-methyl-N-cyano-N"-[2-//5-methyl-4-imidazolyl/methylthio/ethyl]-guanidine, is a potential antagonist of histamine Hlf receptors, the use of which has been described in detail, for example, in J. Int. Med. Research 1975, 3, no. 2, 86—92 by Brimblecombe et al. It has been found that cimetidine can occur in numerous polymorphic forms, and as is known from studies on other drugs, polymorphism can affect bioavailability, so the aim of the invention was to characterize one of these forms and to develop a method for its production. Cimetidine A produced by the method according to the invention is a substantially crystallographically pure polymorphic form of cimetidine, which in the infrared spectrum (1% K Br disc) is characterized by a very strong broad peak in the range of 1400 and 1385 cm-1, a strong sharp peak in the range of 1205 cm-1 and a medium sharp peak in the range of 1155 cm-1 and the absence of a peak in the range of 1180 cm-1. By substantially crystallographically pure is meant cimetidine A which contains not more than %, preferably not more than 3% of another polymorphic form of cimetidine. The terms "very strong", "strong" used in relation to the peaks in the infrared spectrum mean the relative height of the peaks, and the terms "broad" and "sharp" mean the relative width of the peaks. It was surprisingly found that cimetidine can can crystallize in three different forms, one of which is cimetidine A. Other forms designated as cimetidine C do not have the above four peaks characterizing cimetidine in their infrared spectrum, but do have a very strong sharp peak in the range of 1180 cm".1. Cimetidine A is preferred over the other two forms because it is more readily obtained in a crystallographically pure state. It is slightly more soluble in water than the other forms.2 103 681 which preferably have a dissolution rate at 25°C from a standard flat-faced compressed disk of at least 0.20 mg/minute/cm2. A further advantage is that cimetidine A is much easier to work with, especially in large-scale operations such as centrifugation. The easier workup of a cimetidine A suspension compared to other cimetidine forms is illustrated in The following comparative tests were carried out with a 25% (wt/vol) suspension of cimetidine A in isopropanol and a 25% (wt/vol) suspension of cimetidine B/cimetidine C in a 3:1 mixture of isopropanol and water. < (a) Continuous shear A Reomat RM30 rheometer was used, maintaining the temperature at 25°C with a thermostat. For the cimetidine A suspension, a vessel-weight system A was used to obtain a shear rate from 0 to approximately 700 seconds"1. For the cimetidine A suspension, the results are presented in Table 1. Table 1 Shear rate Average shear stress (second"1) (dyne/cm"2) 0 17.5 32.4 59.9 111.0 205.0 378.0 514.0 698.0 0 1.19 2.38 3.21 ^9 .12 18.4- 22.59 34.7 These data show that the suspension behaves as a Newtonian fluid with a viscosity of 0.0496 P. Due to the properties of the solids in the cimetidine B/C suspension, it was not possible to obtain continuous shear data. (b) Stoic penetration A Seta Universal Penetrometer with an 1806 cone and a 150 g weight was used to quantitatively determine the solid state properties of the cimetidine suspension in form B/C. The average cone penetration depth was 5.5 mm at 20°C. Due to the liquid properties of cimetidine in form A, penetrometric results could not be obtained for this suspension. (c) Oscillation test A modified R16 Weissenberg Rheogoniometer was used, equipped with parallel plates of radius 3.75 cm with an oscillation mode in the range of 0.01—12J5 Hz. Data were obtained for both cimetidine suspensions using a Solartron Transfer Function Analyzer (JM 1600) JX1606. As a result of computer analysis of the obtained data, the values of dynamic coefficients were obtained, which are presented in Table 2. « TabI i ca 2 Dynamic coefficient (G) Frequency Cimetidine Cimetidine oscillations Hz form A form B/C 0.01 oj 0.5 1.0 , ,0 0.00074 0.00063 0.00080 0.00082 0.00079 0.00074 0.00039 0.06646 0.06402 0.06206 0.0ffi74 0.05977 0.05400 0.02463 12.6 0.00007 0.00462103681 3 From the graph of the function of the logarithm of the dynamic coefficient from oscillation torhythm, it is obvious that for both suspensions the dynamic coefficient is independent of the frequency in the range of 0.01—1.0 Hz. The solid nature of the B/C suspension is obvious from the fact that its dynamic coefficient is approximately one hundred times greater than that of cimetidine A in this frequency range. Samples of the obtained cimetidine A are also characterized by a density below 1.30 g/cm3. It has been found that cimetidine A can be obtained reproducibly by selecting an appropriate crystallization solvent, carefully controlling the rate of cooling of the solution just before and during crystallization, and carefully controlling the agitation of the solvent just before and during crystallization. Suitable crystallization solvents include anhydrous solvents such as acetonitrile, acetone, methyl isobutyl ketone, toluene, and lower alkanols such as ethanol, isopropanol, and n-butanol. Isopropanol is particularly preferred because it is relatively cheap, readily available, and does not involve wastewater problems. < Agitation during cooling should be sufficient to ensure efficient heat transfer through the liquid phase. Efficient heat transfer through the cooling surfaces of the vessels is also desirable on an industrial scale. A cooling rate of 10-60°C per hour has been found to be effective. The following example illustrates the industrial production of cimetidine A. Example: 245 kg of cimetidine was dissolved in 850 liters of hot isopropanol at 80°C and the resulting solution was clarified by filtration. The filtrate was placed in a 1350 liter glass-lined tank with a heat exchange surface of 43 m² and a heat transfer coefficient of 200 kcal/m³ hºC, fitted with a standard stirrer/impeller. With the stirrer rotating at 90 rpm, the solution was cooled from 80°C to 15°C over 2 hours. The precipitated product was in the form of well-defined prisms, which were easily separated by centrifugation and then dried in a fluidized bed drier. The product obtained had an infrared spectrum characteristic of cimetidine A, as defined above, a density of 1.28 g/cm3, and a dissolution rate in water at 25°C of 0.21 mg/minute/cm3, as determined on the flat surface of a compressed disk of 9.6 mm diameter. A pharmaceutical composition consisting of cimetidine A and a solid pharmaceutical carrier can be prepared in a known manner by mixing, granulation, and compression techniques. The initial milling process is preferably carried out, for example, in a hammer mill with a suitable screen, e.g., 60 mesh, installed at the mill outlet. This has been found to significantly improve the homogeneity of the product without affecting its excellent processing properties. Cohesion tests carried out using a cellular shear apparatus, described by Kocova and Pilpel, Powder Technology (5 329 /1971/1972), have shown that milled cimetidine A samples have an internal friction angle of 34-38°. Various pharmaceutical forms can be produced. The preparations can be tableted or placed in a hard gelatin capsule in powder or pellet form. The amount of solid carrier may vary but should preferably be from about 25 mg to about 1 g.