Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zasadniczo czystej krystalograficznie/ polimorficznej postaci cymetydyny zwanej cymetydyna A, a zwlaszcza sposób wytwarzania cymetydyny A nadajacy sie do stosowania w skali przemyslowej.Cymetydyna, której pelna nazwa chemiczna brzmi N-metylo-N-cyjano-N"- [2-//5-metylo-4- imidazolilo/me- tylotio /etylo]- guanidyna jest potencjalnym srodkiem antagonistycznym receptorów histaminy Hlf których zastosowanie zostalo opisane szczególowo na przyklad wJ. Int. Med. Research 1975, 3, nr. 2, 86—92 przez Brimblecombe i in. « Stwierdzono, ze cymetydyna moze wystepowac w licznych postaciach polimorficznych, a jak wiadomo z badan nad innymi lekami polimorfizm moze wplywac na biodostepnosc tak wiec celem wynalazku bylo scharakteryzowanie jednej z tych postaci i opracowanie sposobu jej wytwarzania.Cymetydyna A wytwarzana sposobem wedlug wynalazku stanowi zasadniczo czysta krystalograficznie postac polimorficzna cymetydyny, która w widmie w podczerwieni (krazek 1% K Br) charakteryzuje sie bardzo silnym szerokim pikiem w zakresie 1400 i 1385 cm"1,, silnym ostrym pikiem w zakresie 1205 cm"1 i srednio ostrym pikiem w zakresie 1155 cm-.1 oraz brakiem piku w zakresie 1180 cm".1 Przez zasadniczo krystalograficznie czysta nalezy rozumiec cymetydyne A, która zawiera nie wiecej niz %, korzystnie nie wiecej niz 3% innej postaci polimorficznej cymetydyny.Okreslenia „bardzo silny", „silny" uzyte w odniesieniu do pików widma w podczerwieni oznaczaja wzgledna wysokosc pików a okreslenie „szeroki" i „ostry" wzgledna szerokosc pików.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze cymetydyna moze krystalizowac w trzech róznych postaciach, z których jedna jest cymetydyna A. Inne postacie oznaczone jako cymetydyna C nie maja w widmie w podczerwieni powyzszych czterech pików charakteryzujacych cymetydyne, ale maja bardzo silny ostry pik w zakresie 1180 cm".1.Cymetydyna A jest korzystniejsza od pozostalych dwóch postaci, poniewaz jest latwiej otrzymywalna wstanie krystalograficznie czystym. Jest ona nieco bardziej rozpuszczalna w wodzie od pozostalych postaci.2 103 681 które korzystnie maja szybkosc rozpuszczania w temperaturze 25 C z plaskiej powierzchni standartowego scisnietego krazka co najmniej 0,20 mg/minute/cm2. Dalsza korzyscia jest to, ze cymetydyna A jest znacznie latwiejsza przy obróbce, zwlaszcza w operacjach na duza skale takich jak wirowanie. Latwiejsza obróbke zawiesiny cymetydyny A w porównaniu z innymi postaciami cymetydyny zilustrowano w nastepujacych próbach porównawczych przeprowadzonych z 25% (% wagowe na objetosc) zawiesine cymetydyny A w izopropanolu i 25% (% wagowe na objetosc) zawiesina cymetydyny B/cymetydyny C w mieszaninie izopropanolu i wody w stosunku 3:1. < (a) scinanie ciagle Uzyto reometr Reomat RM30 utrzymujac temperature 25°C za pomoca termostatu. Dla zawiesiny cymetydyny A zastosowano uklad A naczynie-obciaznik dla uzyskania szybkosci scinania od 0 do okolo 700 sekund"1.Dla zawiesiny cymetydyny A uzyskano wyniki przedstawione w tablicy 1.Tablica 1 Szybkosc scinania Sredni nacisk przy scinaniu (sekunda".1) (dyna/cm"2) 0 17,5 32,4 59,9 111,0 205,0 378,0 514,0 698,0 0 1,19 2,38 3,21 ^9 ,12 18,4- 22,59 34,7 Dane te wykazuja, ze zawiesina zachowuje sie jak ciecz newtonowska o lepkosci 0,0496 P.Ze wzgledu na wlasnosci cial stalych w zawiesinie cymetydyny B/C nie bylo mozliwe uzyskanie danych ciaglego scinania. (b) penetracja stoika Do ilosciowego oznaczania wlasciwosci ciala stalego zawiesiny cymetydyny w postaci B/C uzyto penetrometr Seta Universal Penetrometer z zamocowanym stozkiem 1806 i obciaznikiem o wadze 150 g. Srednia glebokosc penetracji stozka wyniosla 5,5 mm w temperaturze 20°C.Ze wzgledu na plynne wlasciwosci cymetydyny w postaci A nie bylo mozna uyskac dla tej zawiesiny wyników penetrometrycznych. (c) badanie oscylacyjne Zastosowano zmodyfikowany reogoniometr R16 Weissenberg Rheogoniometer wyposazony w równolegle plytki o promieniu 3,75 cm z dominanta oscylacyjna w zakresie 0,01—12J5 Hz uzyskano dane dla obu zawiesin cymetydyny za pomoca analizatora Solartron Transfer Function Analyser (JM 1600) JX1606). W wyniku analizy komputerowej otrzymanych danych uzyskano wartosci wspólczynników dynamicznych przedstawione w tablicy 2. « TabI i ca 2 Wspólczynnik dynamiczny (G) Czestotliwosc Cymetydyna Cymetydyna oscylacji Hz postac A postac B/C 0,01 oj 0,5 1,0 , ,0 0,00074 0,00063 0,00080 0,00082 0,00079 0,00074 0,00039 0,06646 0,06402 0,06206 0,0ffi74 0,05977 0,05400 0,02463 12,6 0,00007 0,00462103681 3 Z wykresu funkcji logarytm wspólczynnika dynamicznego od togarytmu oscylacji wynika w sposób oczywisty, ze dla obu zawiesin wspólczynnik dynamiczny jest niezalezny od czestotliwosci w zakresie 0,01—1,0 Hz. Charakter ciala stalego zawiesiny B/C wynika w sposób oczywisty z faktu, ze jej wspólczynnik dynamiczny jest w tym zakresie czestotliwosci w przyblizeniu sto razy wiekszy niz cymetydyny A.Próbki otrzymanej cymetydyny A charakteryzuja sie równiez gestoscia ponizej 1,30g/cm3. Stwierdzono, ze cymetydyna A moze byc otrzymana w sposób odtwarzalny przez dobór odpowiedniego rozpuszczalnika do krystalizacji, przez staranne kontrolowanie szybkosci chlodzenia roztworu tuz przed i w czasie krystalizacji, jak równiez przez staranne kontrolowanie mieszania rozpuszczalnika tuz przed i w czasie krystalizacji.Odpowiednie rozpuszczalniki krystalizacji obejmuja niewodru rozpuszczalniki takie jak acetonitryl, aceton, keton metylowo-izobutyIowy, toluen i nizsze alkanole np. etanol, izopropanol i n-butanol. Szczególnie korzystny jest izopropanol ze wzgledu na to, ze jest stosunkowo tani, latwo dostepny i przy jego stosowaniu nie ma problemu ze sciekami. < Mieszanie w trakcie chlodzenia winno byc dostateczne, aby zapewnic wydajne przenoszenie ciepla przez faze ciekla. Skuteczna wymiana ciepla przez powierzchnie chlodzace naczynia jest równiez pozadana w skali przemyslowej. Stwierdzono, ze skuteczna jest szybkosc chlodzenia 10-60°C na godzine.Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wytwarzania cymetydyny A na skile przemyslowa.Przyklad. 245 kg cymetydyny rozpuszczono w 850 litrach goracego izopropanolu o temperaturze 80°C i uzyskany roztwór klarowano przez filtracje. Przesacz umieszczono w 1350 litrowym zbiorniku wylozo¬ nym powloka szklana o powierzchni wymiany ciepla 43 m2 i wspólczynniku przenoszenia ciepla 200 kcal/m1 godz. °C, z zamontowanym standartowym mieszadlem /wirnikiem. Przy obracajacym sie mieszadle z szybkoscia ' 90 obrotów/minute roztwór chlodzono od temperatury 80°C do 15°C w czasie 2 godzin.Wytracony produkt mial postac dobre wyksztalconych pryzmatów, które z latwoscia oddzielono przez odwirowanie, a nastepnie wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej. Otrzymany produkt mial widmo w podczerwieni charakterystyczne dla cymetydyny A, zdefiniowane powyzej, gestosc 1,28 g/cm3 i szybkosc rozpuszczania w wodzie w temperaturze 25°C wynoszaca 0,21 mg/minute/cm3 wedlug oznaczenia na plaskiej powierzchni scisnietego krazka o srednicy 9,6 mm.Mieszanke farmaceutyczna zlozona z cymetydyny A i stalego nosnika farmaceutycznego mozna przygoto¬ wac znanym sposobem, technika mieszania, granulowania i sciskania. Poczatkowy proces mielenia korzystnie prowadzi sie na przyklad w mlynie mlotkowym z zainstalowanym odpowiednim sitem, np. o wymiarach 60 mesh, na wylocie z mlyna. Stwierdzono, ze poprawia to znacznie jednorodnosc produktu bez wplywu na jego doskonale wlasciwosci przy obróbce. Próby kohezji przeprowadzone przy uzyciu komórkowego aparatu do '' scinania, opisanego przez Kocova i Pilpel, Powder Technology5 329 /1971/1972) wykazaly, ze próbki zmielonej cymetydyny A maja kat wewnetrznego tarcia 34—38°.Mozna wytwarzac rózne formy farmaceutyczne. Preparaty moga byc tabletkowane lub umieszczane w twardej kapsulce zelatynowej w postaci proszku lub grudek. Ilosc stalego nosnika moze byc rózna, ale korzystnie winna wynosic od okolo 25 mg do okolo 1 g. PL PL PL PL PL PL PL PL