Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amin z grupy pochodnych 2-fenylo¬ dwucyklooktanu i oktenu, odznaczajacych sie ko¬ rzystnym oddzialywaniem na centralny uklad ner¬ wowy.Wynalazek przedstawia sposób wytwarzania tej nowej grupy zwiazków oraz produktów przejscio¬ wych stosowanych w ich syntezie, opisuje ich formy farmaceutyczne i sposoby ich stosowania w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwo¬ wego.W opisie patentowym Rep. Fed. Niemiec DOS nr 2 354 931 opisano i zastrzezono grupe pochod¬ nych trans, które posiadaja równiez czlon 2-feny¬ lodwucyklooktanu i wykazuja oddzialywanie na centralny uklad nerwowy.Z opisów patentowych St. Zj. Ameryki nr 3 308 160 i 3 362 878 znane sa równiez dwucyklo- oktany, dzialajace na centralny uklad nerwowy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ami¬ ny o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami, gdzie R1 oznacza alkil C±-if R2 oznacza alki! Ci-4 lub atom wodoru, a R jest grupa 2-fenylodwucy- klo o wzorze 2, w którym R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, znajdujace sie w konfiguracji cis lub R3 i R4 polaczone razem tworza proste wiazanie chemiczne, a Ar oznacza ewentualnie podstawio¬ na grupe fenylowa. Gdy R3 i R4 sa wodorami w konfiguracji cis, to grupy Ar oraz —CHa-^NR^R2 znajduja sie równiez w konfiguracji cis. no 15 20 30 Jest oczywiste, iz zwiazki o wzorze 1 moga wy¬ stepowac w dwóch formach enancjomeryoznych i tym samym rozumie sie, ze wynalazek obejmuje wytwarzanie obu form, prawoskretnej (+) i le- woskretna (—), jak równiez ich mieszaniny race- micznej.Gdy R3 i R4 polaczone razem tworza proste wiazanie chemiczne to 2-fenylodwucyklookteny-2 o wzorze 1 moga byc przedstawione wzorem 4.Ewentualnie podstawione grupy fenylowe Ar w zwiazkach o wzorze 1 posiadaja wzór 3, w któ¬ rym R5 i R6 kazdy przedstawiaja jednakowe lub rózne podstawniki takie jak atom wodoru, chlo¬ rowca, grupe trójfluoirometylowa, nitrowa lub Ci-4 alkilowa, albo polaczone razem tworza grupe Ci-s alkilenodwuoksy.Korzystne zwiazki o wzorze 1 zawieraja jeden lub kilka nastepujacych elementów: R1 oznacza Ci_3 alkil, a R2 atom wodoru, metyl lub etyl albo R1 i R2 oznaczaja jednakowe lub rózne grupy C1-3 alkilowe albo R1 i R2 oznaczaja metyl albo R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, albo Ar oznacza fenyl podstawiony atomami chlorowca w pozycjach 2,6; 2,5; 2,4; 2,3; 3,5 lub 3,4, albo Ar oznacza fenyl pojedynczo lub podwójnie podstawiony atomami chlorowca, albo Ar oznacza p-chloro lub p-bromofenyl, albo Ar oznacza 3,4-dwuohlorofenyl, albo Rs i R4 oznacza¬ ja atomy wodoru w pozycji cis, a zwiazek o wzo¬ rze 1 jest (+)-enancjomerem. 106888106888 Najkorzystniej jest, gdy zwiazki o wzorze 1 ma¬ ja nastepujace elementy: R1 oznacza C1-3 alkil, R2 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, a Ar oznacza fenyl pojedynczo lub s podwójnie podstawiony atomami chlorowca, albo R1 oznacza Ci_3 alkil, R2 oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, a Ar oznacza fenyl podstawiony atomami chlorowca w pozycji 2—6; 2—5; 2—4; 2—3; 3—5; lub 3—4 albo R1 i R2 oznaczaja grupy 10 metylowe, Ar oznacza fenyl pojedynczo lub po¬ dwójnie podstawiony atomami chlorowca, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, a zwia¬ zek o wzorze 1 jest <+)-enancjomercem albo R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe, a Ar oznacza p-chloro- w lub p-bromofenyl albo R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe, Ar oznacza 3,4-dwuchlorofenyl R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, a zwiazek o wzorze 1 jest (+)-enancjomerem.W celu umkniecia watpliwosci, stosowane tutaj 20 wyrazenie „C^ alkil" oznacza grupe alkilowa po¬ siadajaca od 1 do 4 atomów wegla w prostym lub rozgalezionym lancuchu. Tak wiec R1 i/lub R2 mo¬ ze oznaczac metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-bu- tyl, izobutyl, II.rz-butyl lub IILrz-butyl. 25 Podobnie wyrazenie „atom chlorowca" odnosi sie do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu; Szczególnie sposobem wedlug wynalazku wy¬ twarza sie nastepujace wybrane zwiazki:"¦¦ cis-3-N,N-dwumetyloamdnoetylo-2-/p-chlorofenylo/- 30 -dwucyklo [2,2,2Joktan, cis-3-N^metyloaminometylo-2^p-chlorofenylo/- -dwucyklo [2,2,2}oktan, c%-3-N,N-dwumetyloaminometylo-3-/3,4-dwuchlo- rofenylo/-dwucyMo [2,2,2]oktan, 35 cis^-NHmetyloaniinomeityio^H/iS^-idwutchlorofenylo/- -dwucykio [2,2,2}oktan, cis-3-JN,N-dwumetyloaminometylo-2-/ip-bromofenylo/ -dwucyklo [2,2,2]oktan, cis-3-N-metyloaminometylo-2-/p-bromofenylo/- *ó -dwucyklo [2,2,2Joktan i ich (+)-enancjomexy, 3-N-metyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofenylo- rdwucykio-[2,2,2]okten-2 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofe- nylo/dwucyfclo {2,2,2]okten-2 « Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze i, lub ich soli addycyjnych z kwasami, przez kondensacje aminy o wzorze: HNR1 R2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie ze zwiazkiem o wzorze R-CH2-Q, w którym Q w oznacza grupe wymienna, a gdy R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis, równiez rozdzial utworzonych produktów o wzorze 1, na ich (+) lub (—) enancjomery.Aminy o wzorze 1 wytwarza sie wedlug wyna- w lazku przez kondensacje zwiazku o wzorze R-CH*Q, w którym R ma wyzej podane znaczenie a Q jest reaktywna grupa opuszczajaca taka jak atom chlo¬ rowca np. jodu, lub jak grupa sulfonylowa np. metylosulfonyl, p-toluenosulfonyl, z amina o wzo- 60 rze: HN^R2, w którym R1 i R2 oznaczaja podstaw¬ niki okreslone powyzej.Powyzszy rodzaj reakcji jest dobrze znany w chemii i kazdy specjalista w tej dziedzinie latwo potrafi dobrac odpowiednie warunki konieczne do 65 przebiegu reakcji, jak równiez odpowiednie pod¬ stawniki Q.Jednakze nalezy dodac, iz reakcja zachodzi z wy¬ dzieleniem HQ, dlatego obecnosc akceptora protonu takiego jak zasada jest pozadany.Jesli zachodzi potrzeba, reakcje przeprowadza sie w odpowiednim rozpuszczalniku jak np. chlorku metylenu lub dwumetylósulfotlenku.Zwiazki o wzorze R^CH^ mozna wytworzyc z odpowiednich alkoholi o wzorze R—-CH2—OH.Na przyklad, w celu wytworzenia zwiazku o wzo¬ rze R—CH2—Q, w którym Q oznacza atom chloru poddaje sie powyzszy alkohol dzialaniu pieciochlor- ku lub tlenochlorku fosforu, lub gdy Q oznacza grupe p-toluenosulfonylowa lub metylosulfonylowa, alkohol poddaje sie reakcji z chlorkiem p-tolueno- sulfonylu lub metylosulfonylu.Alkohole o wzorze R—CH2—OH wytwarza sie z aldehydów o wzorze: R—CHO w drodze redukcji wodorkami metali alkalicznych, takimi jak borowo¬ dorek sodowy i wodorek litowo-glinowy.Produkty przejsciowe o wzorze R—CH2—Q i R—CHy—OH sa zwiazkami nowymi i Jako takie moga byc uzyteczne w dalszych zastosowaniach wy¬ nalazku.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone wedlug powyz¬ szych procesów moga byc wyodrebnione jako za¬ sady lub jako sole addycyjne z kwasami.Najkorzystniej jesli addycyjne sole sa nietoksy¬ czne,, farmaceutycznie tolerowane takie jak np. z kwasami nieorganicznymi takimi jak np. chlo¬ rowodorowy, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy lub z organicznymi kwasami karboksy- lowymi jak np. glikolowy, maleinowy, hydroksy- maleinowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, sali¬ cylowy, o-acetoksybenzoesówy, nikotynowy, izoni- kotynowy lub organicznymi kwasami sulfonowy¬ mi jak np. metylosulfonowy, etylosulfonowy, 2-hy- droksyetylosulfonowy, p-toluenosulfonowy, nafta- leno-2-sulfonowy.Oprócz nietoksycznych soli addycyjnych akcep¬ towanych farmaceutycznie mozna wytworzyc inne sole addycyjne jak np. z kwasem pikrynowym lub szczawiowym, które moga miec zastosowanie jako produkty przejsciowe w procesie oczyszczania zwiazków, w syntezie innych soli posiadajacych korzystna forme farmaceutyczna lub moga sluzyc do identyfikacji charakterystyki lub oczyszczania wyjsciowych zasad.Wytworzone sole addycyjne moga byc prze¬ ksztalcone w wolne zasady znanymi sposobami np. w reakcji z innymi zasadami takimi jak wodoro¬ tlenki lub alkoholany np. wodorotlenki metali alkalicznych lub ziem alkalicznych takich jak lit, sód, potas, wapn; z weglanami metali alkalicz¬ nych jak np. z weglanem lub kwasnym wegla¬ nem sodu, potasu, wapnia; z amoniakiem, w re¬ akcji z odpowiednim wymieniaczem jonowym lub przez dzialanie jakiegokolwiek innego odpowied¬ niego odczynnika.Wytworzona sól addycyjna mozna przeksztal¬ cac w inna sól addycyjna ogólnie znanymi spo¬ sobami np. sól kwasu nieorganicznego traktuje sie solami sodu, baru lub srebra innych kwasów w odpowiednim rozpuszczalniku, w którym powsta-106888 jace nieorganiczne sole jako nierozpuszczalne sa usuwane ze srodowiska reakcji.Sole addycyjne moga byc przeksztalcone w so¬ le addycyjne innych kwasów za pomoca wymie¬ niaczy jonowych.Jak stwierdzono wczesniej, gdy R3 i R4 ozna¬ czaja atomy wodoru w pozycji cis, zwiazek o wzorze 1 moze wystepowac w dwóch formach enancjomerycznych. Chociaz racemat posiada ak¬ tywnosc antydepresyjna, to niekiedy pozadany jest rozdzial racematu na formy prawoskretna i lewo- skretna. Rozdzial mozna osiagnac kazdym zna¬ nym sposobem, stosowanym do rozdzialu optycz¬ nie czynnych zasad, jak np. przez utworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami o znanej konfigu¬ racji i frakcjonowana krystalizacja utworzonych soli.Odpowiednie czynne kwasy prawoskretne i le- woskretne to kwasy winowy, jakblowy migdalowy, kamforosulfonowy, ten ostatni stosowany jest naj¬ czesciej.Stwierdzono1, ze enancjomery prawoskretne zwiaz¬ ków o wzorze 1 posiadaja szczególnie specyficz¬ ne dzialanie na centralny uklad nerwowy.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne dopusz¬ czalne w praktyce farmaceutycznej posiadaja wlasciwosci antydepresyjne i stad stosowane sa w leczeniu stanów depresyjnych u ssaków. Ich uzytecznosc wykazana w znanych próbach spraw¬ dzajacych takich jak dzialanie antagonistyczne w hipotemii rezerpinowej u myszy i hamowanie gro¬ madzenia sie norandrenaliny (NA) i 5-thydroksy- tryptaminy (5 HT) w mózgowych pecherzykach synaptycznych u myszy. Zwiazki te odznaczaja sde niska toksycznoscia.Jak stwierdzono powyzej, zarówno zwiazki przedstawione w opisie wynalazku jak ich sole stosowane w praktyce farmaceutycznej sa uzy¬ teczne w wyzej wspomnianych zastosowaniach.Opisane zwiazki i ich formy farmaceutyczne sa aktywne w szerokim zakresie stosowanych dawek.Rzeczywiscie stosowane dawki zaleza od takich czynników jak rodzaj aktywnego zwiazku, stan le¬ czonego ssaka oraz jego typ i wielkosc. Wymagana dawka dzienna zawarta jest w zakresie od 0,1 do 20 mg/kg, np. w lecznictwie doroslego czlowieka pojedyncza dawka wynosi od 0,1 do 5 mg/kg, pod¬ czas gdy dla zwierzat doswiadczalnych takich jak myszy i szczury stosuje sie pojedyncze dawki wy¬ noszace od 1 do 50 mg/kg.Opisane zwiazki i ich sole normalnie mozna sto¬ sowac doustnie lub w postaci injekcji i do tego celu sa przygotowywane w postaci mieszanek sto¬ sowanych w praktyce farmaceutycznej. Mieszanki takie sa przygotowywane wedlug znanych sposobów stosowanych w farmaceutyce i zwykle skladaja sie co najmniej z jednego aktywnego zwiazku lub jego soli w polaczeniu z odpowiednim stosowanym w farmaceutyce nosnikiem.Wedlug sposobów opisanych w niniejszym wy¬ nalazku skladnik aktywny zwykle miesza sde z nos¬ nikiem, rozciencza lub otacza nosnikiem, który mo¬ ze wystepowac w postaci kapsulki, saszetki, torebka papierowej lub innego pojemnika.Gdy nosnik spelnia role rozcienczalnika moze byc on cialem stalym, pólplynnym lub ciecza bedac je¬ dnoczesnie wypelniaczem lub osrodkiem nosnym dla skladnika aktywnego.Jako przyklady odpowiednich nosników nalezy 5 wymienic laktoze, dekstroze, sacharoze, sorbit, man¬ nit, skrobie, gume arabska, fosforan wapniowy, al- giniany, zywice tragantowa, zelatyne, syrop, mety- lo celuloze, hydroksybenzoesany metalu i propylu, talk, stearynian magnezowy lub olej parafinowy., io Mieszanki zawierajace zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku, jak to jest dobrze zna¬ ne w farmacji, moga byc tak dobrane, ze po przy¬ jeciu przez pacjenta wykazuja dzialanie natych¬ miastowe, podtrzymujace lub opóznione. 15 W zaleznosci od sposobu dawkowania mieszan¬ ki moga byc przygotowywane jako tabletki, kap¬ sulki lub zawiesiny przy stosowaniu doustnym lub jako roztwory do injekcji przy stosowaniu paren- teralnym. Najodpowiedniejsza forma przygotowa- 20 nia mieszanki jest dawka jednostkowa, zawiera¬ jaca od 1 do 500 mg, zazwyczaj od 5 do 250 ak¬ tywnego skladnika. Zgodnie z tym, zwiazki o wzo¬ rze 1 lub ich sole stosowalne w farmacji zdys- pergowame w odpowiednim stosowanym w far- 25 macji nosniku wchodza w sklad preparatów far¬ maceutycznych.Leczenie stanów depresyjnych u ssaków, szcze¬ gólnie u ludzi, polega na stosowaniu odpowiedniej dawki leczniczej zwiazku o wzorze 1 lub jego 30 soli. Powinno byc wyraznie zrozumiane, ze przed¬ stawione powyzej wybrane zwiazki o wzorze 1 moga byc uzyte z róznymi zmianami we wszyst¬ kich innych zastosowaniach.Niektóre zwiazki o wzorze 1 (planarowe lub o 35 konfiguracji cis), wytworzone sposobem wedlug wynalazku porównano pod wzgledem dzialania an¬ tydepresyjnego ze zwiazkiem klasy transdwucy- klooktyloamin ujawnionych w opisie patentowym RFN DOS nr 2 354 931. *o Jako test oceniajacy aktywnosc antydepresyjna stosowano zanik hipotermii u szczurów wywolanej podaniem rezerpiny. Badania prowadzono na szczu¬ rach Wistar plci zenskiej, pochodzacych z hodowli Lilly Research Center Laboratories, w grupach po 45 cztery sztuki. Zwierzetom wstrzyknieto podskórnie po 5 mg/kg rezerpiny i po 17 godzinach zmierzo¬ no w odbytnicy ich temperature, po czym na¬ tychmiast podano doustnie lek. Odczytu tempera¬ tury dokonywano po 30 minutach, a potem co 50 godzine az do 6,5 godzin.Dla uproszczenia oceny zaniku hipotermii, wy¬ wolanej przez podane rezerpiny zastosowano me¬ tode indeksu temperaturowego (IT). Przyjmujac jako baze temperature przed podaniem leku kaz- 55 dej grupy, zmiany od tej wartosci po 0,5; 1,5; 2,5; 3,5; 4,5; 5,5; i 6,5 godzinach zsumowano i okreslo¬ no jako „indeks temperaturowy" (IT). Leki uz¬ nano jako aktywne jezeli indeks temperaturowy byl wiekszy niz 5 jednostek hipertermii od wy¬ ro ników kontrolnych.W ponizszej tablicy 0 oznacza brak efektu (IT mniejszy niz 5); + oznacza wartosc 5 < IT < 10; ++ oznacza 10 < IT < 15; + + + oznacza IT 15.Metoda ta dobrze przedstawia wartosc leku jako w srodka antydepresyjnego.106888 7 8 Tablica Wyniki porównawcze badan zwiazków o wzorze 5 w dzialaniu antydepresyjnym R1 CH, CH, CHa CH, CH8 R2 CH8 CHa CH, CH8 H podstawnik w grupie Ar H p-chloro 3,4-dwuchloro p-bromo p-bromo Typ zwiazku trans planar cis trans planar cis trans planar cis trans cis trans cis Zanik hipotermii (dawka) 0(20 mg/ kg); 0(40 mg/kg) + (20 mg/kg); + (4.0 mg/ikg) + + + (10 mg/kg); + + + (20 mg/kg) 0(20 mg/kg); + (40) mg/ikg) + + ( 5mg/»kg); + + (20 mg/kg) + + (20 mg/'kg) + (20 mg/ikg); + <40 mg/tog) + + (5 mg^kg); + + + (20 mg/kg) + + + (2,5 -mg/kg); + + + (20 mg/kg) 0(10 mg/ikg); + + (40 mgi/Ikg) + + (5 mg^kg); + + + (10 mg/kg) | 0(20 mg/ikg); 0(40 mg/kg) + (5 mg/kg); + ++ (10 mg/kg) Przyklad I. Chlorowodorek 3-N,N-dwumety- loaminometylo-2-fenylo-dwucykloi[2,2,2]oktenu-2. (a) 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo[2,2,2]oktadien- -2,5. 1,3-cykloheksadien (roztwór 70%, 10 ml, 009 mo¬ la) i aldehyd fenylopropargilowy (4g, 0,03 mola) ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w obecnosci kilku krysztalów hydrochinonu, w ciagu 5 dni. Roztwór odparowuje sie a pozosta¬ losc poddaje destylacji. Wydajnosc 3,8 g (61%).Temperatura wrzenia wynosi 110—120°C przy 0,1 mm slupa Hg. Widmo magnetycznego rezonansu wykazuje obecnosc w mieszaninie zadanego zwiaz¬ ku w ilosci 75%. (b) 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo[2,2,2]okten-2. 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo{2,2,2]oktadien-2,5 (3,7 g, 0,018 mola) w octanie etylu (100 ml) pod¬ daje sie uwodornianiu w ciagu jednego tygodnia stosujac jako katalizator 5% pallad osadzony na wegju (0,3 g). Po odsaczeniu katalizatora i odpa¬ rowaniu przesaczu pozostalosc poddaje sie dwu¬ krotnej destylacji.Wydajnosc 1,9 g (51%). Temperatura wrzenia 160°C przy 0,2 mm slupa Hg. (c) 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo(2,2,2]okten-2 (alternatywny sposób wytwarzania) trans-3-formylo-2-fenylo-dwucyklo[2,2,2}okten (10,7 g, 0,05 mola) w chloroformie dodaje sie do bromku miedziowego (22,3 g, 0,1 mola) w octanie etylu (50 ml). Mieszanine ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, pozostawia na noc w temperaturze pokojowej, o- czyszcza weglem aktywnym i po odparowaniu roz¬ puszczalników otrzymuje sie 3-bromo-3-formylo-2- -fenylodwucyklo{2,2,2]oktan w postaci brazowego oleju.(Po krystalizacji z etanolu temperatura topnienia wynosi 65—66°C).Otrzymany olej rozpuszcza sie w dwumetylo- formamidzie (50 ml) i po dodaniu bromku lito¬ wego (5 g, 0,057 mola) oraz weglanu litowego (5 g, 0,078 mola) ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. 25 35 45 50 55 60 Mieszanine wylewa sie do wody (600 ml) i eks¬ trahuje eterem, ekstrakty eterowe przemywa wo¬ da, suszy siarczanem magnezowym i odparowuje otrzymujac olej, który poddaje sie destylacji.Wydajnosc 8,3 g (76%). Temperatura wrzenia wy¬ nosi 160°C przy 0,2 mm slupa Hg. (d) 3-hydroksymetylo-2-fenylo-dwucykloi[2,2,2]ok- ten-2.Do wodorku litowo-glinowego (1 g, 0,03 mola) w eterze (50 ml) wkrapla sie w temperaturze 0°C roztwór 3-formylo-2-fenylo-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2 (4,2 g, 0,02 mola) w eterze (40 ml).Po godzinie dodaje sie ostroznie 5N wodorotle¬ nek sodowy (1 ml) a nastepnie wode (5 ml). Od¬ sacza sie, a przesacz odparowuje otrzymujac olej, który uzywa sie bezposrednio w etapie (e). (e) Chlorowodorek 3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-fenylodwucyklo{2,2,2]oktenu-2.Do 3-hydroksymetylo-2-fenylo-dwucykloi[2,2,2]ok- tenu-2 (1,4 g, 0,008 mola) w chlorku metylenu (20 ml) i trójetyloaminie (5 ml) wkrapla sie w tem¬ peraturze 0°C chlorek metylosulfonylu (2,4 ml, 20% nadmiar). Po jednym dniu przebiegu reakcji w temperaturze 0°C wylewa sie mieszanine do lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakty suszy sie siarczanem magnezowym i odparowuje otrzymujac olej (1,7 g), który po roz¬ puszczeniu w chlorku metylenu (20 ml) dodaje sie w temperaturze 0°C do 30% roztworu dwumety- loaminy w ¦. etanolu (15 ml). Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni, po czym odparowuje rozpuszczalniki a pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 5N kwasie solnym i ekstrahuje eterem.Ekstrakty eterowe suszy sie siarczanem magne¬ zowym i odparowuje otrzymujac olej (0,5 g), któ¬ ry po rozpuszczeniu w etanolowym roztworze chlo¬ rowodoru tworzy chlorowodorek w postaci bialych igiel.Wydajnosc 0,48 g (26%). Temperatura topnienia 236—237°C.Przyklad II. Chlorowodorek cis-3-N,N-dwu- metyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofenylo/-dwucy- klo[2,2,2Joktanu.106888 9 Zwiazek tytulowy wytworzono z cis-2-/3,4-dwu- — chlorofenylo/-3-hydroksymetylo-dwucykloi[2,2,2]okta- nu wytworzonego wedlug przykladu Ie.Cis-3-N,N^dwumetyloaminametylo-2^/3,4-dwuchlo- — rofenylo-dwucyklo[2,2,2]oktan otrzymano w posta- 5 ci oleju, który rozpuszczano w etanolowym roz¬ tworze chlorowodoru, a po dodaniu eteru uzys- — kano zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 223—225°C.Przyklad III. Chlorowodorki (+) i (—) cis- 10 - -3-N,N^dwumetyloaminometylo-2^/3,4-dwuchlorofe- nylo/-dwucyklo{2,2,2]oktanu. - Chlorowodorek aminy wytworzony wedlug przy¬ kladu II rozpuszcza sie w goracej wodzie zawie- — rajacej dostateczna ilosc etanolu w celu calkowi¬ tego rozpuszczenia. Podczas mieszania dodaje sie — nadmiar roztworu weglanu potasowego. Uwolniona zasade ekstrahuje sie eterem, ekstrakty eterowe — suszy siarczanem magnezowym, przesacza i od¬ parowuje otrzymujac olej, który krystalizuje po - kilku dniach.Krystaliczna wolna zasade rozpuszcza sie w zim- — nym etylu (2,63 g w 25 ml) zawierajacym etanol (2,5 ml). 25 _ Do tego roztworu dodaje sie roztwór kwasu D- -(+)-kamforosulfonowego (1,95 g) w goracym octa¬ nie etylu (25 ml). Polaczone roztwory miesza sie powoli dopóki nie zaczna wypadac z roztworu bia¬ le krysztaly soli kwasu i aminy. Mieszanine reak- 30 cyjna pozostawia sie na 24 godziny, po czym od¬ sacza sie otrzymujac sól, która krystalizuje sie ponownie z octanu etylu i etanolu do stalych war¬ tosci temperatury topnienia (219°C) i skrecalnosci wlasciwej [a]23=+81° (c=0,5°/o, etanol). 35 Otrzymana sól kwasu kamfbrosulfonowego roz- _ puszcza sie w goracej wodzie i dodaje nadmiar roztworu weglanu potasowego w celu otrzymania wolnej zasady, która ekstrahuje sie eterem. _ Polaczone ekstrakty eterowe suszy sie, przesa- 40 cza i odparowuje otrzymujac olej, który rozpusz- _ cza sie w etanolu. Roztwór ten nasyca sie chlo¬ rowodorem i dodaje dostateczna ilosc eteru. Mie¬ szanine pozostawia sie na noc do krystalizacji. _ Otrzymuje sie biala sól chlorowodorku (+)-cis- 45 -3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofe- _ nylo/^dwucyklo{2,2,2]oktanu. Skrecalnosc wlasciwa [a]£2=+99° (c=0,4°/o, etanol). Temperatura topnie- _ nia 224^6°C.Podobnie stosujac modyfikacje powyzszego sposo- 50 bu rozdzialu, otrzymuje sie chlorowodorek (—)- _ -cis-3-N,N-dwujmetyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlo- rofenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktanu. Skrecalnosc wlas¬ ciwa [ia]£2=_99° (c=0,4%, etanol).Przyklady IV—XXXVII. Stosujac przepisy 55 podobne do opisanych powyzej wytworzono naste- — pujace zwiazki: — Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-/p- -IIIrz-butylofenylo/-dwucykloi[2,2,2]oktanu, (tern- - peratura topnienia 273—276°C), 60 — cis-3-N,N-dwumetyloamiinometylo-2-/!2,4-dwxi- — chlorofenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktan, — Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminpinetylo-2-/2, 4-dwuchlorofenylo/-dwucyklo{2,2,2]oktanu, (tern- - peratura topnienia 265—7°C), w 10 Chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-/p-bromofenylo/-dwucyklo{2,2,2]oktanu, (tem¬ peratura topnienia 238°C), Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-/p- -bromofenylo/-dwucyklo{2,2,2]oktanu, (temperatu¬ ra topnienia 241°C), , Chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-/4- -chloro-3-trójiluorometylofenylo/-dwucyklo{2,2,2] oktanu, (temperatura topnienia 223°C), ois-3^N,N-dwume'ty'loami)nometylo-i2-/2,3-d!WU- chlorofenylo/-dwucyklo{2,2,2]oktan, ois-3-N-metyloaminometylo-2-/2,3-dwuchlorofe- nylo/-dwucykloi[2,2,2]oktan, cis-3-N,N-dwumetyioaminometylo-2-/2,5-dwu- chlorofenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktan, cis-3-N-metyloaminometylo-2-/2,5-dwuchlorofe- nylo/-dwucyklo(2,2,2]oktan, cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/3,5-dwu- chlorofenylo/-dwucykloi[2,2,2}oktan, cis-3-N-metyloaminometylo-2^/3,5-dwuchlorofe- nylo/-dwucyklloi[2,2,2]oktan, Maleinian cis-3-N,N^dwumetyloamiinometylo-2-/ /3,4-metylenodwuoksyfenylo/-dwucyklQ[2,2,2]ok- tanu, (temperatura topnienia 124—5°C), Chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2-/4-ni- trofenylo/^dwucyklo[2,2,2]oktenu-2, (temperatura topnienia 246—7°C), Chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2-/4- -chlorof©nylo/-dwucyklo[2,2,2]oktenu-2, (tempera¬ tura topnienia 251—3°C), Chlorowodorek 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2- /4-chlorofenylo/-dwucyklo,[2,2,2]oktenu-2, (tempe¬ ratura topnienia 195°C), cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2n/o^chlorofe- nylo/-dwucyklo[2,2,2]-oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-/o-chlorofenylo/-dwucyklo{2,2,2]^oktanu (t.t. 215—217°C), cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/m-chlo«ro- fenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-/m-chlorofenylo/dwucyklo[2,2,2]oktanu (t.t. 206 —207°C), cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-fenylo- cyklo[2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-fenylo dwucyklo[2,2,2]oktanu (t.t. 220—223°C), cis-3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/p-fluorofe- nylo/-dwucyklo{2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N,N-dwumetyloaminomety- lo-2-/ip-fluoro'fenylo/-dwucyiklof2,2,2]oktanu (t.t. 232—234°C), cis-3-N-metyloaminometylo-2-/p-fluorofenylo/- -dwucykloi[2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2^/ip- -iluorofenylo/-dwucyklo[2,2,2]oktanu (t.t. 236— 238°C), cis-3-N-metyloaminometylo-2-/3,4-dwuchlorofe- nylo/-dwucyklOi[2,2,2]oktan (olej), chlorowodorek cis-N-metyloarrnnomeitylo-2-(/3,4- -dwuchlorofenylo/-dwucykLo{2,2,2]oktanu (t.t. 247—248°C), cis-3-N-metyloaminometylo-2-fenylo-dwucyklo [2,2,2]-oktan (olej),11 106888 12 — chlorowodorek cis-3-N-metyloaminometylo-2-fe- nylo-dwucyklo{2,2,2]-oktan'u (t.t. 213—215°C), — 3-N-metyloaminometylo-2^3,4-dwuchlorofenylo/- -dwucyklo{2,2,2]okten-2 (olej), — chlorowodorek 3-N-metyloaminometylo-2-/3,4- -dwuichlorofenylio/-d(WiUcyklo[2,2,2]-oktenu-2 (t.t. 247—249°C), — 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/3,4-dwuchloro- fenylo/-dwucyklo[2,2,2]-okten-2, — chlorowodorek 3-N,N-dwumetyloaminometylo-2-/ /3,4-dwuchlorofenylo/-dwucykloi[2,2,2]-oktenu-2 (t.t. 204—207°C).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych amin pochodnych 2-fenylodwucyklooktanu i oktenu o wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami, gdzie R1 oznacza 10 15 Ci-4 alkil, R2 oznacza atom wodoru lub Ci_4 alkil, a R oznacza grupe 2-fenylodwucyklo o wzorze 2, w którym R3 i R4 oznaczaja kazdy atom wodoru i znajduja sie w konfiguracji cis lub polaczone razem tworza pojedyncze wiazanie chemiczne, a Ar oznacza ewentualnie podstawiona grupe feny- lowa o wzorze 3, w którym R5 i R6 kazdy oznacza jednakowe lub rózne podstawniki takie jak atom wodoru, chlorowca, grupe trójfluorometylowa, ni¬ trowa lub Ci-4 alkil, albo polaczone razem tworza grupe Ci_3 alkilenodwuoksy, znamienny tym, ze poddaje sie kondensacji aminy o wzorze HNRXR2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem o wzorze R—CH2—Q, w którym Q o- znacza grupe wymienialna i ewentualnie jesli R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru w pozycji cis pro¬ dukty o wzorze 1 rozdziela sie na ich prawoskret- ne i lewoskretne enancjomery.R-CH2- N: Wzór 1 R" Wzór 2 1J CH2-N Ar R1 R2 Wzór 3 Wzór 4 Wzór 5 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zani. 1092/79 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL