Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych pochodnych benzhydrylosulfinylu o wzorze 1, w którym n oznacza liczlbe calkowita 1, 2 lub 3, a R oznacza rodnik z atomem azotu taki, jak grupa aminowa o wzorze NRiR2, w któ¬ rym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilo¬ wy o 1—3 atomach wegla, a R* oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla lub grupe CHgCHjOH lub Ri i Rz, lacznie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, stanowia grupe N- -heterocykliczna o 5—7 atomach, która ponadto moze zawierac drugi heteroatom taki, jak atom tlenu lub azotu lub R oznacza grupe C/=0/- -NHOH, C/=tNH/HNHOH luib grupe morfolino, pi- perydyno, 2-AMmidazolinylowa oraz soli amonio¬ wych i addycyjnych soli z kwasami tych zwiaz¬ ków. Zwiazki o wzorze 1 znajduja zastosowanie jako leki oddzialujace na centralny uklad ner¬ wowy. Sposród grup NRiRa N-heterocyklicznych, ewen¬ tualnie zawierajacych drugi heteroatom, mozna wymienic grupe 4-metylopiperazynowa, morfolino- wa, piperydynowa, pirolidynowa, 4-/4-chlorofeny- lo/piperazynowa, 4-metylopiperydynowa i azepi- nowa. Korzystnymi grupami NRiR2 sa morfolino- wa i piperydynowa. Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.819.702 znany jest zwiazek o podob¬ nej budowie, który jest pochodna kwasu hydro- ksamowego. Jest to towais 4-a-;nafltyloksy-3- u 16 droksamowy. Jest on jednak nieaktywny. Inne znane kwasy hydroksamowe róznia sie struktura od przedstawionych w wynalazku i nie wykazuja dzialania na centralny uklad nerwowy. Natomiast zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku zawieraja grupe benzhydrylowa i po¬ siadaja interesujace dzialanie na centralny uklad nerwowy. Zwiazki o wzorze 1 oitrzyimoje sie przez utle¬ nienie zwiazku o wzorze 2, w którym R ma zna¬ czenia wyzej podane, za pomoca nadtlenku wodo¬ ru w kwasie octowym. Korzystnie utlenianie zwiazku o wzorze 2 prze- prowadlza sie w kwaisie octowym z woda utlenio¬ na, o zawartosci nadtlenku wodoru co najmniej 33% wagowych, przy uzyciu co najmniej 110 obje¬ tosci wody utlenionej na 100 objetosci kwasu octowego. W trakcie powyzszego utleniania nale¬ zy unikac tworzenia znaczniejszych ilosci odpo¬ wiedniego sulfotlenku. W praktyce, w operacji prowadzonej w 100°C w ciagu godziny lub dluzej w 100°C, z uzyciem 110—124 objetosci wody utle¬ nionej, otrzymuje sie prawie wylacznie pochodna sulfonylowa. Dla uzyskania wylacznie pochodnej sulfinylowej reakcje przeprowadza sie w tempe¬ raturze ponizej 50°C lub w 50°C (z reguly w cia¬ gu godziny lub dluzej). Poniewaz reakcja jest egzotermiczna, przez zwykle zmieszanie reagen¬ tów w kwasie octowym, bez dodatkowego grzania, uzyskuje sie temperature 37—45°C. 105 5063 105 506 4 Jest oczywiste, ze nie wychodzac poza zakres wynalazku mozna wyzej opisana procedure zasta¬ pic jej modyfikacja, polegajaca na utworzeniu wpierw zwiazku benzhydrylosulfinylowego o wzo- irze 4, w którym R' oznacza prekursor griuipy R za¬ wierajacej atom azotu (taki jak grupa cyjanowa lub inna grupa aminogenna, grupa karboksylowa lub grupa karboksylanowa), a nastepnie utwo¬ rzyc lub wprowadzic grutpe R, wedlug mechaniz¬ mu przedstawionego na schemacie. Reakcje te sa ogólnie znane. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 1 wedlug sche¬ matu na skale przemyslowa jest zilustrowana przykladem J bis. Z dalszych przykladów wynika, ze nadtlenek wodoru i zwiazek o wzorze 2 mozna stosowac w ilosciacji w przyblizeniu stechiometrycznych. W przykladach tych jest zilustrowany miedzy inny¬ mi sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 2, sto¬ sowanych jako substraty reakcji oraz sposób wy¬ twarzania addycyjnych soli z zasad o wzorze 1 (np. w drodze reakcji wolnej zasady z nieorga¬ nicznym lub organicznym kwasem). Sposród kwa¬ sów, jakie moga byc uzyte w tym celu, mozna wy¬ mienic kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodoirowy, siarikowy,. mrówkowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, askorbinowy, cytrynowy, octowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, mlekowy, bursztynowy, benzoesowy, salicylowy, acetylosalicylowy, jablkowy, winowy, glutamino¬ wy i asparaginowy. Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1 i ich nietoksyczne addycyjne sole z kwasami nadaja sie do stosowania jako skladni¬ ki leków, w mieszaninie z fizjologicznie dopusz¬ czalnymi nosnikami. Zakres dzialania zwiazków otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynaflaiziku odnosi sie do psychote- ratii, w leczeniu powiklan psychomotorycznych i depresji. Takie produfldty jak GRL 40028 (wedlug prizy- kladu I) wykazuja szeroki zakres dzialania w po¬ równaniu ze znanymi stymulantami. CRL 400128 w pnzeprowadizoinyich badaniach na zw-ierzejtach wykaiziuje dzialanie psychomotoryczne. Na przyklad badano szczury zmeczone, * które stracily dobre samopoczucie pod dzialaniem czyn¬ ników zewnetrznych. Odzyskaly one poprzednia sprawnosc po zastosowaniu CRL 40028. W porównaniu z innymi srodkami pobudzajacy-- mi cenftralny ukiadi nerwowy, takimi, jak gliulte- timiiid, kardia^ol, oibserwuije sie brak cfcrgawek na¬ wet przy duzych dawkach. Nie wystepuje rów¬ niez antagonizm przy wywolywaniu eksperymen¬ talnego snu. W terapii ludzkiej, po badaniach klinicznych, stwierdzono zmniejszenie zmeczenia, stanu niepo¬ koju i depresji oraz stanu irytacji. W ponizszej tablicy przedstawiono zsyntetyzo- wane zestawienie zwiazków o wzorze 1. Tablica 1 Przyklad 1 2 3(a) 4(a) ¦ (a) 1 6 7(a) 8 1 9 Nr. kodowy CRL 40028 CRL 40048 CRL 40066 CRL 40221 CRL 40222 GRL 40260 CRL 40261 CRL 40277 CRL 40278 n 1 1 2 2 2 2 2 3 3 R C(=0)NHOH C(=flSTH)NHOH 2-A2-imidazolinyl morfolino piperydyno C(=0)NHOH C(=NH).NHOH C(=NHNHOH C<=0)NHOH Temperatura topnienia, °C 159—160 150 (z rozkladem) 162—164 166—168 206-H210 (z rozkladem) 159—160 164—166 200—204 (z rozkladem) 143 | (a) oznacza chlorowodorek Badania biologiczne przeprowadzone na zwiazku CRL 40028. Toksycznosc. Wartosc LD^ u myszy wynosi, przy wprowadzaniu doustnym, 1950 mg/kg. Przy wprowadzaniu dootrzewnowym nie obserwowano zadnej smiertelnosci przy dawkach 256, 521 i 1024 mg/kg, a wiec wartosc LiD^ jest wyzsza lub rów¬ na 2048 mg/kg. Z faktu, ze wartosci LDsp przy wprowadzaniu doosibnym i dootirizeiwnowym sa zfoO&zone mozna wnioskowac, ze produkt dobrze pokonuje bariere ukladu trawiennego. Wniosek ten znajduje po¬ twierdzenie w obserwacji, ze przy wszystkich ba- 55 danych dawkach zwierzeta wykazuja objawy pod¬ niecenia. Wspóldzialanie z apomorfina. Partiom po 6 szczurów podano CRL 40028 w 30 minut po pod¬ skórnej iniekcji apomorfiny w dawce 0,5 mg/kg. m Nie Obserwowano zadnej czynnosci w stosunku do stereotypu wywolanego apomorfina. Wyniki badan przeprowadzonych wedlug schematu przed¬ stawionego w tablicy 2, zamieszczonej w dalszej czesci opisu, sa przedstawione w ponizszej tabli- « cy 3.105 506 6 Tablica 3 Kontrola CRL 40028 64 mg/kg—30 minut CRL 40028 64 mg/kg — 1 godzina CRL 40028 64 mg/kg — 2 godziny 1 CRL 40028 64 mg/kg— 4 godziny Liczba rejonów przekroczo¬ nych w ciagu 30 minut 200 311 424 376 234 oli * o --P o^- 100 155 212 188 117 1 | a ca TUI N _ +55 +112 +88 +17 Analiza wyników przedstawionych w tablicy 3 wykazuje, ze CRL 40028 wywoluje nadruchliwosc, pojawiajaca sie po mniej niz 30 minutach, osia¬ gajaca maksimum w ciagu godziny i zanikajaca w ciagu 4 godzin. Wplyw na ruchliwosc. 1. Ruchliwosc samorzutna. CRL 40028 w dawce 16 mg/kg zwieksza aktywnosc motoryczna zwie¬ rzat. Poniewaz efekt ten jest reprezentatywny dla aktywnosci CRL 40028, próbowano sprecyzowac jego kinetyke. Partiom po 12 myszy na dawke. 24 porównawcze, podano w róznym czasie CRL 9 40028 w dawce 64 mg/kg, w postaci roztworu w gumie, wedlug schematu przedstawionego w ta¬ blicy 2. 2. Ruchliwosc szczatkowa. Czynnosc stymuluja¬ ca CRL 40028 uwidacznia sie tym lepiej, ze spon- !0 taniczna aktywnosc motoryczna Obniza sie wsku¬ tek przyzwyczajenia do zamkniecia. 3. Odzyskiwanie motorycznosci po dzialaniu czynnika wywolujacego niedotlenienie. Po stanie niedotlenienia krwi, myszy, które otrzymaly CRL 19 40028 w dawce 512, 128 i 32 mg/kg, wykazuja znacznie wyzsza motorycznosc niz zwierzeta kon¬ trolne. Wyniki powyzszych badan wykazuja, ze CRL 40028 w zakresie psychofarmakologii zwierzat dzia- la stymulujaco na podniecenie i nadczynnosc oraz nadruchliwosc. W celu okreslenia, czy zwiazek CRL 40028 jest zblizony w czynnosci do czynników amfetamino¬ wych 1/ulb p9yichiois(tymiu(liuijacyich, przeprowadzalo badania porównawcze tego zwiazku z amfetamina i kofeina. Wyniki przedstawiono w ponizszej ta¬ blicy 4. Tabela 4 1 Próba Pobudzenie Reaktywnosc Cieplota (S) Cieplota (R) Stereotypy Wzmacnianie dzialania apomorfiny Wzmacnianie dzialania amfetaminy Czynnosc antyrezerpinowa (cieplota) Czynnosc antyrezerpinowa (opadniecie) Czynnosc antyoksotremorynowa (cieplota) (drzenie) (obwód) Cztery plytki Skurcze elektrowstrzasowe Ruchliwosc samorzutna | Ruchliwosc pozostala Odzyskiwanie ruchliwosci po niedotlenieniiu Toksycznosc grupowa CRL 40028 + / ±\ 0 0 0 0 ± 0 + + 0 / \ / /+++ /+++ ± Amfetamina ++ / ¦ / / + + + + + + + / / /< W/f + Kofeina ++ / \ ±/ ± + ¦. - + 0 + 0 0 /f / / S+++ W/f 0 1 (a) oznacza smiertelnosc Wspóldzialanie z amfetamina. W 30 minut po podaniu CRL 40028, przeprowadzono iniekcje amfetaminy (2 mg/kg, dootrzewnowo). Zwiazek ogólnie nie zmienia stereotypu wywolanego am¬ fetamina u szczura, nie wzmacnia dzialania am- feitamiiny. Wspóldzialanie z rezerpina. Grupom po 6 my¬ szy wstrzyknieto dootrzewnowo rezerpine (2,5 mg/kg), na 4 godziny przed podaniem CRL 40028. 1. Oddzialywanie na cieplote. W dawce 256 i 64 mg/kg CRL 40028 przejawia czynnosc czesciowe¬ go przeciwstawiania sie czynnosci rezerpiny obni¬ zania cieploty. 2. Oddzialywanie na opadniecie. CRL 40028 nie 60 wywoluje podmiesieinia powiek, opadilydh wsku¬ tek dzialania rezerpiny. Wspóldzialanie z oksotremoryna. Myszom, (po 6 na dawke) wstrzyknieto dootrzewnowo 0,5 mg/kg oksyitremoryny w 30 minut po podanki CRL 65 40028.105 506 8 1. Wplyw na cieplote. GRL 40028 w pewnych daiwfaach (056, 16 i 4 mg/lkg, lecz nie w dawce 64 mg/kg) umiarkowanie przeciwstawia sie czyn¬ nosci oksotremoryny obnizania cieploty. 2. Oldkizialywande na symptomy Chcaimeorgiezme obwodowe. CRL 40028 nie oddzialuje na zwiek¬ szenie wydzielania sliny, lez i kalu, wywolane oksotremoryna. Oddzialywanie na próbe czterech plytek, wycia¬ gania i elektrowstrzasu. Próbe przeprowadza sie na grupach po 20 my¬ szy, w 30 minut po podaniu CRL 40O28. W duzych dawkach (256 i 64 mg/kg) CRL 40028 powoduje zwiekszenie liczby przejsc karanych. W malej dawce (4,1 mg/kg) wydaje sie powodowac nieznaczne zmniejszenie liczby przejsc karanych. W zadnej dawce nie powoduje wiekszego spadku ruchliwosci. W duzej dawce (256 mg/kg) wywoluje bardzo umiarkowane dzialanie antagonizujace efekt skurczowy elektrowstrzasu. Wyniki powyzszych badan porównawczych wy¬ kazuja, ze CRL 40028 rózni sie od zwiazków o dizialamdiu aniifetaiminowyim: — brakiem stereotypów — brakiem wzmacniania dzialania apomorfiny i amfetaminy — brakiem dzialania antagonistycznego w sto¬ sunku do rezenpiny — prawie calkowitym brakiem charakterystycz¬ nej taksycznosci u grup myszy CRL 40028 jest wiec srodkiem pobudzajacym, zblizonym w dzialaniu do kofeiny, mimo wystepo¬ wania pewnych róznic: — braku wzmacniania dzialania apomorfiny — braku antagonizmu w stosunku do hipoter- mii rezerpinowej — braku zaostrzania efektów elektrowstrzasu i niedotlenienia. Tabela 2 Kontrola CRL 40026 64 mg/kg — 4 godziny CRL 40028 64 mg/kg — 2 godziny CRL 400(28 64 mg/kg - 1 godzina CRL 400i28 64 mg/kg— 30 min —4 godziny roabwór gumy CRL 40028 roztwór gumy roztwór gumy roztiwór gumy —2 godziny roztiwór gumy roztiwór gumy CRL 40028 roztwór gumy roztwór gumy —1 godzina roztwór gumy roztwór gumy rozitiwór gumy CRL 40028 roztwór gumy —30 min roztwór gumy roztwór gumy roztwór gumy roztwór gumy CRL 40028 0 do +30 min aktymetria aktymetria aktymetria aktymetria aktymetria 1 Badania biologiczne innych produktów. 1. CRL 40048 (przyklad II) dziala podobnie jak SNC. Przejawia dzialanie antagonistyczne w sto¬ sunku do oksotremoryny, nie wywoluje rozsze¬ rzania zrenic. Wzmacnia stereotypy amfetamino¬ we i wywoluje nadreaktywnosc myszy na dotyk. 2. CRL 40066 (przyklad III) oprócz oddzialy¬ wania na SNC wykazuje czynnosc przeciwobrze- kowa w próbie obrzeku wywolanego karagenem. 3. CRL 402121 (przyklad IV) ma widmo psycho- farmakologiczne zblizone do widma trójpierscie- niowych zwiazków przeciwdepresyjnych, przeja¬ wiajac: — czynnosc antyrezerpinowa — czynnosc oksotremorynowa — wzmacnianie (metaboliczne) stereotypów am¬ fetaminowych — czynnosc znacznego rozszerzania zrenic •^ w duzych dawkach obniza cieplote Ponadto, a) przejawia pewna czynnosc w pró¬ bie czterech plytek (jak imipramina i amitrfpty- lina, lecz nie nortriptylina). Zmienia równiez ak¬ tywnosc motoryczna u myszy, przyzwyczajonych do ogrodzenia. CRL 40221 wprowadzany dootrzewnowo my¬ szom ma wartosc LD-O powyzej 512 mg/kg. 4. CRL 40222 (przyklad V) dz&ala na SNC, a w 50 66 jego spektrum psychofarmakologicznym obserwuj 2 sie: — przedluzenie trwania stereotypów wywolanych amfetamina — umiarkowana czynnosc w stosunku do okso¬ tremoryny — brak czynnosci antyrezerpinowej — zwiekszenie ruchliwosci samorzutnej u my¬ szy (przy malej dawce 1 kg/kg) i stymulacje ruch¬ liwosci szczatkowej u myszy (w dawce 8 mg/kg). CRL 40222 wprowadzany dootrzewnowo myszom ma wartosc LD-O powyzej 128 mg/kg. . CRL 40260 (przyklad VI) jest substancja o niskiej toksycznosci (LD-O powyzej' 1024 u myszy droga dootrzewnowa). Przejawia u zwierzat dzia¬ lanie psychotropowe: — uspokojenie i zmniejszenie ruchliwosci u my¬ szy i szczura — zmniejszenie ruchliwosci samorzutnej u my¬ szy — nadreaktywnosc u myszy i szczura. 6. CRL 40261 (przyklad VII) przejawia w spek¬ trum psychofarmakologicznym: — przedluzenie trwania stereotypów wywola¬ nych amfetamina u szczura — zwiekszenie czynnosci rezerpiny obnizania cieploty (bez zmiany opadniecia powiek, wywola¬ nego, rezerpina) — umiarkowana czynnosc antytremorynowa9 105 506 — zwiekszenie ruchliwosci samorzutnej u my¬ szy (w dawkach 2, 8 i 32 mg/kg) CRL 40261 wprowadzany dootrzewnowo my¬ szom ma wartosc LD-O powyzej 256 mg/kg. 7. CRL 40277 (przyklad VIII) oddzialuje na SNC. W jego spektrum psychofarmakologicznym obser¬ wuje sie: — w duzej dawce: obnizanie cieploty, zmniej¬ szanie ruchliwosci, zwiekszanie czynnosci rezer- piny obnizania cieploty, nasilanie skutków smier¬ telnych elektrowstrzasu — w malej dawce: czynnosc stymulujaca, lecz zawsze o malym natezeniu, jak nadreaktywnosc, zwiekszanie czynnosci amfetaminowej i niestalej nadruchliwosci szczatkowej. CRL 40277 wprowadzany dootrzewnowo myszom ma wartosc LD-O powyzej 512 mg/kg. 8. CRL 40278 oddzialuje na SNC. Przy wprowa¬ dzaniu dootrzewnowym myszy ma wartosc LD-O powyzej 1024 mg/kg. Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przy¬ kladami, nie ograniczajacymi jego zakresu. Poda¬ ne w przykladach wartosci temperatury topnienia oznaczono aparatem Koeflera. Przyklad I. Wytwarzanie kwasu benzhy- drylosulfinyloacetohydroksamowego — zwiazku o wzorze (CeHsJjCH-SO-CHj-CONHOH, nr. kodowy CRL 40028. a) Dwufenylometanotiol. Do kolby tr6jszyjnej o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w umieszczone centralnie mieszadlo, wkraplacz i chlodnice zwrot¬ na, wprowadza sie 15,2 g (0,2 mola) tiomocznika i 150 ml zdemineralizowanej wody. Roztwór do¬ prowadza sie do 50°C i kontynuujac grzanie do¬ daje sie jednorazowo 49,4 g (0,2 mola) bromo- dwufenylometanu. Calosc doprowadza sie do wrze¬ nia i w ciagu 5 minut utrzymuje w tym stanie, po czym uzyskany przezroczysty roztwór oziebia sie do 20°C i utrzymujac te temperature wkrapla 200 ml 2,5 n NaOH. Z kolei ponownie doprowadza sie roztwór do wrzenia, utrzymuje w tym stanie w ciagu 30 mi¬ nut, oziebia do temperatury pokojowej (15—25°C) i zakwasza 45 ml stezonego kwasu solnego. Wy¬ tracony olej ekstrahuje sie 250 ml eteru dwuety- lowego, faze organiczna przemywa woda w obje¬ tosci 4X80 ml i suszy nad siarczanem magnezu. Oltirizyimuje sie 39 g suroweglo dwoifeinyliomeitaino- tiolu. Wydajnosc 97,5%. b) Kwas benzhydrylotiooctowy. Do kolby o po¬ jemnosci 250 ml, wyposazonej w mieszadlo mag¬ netyczne i chlodnice zwrotna, wprowadza sie ko¬ lejno 10 g (0,05 mola) dwufenylometanotiolu i 2g (0,05 mola) NaOH rozpuiszczoinego w 60 ml zde¬ mineralizowanej wody. Calosc miesza sie w ciagu minut, a nastepnie jednorazowo dodaje roz¬ twór 7 g (0,075 mola) kwasu chlorooctowego i 3 g (0,075 mola) NaOH w 60 ml zdemineralizowanej wody. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 15 mi¬ nut w okolo 50°C, przemywa 50 ml eteru i po zdekantowaniu zakwasza stezonym kwasem sol¬ nym. Po odsaczeniu otrzymuje sie 10,2 g kwasu beozhydryloitiooicftoweigo o temperatiuinze topnienia 129—130°C. Wydajnosc 79%. c) Benzhydrylotiooctan etylu. W ciagu 7 godzin ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna mieszanine reakcyjna o nastepujacym skladzie: 10,2 g (0,0395 mola) kwasu benzhydrylotiooctowego, 100 ml bez¬ wodnego etanolu, 2 ml kwasu siarkowego. Po za¬ konczeniu ogrzewania pod zmniejszonym cisnie¬ niem odpedza sie etanol, a oleista pozostalosc roz¬ puszcza w 100 ml eteru etylowego, ekstrakt prze¬ mywa woda, wodnym roztworem weglanu sodu i ponownie woda do odczynu obojetnego. Po wy¬ suszeniu nad siarczanem sodu odparowuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac 10,5 g benzhydrylotio- octanu etylu. Wydajnosc 93%. d) Kwas benzhydrylotioacetohydroksamowy. Spo¬ rzadza sie trzy roztwory o nastepujacym skla¬ dzie: 1 — benzhydrylotiooctan etylu 10,8 g (0,0378 mola) metanol 40 ml 2 — chlorowodorek hydroksyloaminy ,25 g (0,0756 mola) metanol 40 ml 3 — wodorotlenek .potasu w pastylkach 7,5 g (0,0134 mola) metanol 40 ml Dla uzyskania klarownych roztworów ewentual¬ nie podgrzewa sie je. Po oziebieniu ponizej 40°C, metanolowy roztwór wodorotlenku potasu wlewa sie do alkoholowego roztworu chlorowodorku hy¬ droksyloaminy. Z kolei, w 5—10°C dodaje sie roztwór benzhydrylotiooctanu etylu. Po 10 minu¬ tach odsacza sie chlorek sodu, otrzymujac kla¬ rowny roztwór, który pozostawia sie w spoczyn¬ ku w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem odparo¬ wuje sie metanol, pozostaly olej rozpuszcza w 100 ml wody, a roztwór zakwasza 3 n kwasem solnym. Wykrystalizowany kwas hydroksamowy odsacza s-ie, przemywa woda i suisizy, oitrzytmiuijae 9,1 g produktu o temperaturze topnienia 118— 120°C. Wydajnosc 87,5%. e) CRL 40028. 10,4 g (0,038 mola) kwasu benz- hydrylotioacetohydroksamowego utlenia sie w 40°C w ciagu 2 godzin 3,8 ml (0,038 mola) wody utle¬ nionej w 100 ml kwasu octowego. Po zakonczeniu utleniania, pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie kwas octowy, a pozo¬ staly olej rozpuszcza w 60 ml octanu etylu. Wy¬ krystalizowany produkt odsacza sie i oczyszcza przekrystalizowujac z mieszaniny octan etylu — alkohol izopropylowy (3:2). Otrzymuje sie 8 g CRL 40028 o temperaturze topnienia 159—160°C i rozpuszczalnosci w wodzie <1 g/l. Wydajnosc 73%. Przyklad I bis. Przyklad przedstawia wy¬ twarzanie kwaisu benzhydrylosulfinyloacetohydro- ksamowego, przedmiotu przykladu I, na skale przemyslowa. a) Synteza kwasu benzhydrylotiooctowego. W reaktorze o pojemnosci 20 litrów, 1,003 kg tio¬ mocznika rozpuszcza sie, w 5,72 litrach, 48% kwa¬ su bromowodorowego i 0,880 litrach wody. Reak¬ tor doprowadza" sie do 60°C i wprowadza 2,024 kg benzhydrolu. z kolei podnosi sie temperature do 95°C i przerywa ogrzewanie, pozwalajac mie¬ szaninie reakcyjnej na dojscie do 15—25°C. Wy¬ tracone krysztaly odsacza sie i przemywa woda. 40 45 50 55 6011 105 506 12 Przemyte krysztaly miesza sie z 5 litrami wody i wprowadza do reaktora o objetosci 20 litrów, do którego z kolei dodaje sie 3,5 litrów wodoro¬ tlenku sodu (d = 1,33). Reaktor doprowadza sie do 70°C i powoli wlewa 1144 g kwasu chlorooc¬ towego rozpuszczonego w 2,2 litrach wody. Po wprowadzeniu kwasu chlorooctowego mieszanine utrzymuje sie w ciagu 30 minut w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie oziebia dó temperatury pokojowej (otrzymuje sie kwas benzhydrylotiooctowy, którego nie wyodrebnia sie). b) Synteza kwasu benzhydrylosulfinylooctowego. Do wyzej otrzymanej mieszaniny reakcyjnej, utrzymywanej w 30°C, wlewa sie w ciagu 3 go¬ dzin 1,430 litrów wody utlenionej do 130 obje¬ tosci. Z kolei wlewa sie 22 litry wody, odsacza nierozpuszczony osad, a przesacz zakwasza kwa¬ sem solnym (d = 1,18). Wytracony osad przemywa sie woda i suszy, otrzymujac kwas benzhydrylo- sulfinylooctowy. c) Synteza benzhydrylosulfinylooctanu metylu. Wyzej otrzymany kwas wprowadza sie z 6 litra¬ mi wody do reaktora o pojemnosci 20 litrów. Z kolei dodaje sie 1,1 litra wodorotlenku sodu (d = 1,33) i 1,848 kg wodoroweglanu sodu, a nastepnie 2,1 litra siarczanu dwumetylu. Po uplywie godzi¬ ny inicjuje sie krystalizacje. Krysztaly odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie benzhydrylosulfinylooc- tan metylu. d) Synteza kwasu benzyhydryloisulfinyioaceitohy- droksamowego (CRL 40028). Do reaktora o pojem¬ nosci 20 litrów wprowadza sie 8,3 litra wody, 3,3 litra roztworu wodorotlenku sodu (d=l,33) i 1,529 kg cMororwiodoirfkfUi hydroksyloaminy. Z kolei wpro¬ wadza sie wyzej otrzymany ester i miesza calosc w ciagu 4 godzin, a nastepnie wylewa do mie¬ szaniny 17 litrów wody, 3 litrów kwasu solnego (d —1,18) i 4 litrów chlorku metylenu i miesza calosc. Wytracone krysztaly odsacza sie i zawie¬ sza w 9 litrach wody, a nastepnie w 5 litrach chlorku metylenu. Przemyte krysztaly suszy sie pod zmniejszonym cisnieniem do stalej wagi i przekrystalizowuje z chloroformu. Otrzymuje sie czysty kwas benzhydrylosulfinyloacetohydrok- samowy z wydajnoscia ogólna 53%. Temperatura topnienia 158—160°C. Przyklad II. Chlorowodorek benzhydrylo- sulfinyloacetamidoksymu. Zwiazek o wzorze (C6H5)2CH-SO-CH2-C{=NH)NHOH • HCL, nr. kodo¬ wy CRL 40048. a) Benzhydrylotioacetonitryl; Do kolby o pojem¬ nosci 250 ml, wyposazonej w mieszadlo magne¬ tyczne, wprowadza sie 20 g (0,1 mola) dwufenylo- metanotiolu, 50 ml bezwodnego etanolu i 100 ml (0,1 mola) 1 n roztworu wodorotlenku sodu. Ca¬ losc utrzymuje sie w ciagu 15 minut w tempera¬ turze pokojowej, a nastepnie wtorapla 6,9)1 ml (0,11 mola) chttoroacetoauiitiryjiu i pcmofwinie pozo¬ stawia w spokoju w ciagu 30 minut w tempera¬ turze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji, pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie etanol, a nierozpuszczalny w wodzie nitryl ekstrahuje 150 ml octanu etylu. Faze organiczna przemywa sie trzema 50 ml porcjami wody i suszy nad siar¬ czanem magnezu. Pozostaly po odparowaniu roz¬ puszczalnika olej rozpuszcza sie w minimalnej objetosci izopropanolu, otrzymujac w osadzie 13,3 g benzhydrylotioacetonitrylu o temperaturze topnienia 77—78°C. Wydajnosc 55,0%. b) Chlorowodorek benzhydrylotioacetamidoksy- mu. W kolbie jednoszyjnej o pojemnosci 250 ml, wyposazonej w mieszadlo magnetyczne, przepro¬ wadza sie reakcje 11 g (0,11 mola) wodorowegla¬ nu potasu, 7,65 g (0,11 mola) chlorowodorku hy¬ droksyloaminy i 50 ml zdemineralizowanej wody. Po zakoniczeniiiu wyd'zielainia sie CO2 wprowadza sie jednorazowo 13;3 g (O,0!5i56 moila) bemizlhydrylotio- acetonitrylu w 200 ml butanolu i w ciagu 3 go¬ dzin utrzymuje mieszanine pod chlodnica zwrot¬ na w temperaturze wrzenia mieszaniny azeotro- powej wody z butanolem. Po zakonczeniu reakcji, pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie roz¬ puszczalniki, a pozostaly olej rozpuszcza w 150 ml octanu etylu i przemywa dwiema porcjami po 50 ml wody, po czym suszy organiczny roztwór nad siarczanem magnezu. Po odsaczeniu MgS04, eterowym rozltworema chliorowodotru wytraca sie Cihiloirowodorek amidólkisymiu. Otrizyimuje sie 15,3 g chlorowcdorku banzhydiryilotioacetaondidoksyimu. UwoLnioma amoniakiem zasada topnieje w 112°C. Wyda^jlnostc 89%. c) CRL 40048. 15,4 g (0,05 mola) chlorowodorku benzhydrylotioacetamidoksymu utlenia sie w 45°C, w ciagu godziny, 5 ml (0,05 mola) wody utlenionej do 110 objetosci, w 120 ml czystego lodowatego kwasu octowego. Po zakonczeniu utleniania, pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie kwas octowy, a pozoisttatly olej roizpusizciza w 300 md zde¬ mineralizowanej wody. Roztwór przesacza sie przez wegiel zwierzecy i alkalizuje amoniakiem. Wykrystalizowany amidoksym o temperaturze topnienia 143°C odsacza sie, siuiszy i rozpuszcza w 100 ml acetonu. Chlorowodorek wytraca sie do¬ datkiem eterowego roztworu chlorowodoru. Otrzy¬ muje sie 11,5 g CRL 40048 rozkladajacego sie po¬ wyzej 150°C. Wydajnosc 71%. Zawartosc chloru nieorganicznego (oznaczona metoda Volharda): obli¬ czona 10,92%, znaleziona 11,17%. Rozpuszczalnosc w wodzie: 100 g/litr. Przyklad III. Chlorowodorek 2-(2-benzhy- drylosulfinyloetylo)-A2-imidazoliny. Zwiazek o wzo¬ rze 5, nr kodowy CRL 40066. a) Chlorowodorek iminoestru etylowego benzhy- drylotiopropionylu. Mieszajac w niskiej tempera¬ turze, do rozfowoinu 2,0 g (0,911 mola) benzhydrylo- tiolu w 75 ml etanolu i 110 ml 1 n NaOH dodaje sie 9,2 ml (0,2 mola) 3-chloropropionitrylu. Calosc miesza sie w ciagu godziny w 30°C, ekstrahuje eterem, ekstrakt przemywa woda, suszy i przesa¬ cza. Do przesaczu dodaje sie 10 ml etanolu wy- syconego suchym gazowym HC1. Po uplywie 48 godzin dodaje sie 100 ml eteru, otrzymujac 23 g produktu o temperaturze topnienia 70—75°C. b) Chlorowodorek 2-{2-benzhydrylotioetylo)-Af- -imidazoliny. Roztwór 15,5 g (0,046 mola) chloro¬ wodorku powyzszego iminoestru i 3,5 ml etyleno- dwuaminy w 100 ml etanolu ogrzewa sie w Ciagu 2 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mie¬ szanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem do sucha, rozpuszcza w wodzie, dodaje 1—2 40 45 50 55 60105 506 13 14 kropel stezonego HC1 i ekstrahuje eterem. Ste¬ zonym NaOH wytraca sie zasade, przemywa wo¬ da i suszy, otrzymujac 11 g produktu o tempera¬ turze topnienia 102—103°C. Wydajnosc 81%. c) CRL 40066. 11,6 g (0,035 mola) chlorowodor¬ ku 2-{2-benzhydrylotioetylo-A2-imidazoliny w roz¬ tworze 35 ml kwasu octowego utlenia sie w 50°C, w ciagu godziny, 3,5 ml wody utlenionej do 110 objetosci. Pozostalosc po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem krystalizuje sie ko¬ lejno z acetonu i izopropanolu. CRL 40066 uzysku¬ je sie w postaci proszku barwy bialej o tempe¬ raturze topnienia 162—164°C, z rozkladem, z ogól¬ na wydajnoscia 40%. iPorzyiklaid IV. CMoiroiwodorelk N-/£-<:bemiz- hydrylosulfinylo)etylo/-morfoliny. Zwiazek o wzo¬ rze 6, nr kodowy CRL. AOGSLU a) Chlorowodorek N-/2f(!benzhydrylotio)ety- lo/morfoliny. Do kolby trójszyjnej o pojemnosci 500 ml, wyposazonej w mieszadlo magnetyczne, wikraplacz i dhlodnace, wlproiwadiza sie 7,6 g (0,1 mola) tiomocznika i 100 ml zdemineralizowanej wody. Calosc podgrzewa sie do 50°C i jednorazo¬ wo dodaje 20,25 g (18 ml, 0,1 mala) chlorodwufe- nylometanu, po czym grzeje do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna do uzyskania klarownego roztworu, oziebia do 20°C i wkrapla 200 ml 2,5 n NaOH. Otrzymany roztwór, zawierajacy benzhydrylotio- lan sodu, utrzymuje sie w ciagu godziny w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia do 50°C i wkrapla do niego roztwór 18,6 g (0,1 mo¬ la) chlorowodorku 2-chloroetylomorfoliny w 80 ml wody, po czym doprowadza mieszanine reakcyjna do wrzenia i utrzymuje w tym stanie w ciagu 2 godzin. Po oziebieniu powstaly olej ekstrahuje sie ete¬ rem, a eterowy ekstrakt trzema 70 ml porcjami 1 n HC1. W kwasnym srodowisku wodnym pro¬ dukt wytraca sie. Po odsaczeniu przekrystalizo- wuje sie go z izopropanolu, otrzymujac 26,6 g cMorowodorfcu N-/2-tio)eity,lo/taioinfo-ld- ny o temiperafourize topnienia 176°C. Wydajnosc w odniesieniu do cMoirodiwuifenyaometairtu 76%. b) CRL 40221. 24,8 g (0,0711 mola) wyzej otrzy¬ manego chlorowodorku rozpuszcza sie w 70 ml czystego kwasu octowego i utlenia 6,4 ml wody utlenionej do 125 objetosci. Reakcje przeprowa¬ dza sie w 40°C w ciagu 1,5 godzin. Pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje sie kwas octowy, a pozostaly olej rozpuszcza w eterze. Po przekry- stalizowaniu z acetonu CRL 40221 topnieje w 166^168°C. Otrzymuje sie 18,9 g produktu, wy¬ dajnosc ogólna 52%. Zawartosc chloru (oznaczo¬ na metoda Volharda): teoretycznie 9,7%, znalezio¬ na 9,7%. Przyklad V. Chlorowodorek N-/2-{benzhy- drylosulfmyllo^yio/^perydyny. Zwiiajzek o wzo¬ rze 7, nr kodowy CRL 40222. Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie IV, otrzymujac chlorowodorek N-/2-0benzhydrylo- tio)etylo/piperydyny o temperaturze topnienia 174—176°C. Utlenianie tego zwiazku woda utle¬ niona daje CRL 40222 o temperaturze topnienia 206—210°C (z rozkladem). Wydajnosc ogólna oko- lo 50%. Zawartosc chloru (oznaczenie metoda Vol- harda): tearetyiczinie 9,7'5%, znaleziono 9,8%. Przyklad VI. Kwas 3-{benzhydrylosulfiny- lo)propionhydroksamowy. Zwiazek o wzorze § (C6H5)2CH-SO-CH2-CH2-OON«OH, rar kodowy CRL 40260 a) 3- dza sie silnie zasadowy roztwór 0,1 mola benzhy- drylotiolanu sodu (jak w przykladzie IVa). Do roztworu dodaje sie w 60°C roztwór 0,15 mola 3-chloropropionianu sodu, otrzymanego przez roz¬ puszczenie w wodzie 0,15 mola <16,3 g) kwasu 3-chloropropionowego i 0,075 mola (7,6 g) Na^03. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu okolo 1,5 go¬ je dziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziebia, saczy przez wegiel i zakwasza stezonym kwasem solnym, wytracajac 16,0 g kwasu 3- hydrylotio)propionowego o temperaturze topnie¬ nia 88—90°C. Wydajnosc w stosunku do chloro- dwufenylometanu 59%. Odpowiedni ester metylowy otrzymuje sie roz¬ puszczajac 16 g (0,059 mola) powyzszego kwasu w 40 ml 1,2-dwuchloroetanu i dodajac do roztwo¬ ru 10 ml metanolu i 0,1 mttisitejzoinegoHaSO* Mie¬ szanine utrzymuje sie w ciagju 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, oziejbia, zdekan- towuje, odrzuca faze wodna, a faze organiczna przemywa nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu i woda do odczynu obojetnego. Po wysusze- niu nad MgS04 i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 15,7 g (0,055 mola) estru, w postaci jasnego, klarownego roztworu. Wydajnosc w sto¬ sunku do kwasu 93%, w stosunku do chlorodwu- fenylometanu 55%. m b) Kwas 3- wy. 0,055 mola (15,7 g) powyzszego estru w 50 ml metanolu dodaje sie do roztworu 0,15 mola zasa¬ dy hydroksyloaminy, sporzadzonej przez zobojet¬ nienie 0,15 mola (10,4 g) chlorowodorku hydro- ksyloaminy 0,15 mola metylanu sodu. Calosc po¬ zostawia sie w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej, odsacza chlorek sodu, odparowuje me¬ tanol, rozpuszcza pozostalosc w zasadowym roz¬ tworze wodnym, saczy przez wegiel, zakwasza przesacz stezonym HC1, a otrzymany kwas hy- droksamowy (8,3 g) przekrystalizowuje z benzenu. Produkt czysty o temperaturze topnienia 106— 108°C otrzymuje sie w ilosci 7,6 g. Wydajnosc w odniesieniu do estru 48%. c) CRL 40260. Na 0,0264 mola (7,6 g) powyzsze¬ go kwasu hydroksamowego w roztworze 27 ml bezwodnego CHaCOOH dziala sie 2,4 ml H*02 do 124 objetosci. Reakcje prowadzi sie w ciagu 1,5 godziny w 40—45°C, nastepnie odparowuje kwas octowy, a pozostalosc rozpuszcza ^w 50 ml octanu etylu, z którego CRL 40260 wykrystalizowuje. Pro¬ dukt surowy przekrystalizowuje sie z izopropano¬ lu, otrzymujac 7,1 g produktu o temperaturze topnienia 159—160°C. Wydajnosc utleniania 88%, wydajnosc ogólna 23,5%. Przyklad VII. Chlorowodorek 3-(benzhydry- Iosulfinylo)propionamidoksymu, nr. kodowy CRL 40(21611 a) 3- a roztwór 0fl mola benzhydrylotiolanu sodu (przy-15 klad IVa) i w 60—70°C dodaje do niego 9 ml (0,115 mola) 0-chloropropionitrylu, po czym grze¬ je w ciagu 0,5 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu powstaly olej ekstrahuje sie eterem, przemywa woda i suszy. Po odparo¬ waniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 24,5 g nitry¬ lu (klarowny olej barwy zielonej). Wydajnosc 97%. b) Chlorowodorek 3-(benzhydrylotio)propionami- doksymu. 24,5 g powyzszego nitrylu rozpuszcza sie w okolo 100 ml butanolu-1, do roztworu dodaje roztwór 0,25 mola zasady hydroksyloaminy w 50 ml wody (otrzymanej przez zobojetnienie 17,4 g chlorowodorku hydroksyloaminy 21 g wodorowe¬ glanu sodu). Calosc ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny azeotropowej bu¬ tanolu z woda (2:1), w ciagu 4 godzin, przy ener¬ gicznym mieszaniu. Mieszanine oziebia sie, odpa¬ rowuje butanol, a pozostalosc rozpuszcza w wo¬ dzie o odczynie obojetnym. 3- pionamidoksym wytraca sie. Otrzymuje sie 19,1 g zasady w postaci proszku bialej barwy o tempe¬ raturze topnienia 106—108°C, rozpuszczalnego w alkoholach. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje sie dodajac HC1 do zawiesiny zasady w wodzie, do odczynu kwasnego. Rozpuszczalny na goraco chlorowodorek, po oziebieniu wykrystalizowuje z kwasnego roztworu. Otrzymuje sie 18,4 g chlo¬ rowodorku 3- o temperaturze topnienia 186—188°C. Wydajnosc ogólna 57%. c) CRL 40261. Na 18,4 g (0,057 mola) powyzsze¬ go chlorowodorku w 60 ml CH3COOH dziala sie ,2 ml Hi02 do 124 objetosci, w 40^45°C, w ciagu okolo 1,5 godziny. Odparowuje sie kwas octowy, a pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu, CiRL 40261 wykrystalizowuje. Krystalizacja z wody da¬ je 17,3 g produktu o temperaturze topnienia 164—166°C. Wydajnosc ogólna 51%. Przyklad VIII. Chlorowodorek 4^(benzhydry- losulfinylo)butyramidoksymu, nr. kodowy CRL 40277. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VII, otrzymuje sie kolejno 4-(benzhydrylotio)butyroni- tryl w postaci klarownego oleju, 4-(benzhydrylo- tio)butyramidoksym o temperaturze topnienia 78—80°C i odpowiedni chlorowodorek o tempera¬ turze topnienia 132—133°C oraz CRL 40277 o tem¬ peraturze topnienia 200^-204°C (z rozkladem). Przyklad IX. Kwas 4-(benzhydrylosulfiny- lo)btutyirohydxoksamowy, nir kodowy CRL 40278. Postepujac w sposób opisany w przykladzie VI, otrzymuje sie kolejno kwas 4-(benzhydrylotio)ma- slowy o temperaturze topnienia 91—92°C, 4-(benz- hydrylotio)maslan etylu w postaci oleju, kwas 4-i(benzhydrylotio)butyrohydroksamowy o tempe¬ raturze topnienia 110°C i CRL 40278 o tempera¬ turze topnienia 143°C. 506 16 PL PL PL PL PL PL PL