PL103976B1 - Sposob wytwarzania 6-chloro-2-/1'-piperazynylo/pirazyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego zwiazku 6-chloro-2-/l'-piperazynylo/pj- razyny o wzorze 2 ewentualnie w postaci N tlenku i soli addycyjnych z kwasami. Zwiazek ten wyka¬ zuje dzialanie anoreksyjne, czyli powoduje brak laknienia.

Wytwarzany sposobem wedlug wynalazku no¬ wy zwiazek 6-chloro-2-/l'-piperazynylo/pirazyna jest skutecznym i nietoksycznym srodkiem anorek- syjnym stosowanym do podawania ssakom.

Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazek o wzorze 2 w reakcji przedstawionej na zalaczonym schemacie. Sposób ten polega na chlo¬ rowaniu zwiazku o wzerze 1 na drodize przepu¬ szczania gazowego chloru przez roztwór piperazy- nylopirazyny w rozpuszczalniku, takim jak lodo¬ waty kwas octowy lub podobnym w temperatu¬ rze okolo 0—100°C. Jako rozpuszczalniki mozna równiez stosowac kwas solny, dwumetyloformamid lub acetonitryl.

Wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek podaje sie jako anooreksyjiny srodek ssakom np. szczurom i myszom w ilosci okolo 0,0ili—20 mg na kg wagi ciala, korzystnie 0,1—10 mg na kg wa¬ gi ciala w jednej dawce lub w 2—4 dawkach.

Wymienione dawki zwiazku podaje sie doustnie, chociaz inne drogi podawania, takie jak dootrze- wnowo podskórnie, domiesniowo lub dozylnie, rów¬ niez moga byc stosowane.

Substancje czynna podaje sie doustnie w po¬ lo laczamiiu np. z obojetnym rozcdeniczalniikiem lub przyswajalnym jadalnie nosnikiem, lub moze ona byc zamknieta w twardej lub miekkiej kapsulce zelatynowej lub sprasowana w postaci tabletki, albo moze byc wprowadzona bezposrednio z po¬ karmem diety. Substancje czynna do terapeuty¬ cznego podawania doustnego miesza sie dodat¬ kami do leków i stosuje w postaci tabletek, kola- czyków, kapsulek, eliksirów, zawiesin, syropów, oplatków, gumy do zucia i podobnych. Ilosc sub¬ stancji czynnej w tych terapeutycznych prepara¬ tach jest taka, aby osiagnac wlasciwe dawkowa¬ nie. Tabletki, kolaczyki, pigulki, kapsulki itp. moga równiez zawierac srodek wiazacy, taki jak targa- kant, guma arabska, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy i podobne, srodek smarny, taki jak stearynian magnezu, srodek sie¬ dzacy, taki jak sacharoza, laktoza lub sacharyna, srodki zapachowe, takie jak olejek mietowy, olejek ze starzesli lub zapach wisniowy. Gdy dawka jed¬ nostkowa jest kapsulka, to moze ona, oprócz wy¬ mienionych typów substancji, zawierac ciekly no¬ snik, taki jak olej tluszczowy. Rózne inne mate¬ rialy moga byc stosowane jako srodki pokrywa¬ jace lub modyfikujace w inny sposób postac fizy¬ czna dawki jednostkowej, np. tabletki, pigulki lub kapsulki moga byc pokryte szelakiem, cukrem lub obydwoma. Syrop lub eliksir moze zawierac sub- stacje czynna, sacharoze jako srodek slodzacy, metylo i propylo parabeny jako srodki konser- 103 9763 103 976 4 wujace oraz barwnik i substancje zapachowa, ta¬ ka jak zapach wisniowy lub pomaranczowy. Jest oczywistym, ze kazda substancja stosowana do wytwarzania jednostkowych dawek leków musi byc farmaceutycznie czysta i zasadniczo nietok¬ syczna w stosowanej ilosci.

Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku far¬ maceutycznie dopuszczalne sole sa solami addy¬ cyjnymi z kwasami. Do wytwarzania tych soli stosuje sie, miedzy innymi, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwas siar¬ kowy, azotowy, fosforowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, octowy, benzoesowy, 2-acetoksybenzo- esowy, salicylowy, bursztynowy, teofilina, 8-chlo- roteofilina, p-aminobenzoesowy, p-acetamidoben- zoesowy lub metanosulfonowy.

Wytwarzany sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek wykazuje zwiekszona efektywnosc i mniejsza toksycznosc niz znane srodki anoreksyjne. Np. 6-chloro-2/l'-piperazynylo/pirazyna jest 10 razy aktywniejsza od fenfluraminy przy podawaniu doustnym kotom. Otrzymany zwiazek o wzorze 2 wykazuje wyrazna wyzszosc w dzialaniu w porów¬ naniu do wyjsciowego zwiazku o wzorze 1, nie zawierajacego atomu chloru.

Ponizej w tablicy 1 zestawiono dane doswiad¬ czalne ilustrujace wyzszosc uzyskanych produktów nad substratami. Dane te wyraznie wykazuja uzyskanie nieoczekiwanego efektu technicznego, wyrazajacego sie w fakcie, ze skuteczna dawka nowego produktu jest znacznie nizsza niz skutecz¬ na dawka przy stosowaniu zwiazku, bedacego sub- stratem.

Tablica I Zwiazek o wzorze 3 Zwiazek o wzorze 4 Zahamowanie przyjmowania pokarmu u szczurów ED^p = 1,5 mg/kg Zahamowanie przyjmowania pokarmu u kot6w — EDgopo = 0,21 mg/kg po 30 minu¬ tach Zahamowanie przyjmowania pokarmu u kotów — ED^p* = 0,25 mg/kg po 60 minu¬ tach Zahamowanie przyjmowania pokarmu u kotów — Et)5opo = 0,44, 0,55 mg/kg po 180 minutach Przyjmowanie pokarmu przez kota ED50po = > 0,8 mg/kg | Przyjmowanie pokarmu przez szczura ED5oPo <^ > 3 mg/kg | Symbole uzyte w tablicy I maja nastepujace zna¬ czenie: EDm = „dosis effectiva 50" = dawka skuteczna w 50% przypadków ED^p = dawka skuteczna w 50% przypadków przy podawaniu przez iniekcje ED|oPO = dawka skuteczna w 50% przypadków przy podawaniu doustnym Efekt ten jest tym bardziej nieoczekiwany, ze budowa zwiazku o wzorze 1 jest zblizona do bu¬ dowy zwiazku o wzorze 2, nalezaloby wiec ocze* kiwac, ze wlasciwosci ich beda równiez bardzo zblizone. Tymczasem okazalo sie zupelnie nieocze¬ kiwanie, ze nowy zwiazek o wzorze 2 wykazuje bez porównania skuteczniejsze dzialanie niz zwia¬ zek wyjsciowy o wzorze 1.

W tablicy I zestawiono badanie doswiadczalne dotyczace dzialania zwiazków o wzorze 1 i 2 nie w postaci ich chlorowodorków, a w postaci wolnych amin, gdyz postacie te nie wplywaja na zasadniczy efekt dzialania. Dla odróznienia, wolna postac zwiazku o wzorze 2 okreslono wzorem 3, a wolna postac zwiazku o wzorze 1 — wzorem 4.

Oprócz opisanego wyzej dzialania anoreksyjne- go, nowy zwiazek wplywa równiez farmakologi¬ cznie na poziom serotoniny w taki sposób, ze mo¬ ze byc stosowany jako srodek przeciwdepresyjny, przeciwnadcisnieniowy, znieczulajacy i nasenny.

Do tych celów stosuje sie takie same drogi po¬ dawania i preparaty farmaceutyczne, jak wyzej opisano.

Ponizej opisano badania doswiadczalne, ilustru¬ jace dzialanie nowych zwiazków.

W dniu bezposrednio poprzedzajacym dzien ba¬ dan (dzien kontrolny) wymierza sie spozycie po¬ karmu dla grupy 7—10 szczurów, dopuszczonych do jedzenia tylko w ciagu 2 godzin na dzien. W nastepnym dniu (dzien badan) szczurom wstrzyku¬ je sie dootrzewnowo na 3 minuty przed rozpocze¬ ciem 2-godzinnego okresu karmienia, badany zwiazek o róznym poziomie dawek. Nastepnie mierzy sie spozycie pokarmu w dniu badan i po¬ równuje ze spozyciem w dniu kontrolnym. Wyniki zestawiono ponizej.

Dawka mg/kg dootrzew¬ nowo 1,5 Gramy spo¬ zyte w dniu kontrolnym 14,2 + 2,5a) Gramy spo¬ zyte w dniu badan 7,5 ± 2,0a) a) odchylenia standardowe N' / \ -N NH WZ0R (f

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania 6^cMoro^-(r-piperazytny- lypirazyny o wzorze 2, znamienny tym, ze zwia- 18 zek o wzorze 1 poddaje sie chlorowaniu. 15 20 25 30 35 tt Nastepujacy przyklad ilustruje sposób wedlug wynalazku. Przyklad I. Przez roztwór 1,0 mola chlo¬ rowodorku 2-/1-piperazynylo/pirazyny w 1 1 lodo¬ watego kwasu octowego, w temperaturze 100°C, M w trakcie intensywnego mieszania przepuszcza sie belkotka strumien gazowego chloru az dó za¬ konczenia reakcji. Otrzymana mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszcza sie w 600 ml 0,5 n wodnego roztworu 55 kwasu chlorowodorowego, zaszczepia próbka chlo¬ rowodorku 6-chloro-2/l-piperazynylo/-pirazyny, za¬ teza i oziebia. Wytracony osad rekrystalizuje sie z 95% etanolu, otrzymujac czysty chlorowodorek 6-chloro-2-/l'-piperazynylo/-pirazyny o tempera- w turze topnienia 350°C z rozkladem.103 976 Cl- N>-N NH.HCl n^M>-N NH.HCI \ ' Cl IM \ / WZÓR 1 ' WZ0R 2 SCHEMAT IO ~N K NH WZC)R 3 ^ *