PL105113B1 - Sposob wytwarzania winkameiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia winkameniny, stanowiacej nowy alkaloid typu winkaminy oraz jej soli.

Stwierdzono, ze w produktach odbudowy alka¬ loidu winkaminy wystepuja nowe, nie opisane do¬ tychczas zwiazki o wartosciowych wlasciwosciach fizjologicznych. Takim terapeutycznie czynnym produktem jest nie wystepujacy w przyrodzie al¬ kaloid winkamenina o wzorze 1 bedacy optycz¬ nym antypodem wystepujacego w przyrodzie al¬ kaloidu eburnameniny.

Wedlug wynalazku wimkamenine o wzorze loraz jej sole addycyjne z kwasami, sole czwartorzedowe oraz zwiazki czasteczkowe otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (a), (b), (c) lub (d), poddaje sie obróbce termicznej i otrzymana win- kamenine ewentualnie przeprowadza sie w sól ad¬ dycyjna z kwasem albo w sól czwartorzedowa wzglednie w zwiazek czasteczkowy, albo winka- menine uwalnia sie z soli wzglednie przeprowadza w inna sól.

Substancje wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku wytwarza sie w sposób nizej opi¬ sany.

Zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (a), to jest kwas winka- mdnowy, otrzymuje sie z winkaminy droga pro¬ stego zmydlania (ogloszony niemiecki opis paten- towy DOS nr 22 53 750, austriacki opis patentowy nr 322 118).

Zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (b), to jest kwas apowin- kaminowy, mozna otrzymac z apowinkaminy dro¬ ga zmydlenia (opis patentowy RFN nr 1958 514 i austriacki opis patentowy nr 291 446).

Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe (c) i (d), a wiec winkanol wzgled¬ nie epiwinkanol, otrzymuje sie z winkaminy dro¬ ga zmydlania (opis patentowy RFN nr 1958 514 (opis patentowy RFN nr 1 795 146 i austriacki opis patentowy nr 279 060).

Sposobem wedlug wynalazku winkamenine o- trzymuje sie tak, ze kwas winkaminowy o wzo¬ rze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (a), ogrzewa sie w ciagu okolo 0,5—4 godzin w temperaturze 150—300°C. Podczas tej obróbki ter¬ micznej ikwas winkaminowy ulega dehydratacji i dekarboksylacji. Obie te reakcje moga przebie¬ gac równoczesnie albo kolejino i w ten sposób kwas winkaminowy przeprowadza sie w winka¬ menine.

Rekacje te prowadzi sie korzystnie w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad w atmosferze azotu.

Otrzymany produkt poddaje sie nastepnie obróbce w znany sposób, na przyklad rozpuszcza sie go w rozpuszczalniku organicznym nie mie¬ szajacym sie z woda, takim jak eter lub weglo¬ wodór i roztwór organiczny w celu usuniecia nie 105113105 113 3 4 przereagowanego kwasu winkaminowego przemy¬ wa sie zasadowym roztworem wodnym. Nastepnie faze organiczna suszy sie i odparowuje. Winkame- nine uzyskuje sie w postaci oleistej pozostalosci.

Otrzymana w ten sposób z prawie ilosciowa wy¬ dajnoscia winkamenina jest tak czysta, ze prak¬ tycznie nie wymaga juz dalszego oczyszczania.

Mozna równiez postepowac tak, ze kwas apowin- kaminowy o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (b), poddaje sie obróbce termicz¬ nej korzystnie w ciagu 0,5—4 godzin, zwlaszcza W temperaturze 200—300°C. W tym przypadku kwas apowinkaminowy ulega dekarboksylacji i w ten sposób przechodzi w winkamenine.

Równiez w tym przypadku reakcje prowadzi sie korzystnie w atmosferze gazu obojetnego, korzy¬ stnie w atmosferze azotu. Produkt reakcji mozna poddawac obróbce w wyzej opisany sposób.

Jezeli w sposobie wedlug wynalazku jako sub¬ stancje wyjsciowe stosuje sie winkanol lub epi¬ winkanol, czyli zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (c) lub (d), albo mieszanine tych zwiazków. Obróbke termicz¬ na prowadzi sie korzystnie w temperaturze 170— 300°C w ciagu okolo 0,5—4 godzin. Podczas tej obróbki termicznej, prowadzonej korzystnie w at¬ mosferze gazu obojetnego, na przyklad w atmosfe¬ rze azotu, winkanol i/lub epiwinkanol ulegaja dehydratacji i otrzymuje sie winkamenine.

Produkt reakcji poddaje sie obróbce w ten spo¬ sób, ze otrzymany surowy istopiony produkt re¬ akcji traktuje sie obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym. Z otrzymanego roztworu wykrysta- lizowuje czysta winkamenina. Jako rozpuszczalniki stosuje sie korzystnie ciecze organiczne typu ete¬ rowego, takie jak eter etylowy, lub chlorowcowa¬ ne weglowodory, na przyklad chloroform lub dwuchlorometan.

Jako substancje wyjsciowa w tym wariancie mozna równiez zamiast czystego winkanolu sto¬ sowac surowy winkanol zawierajacy epiwinkanol, poniewaz podczas obróbki termicznej takze epi¬ winkanol przechodzi w winkamenine.

Dehydratacje winkanolu i/lub epiwinkanolu moz¬ na równiez korzystnie prowadzic w obecnosci ka¬ talizatora dehydratacji. Jajko katalizator taki ko¬ rzystnie stosuje sie tlenek glinu. Tlenek glinu wprowadza sie korzystnie w duzym nadmiarze, okolo 2-6-krotnym (w przeliczeniu na mase pro¬ duktu wyjsciowego), poniewaz tlenek glinu z jed¬ nej strony adsorbuje produkty uboczne zanieczysz¬ czajace powstajaca winkamenine, a z drugiej stro¬ ny w obecnosci tlenku glinu dehydratacje mozna prowadzic w temperaturze o okolo 40—80°C niz¬ szej. Po zakonczeniu reakcji otrzymana winkame¬ nine oddziela sie od tlenku glinu droga ekstrakcji i za pomoca obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego.

Mozna równiez postepowac tak, ze winkanol wzglednie epiwinkanol ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna z 3-12-krotna iloscia bezwodnika kwasu octowego w ciagu kilku godzin, korzystnie 0,5—3 godzin. W ten sposób dehydratacje mozna prowa¬ dzic w jeszcze nizszej temperaturze.

W tym przypadku mieszanine reakcyjna podda¬ je sie obróbce w ten sposób, ze stosowany jako rozpuszczalnik bezwodnik kwasu octowego odpa¬ rowuje sie czesciowo, otrzymany jako pozostalosc roztwór wylewa sie do wody z lodem,§ wodny roz¬ twór alkalizuje sie lekko (rozcienczonym roztwo¬ rem zasady, na przyklad rozcienczonym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie wy¬ czerpujaco za pomoca nie mieszajacego sie z woda obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chlorowcowany weglowodór, na przyklad dwu¬ chlorometan lub chloroform.

Zamiast bezwodnika kwasu octowego mozna w powyzszej reakcji dehydratacji winkanolu i/lub epiwinkanolu stosowac równiez 80% kwas mrów¬ kowy jako rozpuszczalnik.

Mieszanine reakcyjna poddaje sie obróbce w sposób opisany przy omawianiu dehydratacji za pomoca bezwodnika kwasu octowego. Otrzymany po . odparowaniu rozpuszczalnika oleisty produkt zawiera obok winkameniny równiez pewne zanie¬ czyszczajace produkty uboczne, w zwiazku z czym oleisty surowy produkt rozpuszcza sie w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w e- terze, na przyklad w eterze etylowym, uwalnia od nierozpuszczalnej pozostalosci droga saczenia, a czysta winkamenine wyodrebnia droga odparo¬ wania przesaczu.

Otrzymana w postaci oleistej winkamenine moz¬ na przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami przez reakcje z róznymi kwasami. Sole addycyjne z kwasami sa na ogól dobrze dajacymi sie identy¬ fikowac krystalicznymi substancjami. Sole addy¬ cyjne z kwasami wytwarza sie na przyklad z kwa¬ sami chlorowoowodorowymi, korzystnie z kwasem solnym, z jedno- lub wielozasadowymi kwasami karboksylowymi, ma przyklad z kwasem winowym, a takze z kwasem pikrynowym. Sole wytwarza sie w srodowisku rozpuszczalnika, korzystnie w -alko¬ holu alifatycznym, na przyklad w etanolu.

Winkamenine mozna równiez przeprowadzac w czwartorzedowe sole. W tym celu winkamenine w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, zwlasz¬ cza w alifatycznym ketonie, na przyklad w aceto-. nie, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym, na przyklad, z jodkiem metylu. Czwartorzedowe sole winkameniny sa na ogól substancjami dobrze krystalizujacymi.

Z winkameniny mozna równiez wytwarzac zwiazki czasteczkowe z odpowiednimi do tego celu zwiazkami. Szczególnie korzystny do tego celu okazal sie kwas pikrolonowy.

Otrzymana sposobem wedlug wynalazku winka¬ menina oraz jej sole wykazuja wartosciowe wlas¬ ciwosci farmakologiczne.

Hemodynamiczne dzialanie chlorowodorku win¬ kameniny zbadano na 8 psach pod narkoza. Zwie¬ rzeta otrzymaly narkoze z 30 mg/kg dozylnie pen- tobarbitalu, po czym równiez dozylnie podawano substancje czynna w dawkach 1 mg/kg. Przepro¬ wadzono badania nastepujacych parametrów: MABP = tetnicze cisnienie krwi IjR = puls CBF = przeplyw krwi w arteria carotis interna CVR = opór naczyniowy w arteria carotis interna 40 45 51 55 605 105 113 6 FBF = przeplyw krwi w arteria femoralis FVR = opór naczyniowy w arteria femoralis Wartosci powyzszych parametrów mierzono przed traktowaniem (wartosci wyjsciowe) oraz po uply¬ wie 3, 5, 10 i 15 minut od podania substancji czyn¬ nej. Zmiany wartosci podaje sie w procentach. W ponizszej tablicy 1 podaje sie wartosci srednie z rozrzutem z 8 doswiadczen w stosunku procento¬ wym jdo wartosci wyjsciowych.

Tablica 1 Minuty po podaniu MABP HR CBF CVR FBF FVR 3 +1,3±2,5 -8,9±4,3 +0,3±3,7 + 0,7±3,5 +21,4110,0 -13,0±7,1 +2,4±3,1 -8,8±4,4 -1,7±3,0 +3,1±3,5 +18,6±9,4 -12,9±6,2 + 5,8±6,1 -9,0±3,8 -4,8±1,7 +4,7±1,7 +16,4±8,5 -7,9±6,3 \ + 2,9±2,1 -6,5±3,1 -4,8±2,5 +6,2±3,0 +15,3±6,9 -10,7±5,1 Jak wynika z tablicy 1 chlorowodorek wimka- meniny obniza ilosc uderzen pulsu i wykazuje okolo 15—21% dzialanie rozszerzajace naczynia w zakresie naczyn udowych.

Skuteczna dawka substancji czynnej przy poda¬ waniu dozylnym lub doustnym wynosi 1—5 mg/kg.

Dawka ta jest dawka dzienna i moze byc poda¬ wana w jednej porcji albo w kilku jednakowych dawkach czastkowych w ciagu dnia. Korzystna dawke okresla sie kazdorazowo na podstawie sta¬ nu pacjenta i doswiadczenia lekarza.

W celu porównania efektu uzytkowego nowych zwiazków ze znanymi zwiazkami wyjsciowymi o analogicznej strukturze przeprowadzono badania hemodynamicznego dzialania kwasu winkaminowe- go, kwasu apowinkaminowego, epiwinkanolu i winkanolu.

Hemodynamiczne dzialanie wymienionych wyzej znanych zwiazków zbadano na 6 psach dla kazdego zwiazku. Zwiazki podano dozylnie, w dawkach 1 mg/kg. Wymienione poprzednio parametry mie¬ rzono po uplywie 3 minut po podaniu kazdego zwiazku. Wyniki zestawiono w tablicy 2: MABP HR 1 CBF 1 CVR FBF FVR Kwas i winkaminowy -11,3±2,1 -5,1±1,9 + 2,5±1,6 -7,1±2,1 +4,3±1,2 -6,1±1,8 Tablica Kwas apowinkaminowy -7,5±1,9 -3,4±1,6 +3,8±1,9 -9,7±2,,2 +8,9±1,8 -10,2+2,6 i 2 Epiwinkanol -1,2+1,8 + 1,3±1,9 -0,5+2,5 + 0,2±1,9 + 1,6±0,6 -1,7+0,9 Winkanol -32,4+6,2 -M±2,8 +4,6±2,3 -16,2±3,9 + 15,1±6,0 -38,5+16,2 Z porównania wyników badan uzyskanych dla znanych zwiazków oraz dla chlorowodorku win- kameniny widac, ze bardzo istotne w przypadku winkameniny jest dzialanie zwiekszajace (21,5%) przeplyw krwi w arteria femoralis (FBF) zwlasz¬ cza przy braku dzialania na tetnicze cisnienie krwi (MABP). W porównaniu z tym winkanol wykazuje przeplyw krwi w arteria femoralis (FBF) przy silnym dzialaniu obnizenia cisnienia tetniczego krwi. Epiwinkanol jest nieaktywny. Kwas winka¬ minowy i kwas apowinkaminowy wykazuja bar¬ dzo slabe dzialanie zwiekszajace przeplyw krwi w arteria femoralis (FBF), przy jednoczesnym obni¬ zeniu cisnienia tetniczego krwi (MABP).

Otrzymana sposobem wedlug wynalazku winka- menine oraz jej sole jako substancje czynne moz¬ na przeprowadzac w odpowiednie preparaty lecz¬ nicze do podawania pozajelitowego lub dojelito¬ wego droga mieszania ze zwyklymi stalymi lub cieklymi nosnikami farmaceutycznymi i/lub innymi farmaceutycznymi srodkami pomocniczymi. 50 55 60 65 Jako nosniki mozna stosowac na przyklad wode, zelatyne, laktoze, skrobie, pektyne, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, takie jak olej z o- rzeszków ziemnych, oliwa z oliwek itp., tragant, glikole polietylenowe, wazeline itd. Preparaty far¬ maceutyczne moga wystepowac w zwyklych posta¬ ciach, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, pi¬ gulki, czopki itp, albo w postaci cieklej jako ole¬ jowe lub wodne zawiesiny, emulsje, syropy, miek¬ kie kapsulki zelatynowe, wodne lub olejowe roz¬ twory injekcyjne itp. Preparaty takie moga rów¬ niez zawierac rózne farmaceutyczne substancje po¬ mocnicze, na przyklad srodki konserwujace, sta¬ bilizatory, substancje zapachowe itp., a takze ewen¬ tualnie dalsze, terapeutycznie czynne zwiazki. Pre¬ paraty przygotowuje sie korzystnie w dostosowa¬ nych do celów terapeutycznych dawkach jedno¬ stkowych. Takie preparaty farmaceutyczne mozna wytwarzac w znany sposób, na przyklad droga mielenia, przesiewania, mieszania, granulowania, prasowania wzglednie rozpuszczania itp., Mozna je7 105113 8 równiez poddawac ewentualnie dalszym obróbkom stosowanym w przemysle farmaceutycznym, na przyklad sterylizacji.

Jako dalsze terepeutycznie czynne znane zwiaz¬ ki, które mozna zestawiac ze zwiazkami otrzyma¬ nymi sposobem wedlug wynalazku wymienia sie na przyklad teofilina, fenylobarbitucrany, kwas ace¬ tylosalicylowy, ponadto witaminy, na przyklad wi¬ tamine E lub P, z którymi mozna uzyskiwac znacz¬ ne dzialania synergistyczne, oraz witamine C (kwas askorbinowy) oraz jej sole i pochodne kom¬ pleksowe, które na przyklad podczas podawania doustnego przyspieszaja resorpcje winkameniny i w zwiazku z tym umozliwiaja szybsze dzialanie.

Winkamenine jako substancje czynna mozna sto¬ sowac równiez w postaci pamoanu, przez co uzy¬ skuje sie dzialanie przedluzone. Przez % zastosowa¬ nie dwuoktylosulfobursztynianu lub laurylosiarcza- nu mozna przy podawaniu preparatów doustnych wyeliminowac gorzki smak substancji czynnej. Pre¬ paraty moga ponadto zawierac pewne sole nieorga¬ niczne, na przyklad fosforan monoamonowy lub dwuwodorofosforan metalu alkalicznego, które przy podawaniu doustnym sprzyjaja powstawaniu trwa¬ lych roztworów. Substancje czynna mozna poda¬ wac równiez w postaci alkilosulfonianu albo 2-ke- toglutaranu.

Przyklad I. 3,4 g (0,01 mola) kwasu winka¬ minowego ogrzewa sie w kolbie do sulfonowania w atmosferze azotu na lazni olejowej lub metalicz¬ nej az do temperatury topnienia (260°C) i stop u- trzymuje sie w ciagu 1—2 godzin w temperaturze 240—260°C. Ogrzany do temperatury topnienia kwas winkaminowy oddaje dwutlenek wegla od- razu, jednak w celu doprowadzenia reakcji do kon¬ ca utrzymuje sie go dalej w poddanej temperatu¬ rze 240—260°C. Tworzenie sie winkameniny wzgled¬ nie przeprowadzenie kwasu winkaminowego w winkamenine bada sie droga chromatografii cien¬ kowarstwowej (na plytach z zelu krzemionkowego, stosujac jako srodek rozwijajacy mieszanine 100 czesci chloroformu i 14 czesci metanolu). Gdy pla¬ ma charakterystyczna dla kwasu winkaminowego zniknie z chiromatogramu, reakcje mozna uznac za zakonczona. Pozostalosc stopu rozpuszcza sie na¬ stepnie w rozpuszczalniku nie mieszajacym sie z woda, na przyklad w eterze,' benzenie lub dwu- chloroetanie i organiczny roztwór wytrzasa sie dwukrotnie z porcjami po 10 ml In wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie raz z ml wody destylowanej w celu usuniecia ewen¬ tualnie pozostalego nieprzereagowanego kwasu winkaminowego. Fazy wodne laczy sie i wytrzasa z polowa objetosci rozpuszczalnika organicznego nie mieszajacego sie z woda. Oddzielona faze or¬ ganiczna laczy sie z pierwotnym roztworem orga¬ nicznym, suszy nad bezwodnym siarczanem sodo¬ wym, isaczy, a przesacz odparowuje pod obnizo¬ nym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 2,70 g winkameniny (wydajnosc prawie ilosciowa) w postaci bladozóltego oleju. Ten oleisty produkt mozna destylowac jedynie w wysokiej prózni w bardzo wysokich temperaturach. Temperatura wrzenia wynosi 208—210°C) 10-4 mm Hg, [a]D = 180° (c—1%, w chloroformie). Pikrynian winkameniny stanowi zwiazek latwo krystalizuja¬ cy o temperaturze topnienia 170—172°C. Zwiazek czasteczkowy z kwasem pikrolonowym topi sie w temperaturze 218—220°C.

Analiza dla C19H»2N2: obliczono: C 82,37% H 7,83% N 10,07% znaleziono: C 82,02% H 7,80% N 9,95% Pr z y k l a d II. Postepuje sie wedlug przykladu I z tym, ze stop substancji wyjsciowej utrzymuje o sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 240—260°C.

Otrzymuje sie 2,50 g winkameniny (90% wydaj¬ nosci teoretycznej) w postaci oleju o zabarwieniu nieco ciemniejszym niz w przykladzie I.

Przyklad III. 3,24 g (0,01 mola) kwasu apo- r winkaminowego ogrzewa sie w kolbie do sulfono- .5 wania w atmosferze azotu na lazni olejowej albo metalicznej do temperatury topnienia i stop u- trzymuje w ciagu 1—2 godzin w temperaturze 250—260°C Otrzymany stop rozpuszcza sie w roz- puszczalniku nie mieszajacym sie z woda, takim jak eter, benzen lub dwuchloroetan i roztwór or¬ ganiczny wytrzasa sie dwukrotnie w 10 ml In wo¬ dnego roztworu wodorotlenku sodowego i nastep¬ nie raz z 10 ml wody destylowanej w celu usunie¬ cia ewentualnie pozostalego nieprzereagowanego kwasu apowinkaminowego. Fazy wodne laczy sie i wytrzasa z polowa obojetnosci rozpuszczalnika organicznego nie mieszajacego sie z woda. Oddzie¬ lona faze organiczna laczy sie z pierwotnym roz¬ tworem organicznym, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym, saczy i przesacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie 2,10 g (76% wydajnosci teoretycznej) winkame¬ niny w postaci bladozóltego oleju. Pikrynian tego produktu topi sie w temperaturze 172°C.

Przyklad IV. Postepuje sie wedlug przykladu III z tym, ze stop substancji wyjsciowej utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 250—260°C.

Otrzymuje sie 2,00 g winkameniny.

Przyklad V. 1,48 g (0,005 mola) winkanolu ogrzewa sie w temperaturze 220—250°C w atmo¬ sferze azotu w ciagu 1 godziny. Otrzymany stop rozpuszcza sie nastepnie w eterze, a roztwór pod¬ daje obróbce w sposób opisany w przykladzie I.

Otrzymuje sie 1,98 g (93% wydajnosci teoretycz¬ nej) winkameniny w postaci jasnozóltego oleju.

Pikrynian tego produktu wykazuje identyczne wlasciwosci, jak pikrynian otrzymany wedlug przy¬ kladu I.

Przyklad VI. Postepuje sie wedlug przykladu V z tym, ze obróbke termiczna prowadzi sie w ciagu 3 godzin. Otrzymuje sie 1,25 g (91% wydaj¬ nosci teoretycznej) winkameniny w postaci oleju.

Przyklad VII. 1,48 g (€,005 mola) surowego winkanolu ogrzewa sie w temperaturze 220—250PC w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny. Otrzymany stop rozpuszcza sie nastepnie w chloroformie, a roztwór poddaje obróbce w sposób opisany w przy¬ kladzie I. Otrzymuje sie 1,20 g (87% wydajnosci teoretycznej) winkameniny w postaci jasnozóltego oleju. Pikrynian tego produktu wykazuje identycz¬ ne wlasciwosci, jak pikrynian otrzymany w przy¬ kladzie I.

Przyklad VIII. Postepuje sie wedlug przy¬ kladu VII z tym, ze stop zwiazku wyjsciowego u-9 105113 trzyimuje sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 250—260°C. Otrzymuje sie 1,25 g (91% wydajnosci teoretycznej) winkameniny.

Przyklad IX. Postepuje sie wedlug przykla¬ du V z tym, ze zamiast eteru stosuje sie dwuchlo- roetan jako rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 1,25 g (91% wydajnosci teoretycznej) oleistej winkame¬ niny.

Przyklad X. 1,48 g (0,005 mola) winkanolu miesza sie z trzykrotna iloscia, czyli 4,50 g tlenku glinu i mieszanine utrzymuje sie w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze 185—20Q°C. Po ochlodzeniu produkt reakcji ekstrahuje sie benzenem, roztwór organiczny osusza sie bezwodnym siarczanem so¬ du, saczy, a przesacz odparowuje do sucha. Otrzy¬ muje sie 1,20 g winkameniny w postaci jasnozólte- go oleju. Pikrynian tego produktu wykazuje iden¬ tyczne wlasciwosci, jak pikrynian otrzymany we- dlugj przykladu I.

Przyklad XI. Postepuje sie wedlug przykladu X z tym, ze zamiast 4,5 g wprowadza sie w tym przypadku 7,5 g tlenku glinu do stosowanego jako zwiazek wyjsciowy w ilosci 1,48 g winkanolu.

Otrzymuje sie 1,10 g produktu o jakosci identycz¬ nej z produktem wedlug przykladu X.

Przyklad XII. 1,48 g (0,005 mola) winkanolu utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna z 7,5 ml bezwodnika kwasu octowego. Nastepnie nadmiar rozpuszczal¬ nika czesciowo odparowuje sie, a pozostaly roztwór wylewa do wody z lodem. Wartosc pH wodnej mieszaniny nastawia sie na 8—9 za pomoca 20% roztworu wodorotlenku sodowego i otrzymany al¬ kaliczny roztwór wytrzasa sie czterokrotnie z dwu- chlorometanem w ilosciach w przyblizeniu takich samych. Polaczone wyciagi w dwuchlorometanie uwalnia sie przez wytrzasanie z niewielka iloscia wody od pozostalosci wodorotlenku sodowego, su¬ szy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje pod obnizonym cisnieniem. Jako pozosta¬ losc otrzymuje sie 1,26 g (92% wydajnosci teore¬ tycznej) surowej winkameniny w postaci oleju.

Pikrynian tego produktu topi sie w temperaturze 170—172°C.

Przyklad XIII. Postepuje sie wedlug" przy¬ kladu XII z tym, ze stosuje sie 14,8 g bezwodnika kwasu octowego i zamiast z dwuchlorometanem wytrzasa sie z chloroformem. Otrzymuje sie 1,21 g produktu w postaci oleistej.

Przyklad XIV. 1,47 g (0,005 mola) winkanolu rozpuszcza sie w 8 g 80% roztworu kwasu mrów¬ kowego i roztwór utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie nadmiar kwasu odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc wylewa do wody z lo¬ dem. Mieszanine reakcyjna poddaje sie nastepnie obróbce w sposób opisany w przykladzie XII. O- trzymuje sie 1,25 g oleistego produktu. Produkt ten nie stanowi jednorodnej winkameniny, lecz za¬ wiera pewna ilosc winkanu. Jezeli olej ten roz¬ puszcza sie w dwukrotnej ilosci wagowej acetonu i roztwór pozostawia w szafie chlodniczej, to wiek¬ szosc winkanu wydziela sie z roztworu w postaci krystalicznej.

Przyklad XV. 147 g (0,005 mola) winkanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna z 80 ml 80% roztworu kwasu mrówko¬ wego w ciagu 8 godzin. Nastepnie mieszanine re¬ akcyjna poddaje sie obróbce w sposób opisany w przykladzie XIV. Otrzymuje sie 1,20 g surowego oleistego produktu, który oczyszcza sie w sposób wyzej opisany.

Przyklad XVI. 2,78 g (0,01 mola) winkame¬ niny (rozpuszcza sie w 9 ml absolutnego etanolu i zadaje 1 ml etanolowego 36,5% roztworu kwasu solnego. Chlorowodorek winkameniny wytraca sie przez wkraplanie okolo pieciokrotnej ilosci eteru.

Chlorowodorek wydziela sie poczatkowo w postaci oleistej, krystalizuje jednak przy pozostawieniu w 13 szafie chlodniczej. Otrzymuje sie 2,70 g chlorowo¬ dorku winkameniny o temperaturze topnienia 246—247°C, [a]2D=—50° (c = 1% w chloroformie).

Analiza dla C19HnN2'HCl (ciezar czasteczkowy 316,83): znaleziono: C 72,02% H 7,94%, 9,83% Cl 11,5% obliczono: C 72,15% H 7,98% 9,10% Cl 10,7% Przyklad XVII. 1,39 g (0,005 mola) winka¬ meniny rozpuszcza sie w 8 mli etanolu i zadaje roztworem 0,375 g kwasu D-winowego w 2 ml eta- nolu. Winian winkameniny wydziela sie z roz¬ tworu w postaci oleistej. Ten oleisty produkt jest dobrze rozpuszczalny w wodzie.

Przyklad XVIII. 0,277 g (0,001 mola) winka¬ meniny rozpuszcza sie w 1,0 ml acetonu i w tem- so peraturze pokojowej zadaje 0,5 ml (1,15 g, 0,008 mola) jodku metylu. Po krótkim odstaniu na po¬ wierzchni klarownego roztworu zbieraja sie ole¬ iste krople. Po krótkim mieszaniu produkt zaczy¬ na krystalizowac. Mieszanine pozostawia sie wcia- gu 1 dnia w szafie chlodniczej i w tym czasde krystalizacja dobiega konca. Krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa niewielka iloscia acetonu i suszy. Otrzymuje sie 0,42 g metylojodku winka- meniniowego o temperaturze topnienia 275°C z 40 wydajnoscia 71% wydajnosci teoretycznej. Poprze- krystalizowaniu z etanolu produkt wykazuje skre- calnosc optyczna [a] ^ = —155° (c=l% w chloro¬ formie).

Analiza dla CiBH22N2,CH3J (ciezar czasteczkowy « 420): obliczono: C 57,38% H 5,80% znaleziono: C 57,20% H 5,73%. 50

Claims (9)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania winkameniny o wzorze 1 oraz jej soli addycyjnych z kwasami, soli czwar¬ torzedowych i zwiazków czasteczkowych, znamien- 55 ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (a) poddaje sie obróbce termicznej w temperaturze 80—300°C, w ciagu 0,5—4 godzin, ewentualnie w atmosferze gazu obo¬ jetnego i otrzymana winkamenine przeprowadza 60 sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem albo w sól czwartorzedowa wzglednie w zwiazek cza¬ steczkowy, albo winkamenine uwalnia sie z soli wzglednie przeprowadza sie w inna sól.

2. Sposób wytwarzania winkameniny o wzorze 65 1 oraz jej soli addycyjnych z kwasami, soli czwar-11 105113 12 torzedawych i zwiazków czasteczkowych, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (b) poddaje sie obróbce termicznej w temperaturze 80—300°C, w ciagu 0,5—4 godzin, ewentualnie w atmosferze gazu obo¬ jetnego i otrzymana winkamenine przeprowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwasem albo w sól czwartorzedowa wzglednie w zwiazek cza¬ steczkowy, albo winkamenine uwalnia sie z soli wzglednie przeprowadza w inna sól.

3. Sposób wytwarzania winkameniny o wzorze 1 oraz jej isoli addycyjnych z kwasami, soli czwar¬ torzedowych i zwiazków czasteczkowych, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A~B oznacza grupe o wzorze (c) lub (d), poddaje sie obróbce termicznej w temperaturze 80—300°C, w ciagu 0,5—4 godzin, ewentualnie w atmosferze gazu obojetnego i otrzymana winkamenine prze¬ prowadza sie ewentualnie w sól addycyjna z kwa¬ sem albo w sól czwartorzedowa wzglednie w zwia- 15 zek czasteczkowy, albo winkamenine uwalnia sie z soli wzglednie przeprowadza w inna sól.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze obróbke termiczna prowadzi sie w obecnosci ka¬ talizatora dehydratacji.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako katalizator dehydratacji stosuje sie tlenek gli¬ nu.

6. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze obróbke termiczna prowadzi sie w srodowisku roz¬ puszczalnika.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie rozpuszczalnik o wlasciwosciach od¬ wadniajacych.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie bezwodnik kwasu octowego.

9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako ^rozpuszczalnik stosuje sie 75—85°/a kwas mrów¬ kowy. WZdR 1 HO , HOOC" \CH^ WZdR lal HOOC ^ChT WZÓR lbl H HO'' . CHf WZÓR /c/ HO , h" \h^ WZÓR Id I OZGraf. Lz. 1423 naklad (95 + 17) egz. Cena 45 zl