JPH03169841A

JPH03169841A - アミノプロパノール誘導体およびそれを含有する薬剤組成物、ならびにそれらの製造方法

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Publication number: JPH03169841A
Application number: JP2222696A
Authority: JP
Inventors: Zoltan Budai; ゾルターン　ブダイ; Tibor Mezei; ティボル　メゼイ; Lujza Petoecz; ルイザ　ペテーツ; Szecsey Maria; マーリア　セーチェイ; Marton Fekete; フェケテマールトン; Nee Fekete Hoffmann Valeria; ヴァレーリア　ホフマン　ネーエ　フェケテ; Nee Esses Klara Reiter; クラーラ　レイテル　ネーエ　エシェッシュ; Nee Kiszelly Enikoe Szirt; エニコェー　シルト　ネーエ　キセリ; Gizella Zsila; ギゼルラ　ジラ; Gabor Gigler; ギグレルガーボル
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1990-08-27
Publication date: 1991-07-23
Also published as: BE1004530A3; DE4027052A1; PL163028B1; GR900100627A; KR910004547A; GB2235198B; RU2066310C1; AT399504B; SE9002727L; HUT58282A; DE4027052C2; US5130487A; GB9018583D0; FR2651227B1; ATA174290A; CH681369A5; PL286613A1; SE9002727D0; HU212415B; GR1000740B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は、薬理活性を有する、ラセミ体の、または光学
活性を有する新規アミノプロパノール誘導体、およびそ
の酸付加塩または第四級アンモニウム塩に関する。また
、本発明は、上記化合物を含有する、心循環の制御また
は改善作用、中枢神経系に対する精神安定作用、または
消化器系の不調の改善作用を有する薬剤組或物にも関す
る。更に、本発明は、上記アミノプロパノール誘導体の
可能なすべての立体的異性体、およびそれらの混合物、
ならびにそれらの製造方法にも関する。

［従来の技術］アミノヒドロキシープロポキシイミノ誘導体は、その化
学構造および薬理作用が従来の技術において公知のもの
が何種類か存在する。

例えば、式で示されるｒｌＰｓ−３３９Ｊなるフルオレン誘導体は
、アドレナリンβ遮断作用を示す。

式で示されるメチルシクロヘキシルケトン誘導体［ファリ
ントロール（Ｆａｌｉｎｔｏｌｏｌ）として知られるコ
も、アドレナリンβ遮断活性を示す。

式で示される化合物［バラドキシム（Ｐａｒａｄｏｘｉｍ
ｅ）として知られるコには、血圧降下活性がある。

で示されるベラクロボン（Ｐｅｒａｃｌｏｐｏｎｅ）な
る化合物は、脂質濃度を低下させる。

ベルギー国特許第８８６，４７１号明細書には、一般式（式中、Ｂは第ニアミン、Ｌはペンゾチオフエンの各基
を意味する）で示される化合物が記載されている。この化合物は、ア
ドレナリンβ遮断活性および抗不整脈活性を示す。

国際公開公表番号第８４０２９０８号明細書は、アドレ
ナリンβ遮断活性のみならず抗緑内障活性をも示すカル
ポスチリルケトオキシム誘導体に関する。

ベルギー国特許第８３８，４４０号明細書には、一般式
（ＩＸ）の式中、Ｌが多環基、例えばフルオレン、イン
ダン、キサンタン、テトラヒドロナフタレンなど、ある
いはフェニルーまたはナフチルーケトンであり、Ｂが常
に第ニアミノ基である、７ドレナリンβ遮断活性、血圧
降下活性、および心血管系改善活性を有する化合物が記
載されている。

米国特許第４，６５２，５８６号明細書は、一般式（Ｉ
Ｘ）の式中、Ｌがフルオレン、Ｂが第ニアミノ基である
化合物に関する。この化合物は、眼球の内圧を下げ、選
択的なアドレナリンβ２拮抗作用を示す。

しかしながら、本発明のアミノプロパノール誘導体は、
上記のいずれとも異なり、いかなる既存の文献中にも記
載されていない。

［本発明が解決しようとする課題コ上記により、本発明の目的は、化学構造および薬理活性
が従来の技術による化合物のそれとは基本的に異なる、
新規なアミノプロパノール誘導体を提供することにある
。本発明の新規化合物の活性は、この新規アミノプロパ
ノール誘導体のうちで抗不整脈活性を示すものは僅かな
種類に過ぎないとはいえ、その活性がアドレナリンβ遮
断作用によるものではないという点で、驚異的であり、
かつ予測不可能であった。

本発明はまた、上記の新規アミノプロパノール誘導体の
製造方法の提供をも目的とする。

更に、本発明は、上記の新規アミノプロパノール誘導体
、あるいはその酸付加塩またはその第四級アンモニウム
塩を活性成分とする薬剤組成物の提供をも目的とする。

［課題を解決するための手段］上記の目的を達或するために、本発明は、一般式（式中、ＲおよびＲ１は、独立に水素原子、ハロゲン原
子、または低級アルコキシ基を、あるいは共同してメチ
レンジオキシ基を、Ｒ”およびＲ！は、共同して１化学
結合を、または独立に水素原子を、Ｒ４およびＲ８は、
独立に水素原子を、あるいは選択的に１ないしそれ以上
のジアルキルーアミノアルキル基、ジメトキシフエニル
基、またはフエニル基で置換された、炭素原子数３〜７
のシクロアルキル基、または直鎖のまたは側鎖を有する
炭素原子数ｌ〜１２の飽和または不飽和アルキル基を、
あるいは隣接の窒素原子と共同して、選択的にフエニル
基、ベンジル基、または炭素原子数１〜３のアルキル基
で置換され、かつ前記置換基がヒドロキシル基、１〜２
のメトキシ基、ハロゲン原子、またはトリフルオ口メチ
ル基を保有する可能性もある、選択的に酸素、硫黄、ま
たは更に１窒素原子を含む、４〜７員環を形成し、更に
は隣接の窒素原子と共同して、選択的にフェニル基また
はベンジル基で置換され、所望の場合は二重結合をも含
むピベリジン環を形成していることを、Ｒ６は、水素原
子、またはベンゾイル基を、ｎは、３〜６の工整数をそ
れぞれ意味する。）で示されるラセミ体の、または光学活性を有するアミノ
プロパノール誘導体、およびその酸付加塩または第四級
アンモニウム誘導体を提供する。

また、本発明は、前記化合物を含有する、心循環の制御
または改善作用、中枢神経系に対する精神安定作用、ま
たは消化器系の不調の改善作用を有する薬剤組或物を提
供し、更に、前記化合物の製造方法、ならびにそれらを
活性成分とする薬剤組或物の製造方法をも提供する。

一般式（Ｉ）の新規アミノプロパノール誘導体の調製に
は、何種類かの方法を用いることができる。

例えば、一般式（式中．Ｒ．Ｒ１，Ｒ”、Ｒｓ．およびｎは前式と同じ
であって、Ａは酸素または硫黄原子を意味する）で示さ
れるシクロアルヵン誘導体を、一般式Ｒ７（式中、Ｌは式Ｈ！Ｎ−０−で示される基またはその酸
付加塩の基を、Ｒ７はヒドロキシル基を、Ｒ８は、Ｒ４
およびＲ８は前式と同じであって、Ｒ９を１化学結合と
する一般式Ｒ４／で示される基を意味する）で示される置換されたアルカンと反応させることによっ
て、これを調製することができる。

製造方法の別の実施例によれば、一般式（ＩＩ）の式中
、Ｒ，Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは前式と同じであっ
て、Ａが式＝Ｎ−ＯＨで示される基であるシクロアルカ
ン誘導体を、一般式（Ｉ［［）の式中、Ｌがハロゲン原
子を、Ｒ７およびＲ１１がともに酸素原子を意味するハ
ロゲン化誘導体と反応させ、得られた一般式（式中、ＲＳＲ”、Ｒ″、Ｒｌ，およびｎは前式と同じ
である）で示される化合物を、一般式（Ｖ）の式中、Ｒ４および
Ｒ５が前式と同じであって、Ｒ９が水素原子であるアミ
ンと反応させることによって、一般式（Ｉ）の新規アミ
ノプロパノール誘導体を調製することができる。

本発明の更に別の好適実施例によれば、一般式（ｎ）の
式中、ＲＳＲ’、Ｒ！、Ｒ一およびｎが前式と同じであ
って、Ａが酸素または硫黄原子である化合物を、一般式
（Ｉ［）の式中、Ｌが式Ｈ！Ｎ−０−で示される基また
はその酸付加塩の基を、Ｒ７およびＲ●が独立にヒドロ
キシル基であるグリコール誘導体と反応させ、得られた
一般式（以下余白）（式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは前式と同じ
である）のグリコール誘導体を、初めに塩化チオニルと、次いで
一般式（Ｖ）の式中、Ｒ４およびＲ’が前式と同じであ
って、Ｒ９が水素原子であるアミンと反応させることに
よって、一般式（Ｉ）の新規アミノプロパノール誘導体
を調製することができる。

一般式（Ｉ）の式中、ＲＳＲ”、Ｒ冨、Ｒ３、Ｒ５、お
よびｎが前式と同じであって、Ｒ６が水素原子である新
規アミノプロパノール誘導体を、反応性に富む安息香酸
誘導体、好ましくは安息香酸無水物と反応させて、一般
式（１）の式中、Ｒ，Ｒ”、Ｒ’、Ｒ”，Ｒ’，および
ｎが前式と同じであって、Ｒ６がベンゾイル基である新
規アミノプロパノール誘導体を得ることもできる。

ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ｃｈ
ｅｗ．　Ｓｏｃ．）、ｌ９５５年度巻、１．１２６ペー
ジ、あるいはジャーナル・オプ●アメリカン●ケミカル
・ソサエティー（Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．
）、第７７巻（１９５５年）６２４ページに記載の要領
で、一般式（ＩＩ）の式中、Ａが，酸素または硫黄原子
である化合物を調製することができ、一方、例えばオー
ガニック・シンセシス・コレクションズ（Ｏｒｇ．　Ｓ
ｙｎｔｈ．　Ｃｏｉｌ．）、第２巻７０ページに記載の
要領で、Ａが式＝Ｎ−ＯＨで示される基である化合物を
調製することができる。

一般式（ＩＩ）の式中、Ｌが式Ｈ！Ｎ−０−で示される
基、Ｒ丁がヒドロキシル基、および、Ｒ″が一般式（Ｖ
）の式中、Ｒ４およびＲｓが前式と同じであって、Ｒ＠
が１化学結合である基である化合物は、ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｊ．　Ｐｈａｒ
ｍ．　Ｓｃｉ．）、第５８巻（１９６９年）１３８ペー
ジに記載の要領で、これを調製することができる。

一般式（ＩＩ）（７）式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ３、Ｒ”，Ａ
，およびｎは前式と同じである化合物と、一般式（ＩＩ
Ｉ）の式中、Ｌが式ＨＪ−０−で示される基またはその
酸付加塩の基、Ｒ７がヒドロキシル基、および、Ｒ８が
一般式（Ｖ）の式中、Ｒ４およびＲ１１が前式と同じで
あって、Ｒ９が１化学結合である基である化合物との反
応は、不活性溶媒、あるいは不活性溶媒の混合物中でこ
れを行わせるのが好適である。この種の溶媒としては、
例えば、アルコール、好ましくはエタノールまたはピリ
ジン、トリエチルアミンその他を用いることができる。

反応温度は、広範囲にわたって変えることができる。室
温で反応を完了させることさえ可能であるが、発明者ら
の経験によれば、反応混液の沸点において最適反応速度
に達することができる。

一般式（Ｉｆ）の式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、および
ｎは前式と同じであって、Ａは式＝Ｎ−ＯＨで示される
基である化合物と、一般式（ＩＩＩ）の式中、Ｌがハロ
ゲン原子、Ｒ７およびＲ８がともに酸素原子である化合
物を反応させ、得られた一般式（■）のエポキシ化合物
を、一般式（Ｖ）の式中、Ｒ４およびＲ６が前式と同じ
であって、Ｒ１１が水素原子である化合物を用いてアミ
ノ化することによって、一般式（Ｉ）の新規アミノプ口
バノール誘導体を調製する場合は、塩基性縮合剤の存在
下で、不活性の、または比較的不活性の溶媒中で反応を
行わせる。

不活性溶媒としては、ナトリウムアミド、あるいは水素
化ナトリウムを用いるのが好適である。確かに、他のア
ルカリ金属のアミドまたは水素化物を溶媒として用いて
も、同じ結果が得られるが、アルカリ金属を縮合剤とし
て用いた場合は、アルコール、例えばエチルアルコール
およびプロビルアルコールが最も好適な溶媒となる。ア
ルカリ金属水酸化物を縮合剤として用いた場合は、水も
また好適な溶媒である（後者の場合、水は、相対的に長
時間かつ高温度の反応後はエボキシ環と反応することか
ら、「比較的不活性の溶媒」となる）。

エボキシ化合物のアミノ化は、不活性の媒質、例えば、
エタノールなどのアルコール、アセトニトリル、ジオキ
サン、テトラヒドロフランその他の中でこれを行うこと
ができるが、比較的高沸点のアミンを用いて反応を行わ
せる場合は、アミンが溶媒としても作用することから、
他の溶媒なしに完了させることができる。

一般式（ｎ）の式中、ＲＳＲ”、Ｒ２、Ｒ３、およびｎ
が前式と同じである化合物を、一般式（ＩＩＩ）の式中
、Ｌが式Ｈ２Ｎ−０−で示される基、Ｒ７およびＲ８が
それぞれ独立にヒドロキシル基である化合物と反応させ
て、一般式（Ｉ）の新規アミノプロパノール誘導体を調
製する場合は、有機塩基、例えばピリジン、ルチジン、
トリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒、例えば、メ
チルまたはエチルアルコールなどのアルコール類、ベン
ゼンとその同族体、エーテル類の中で、反応を行わせる
ことができる。

溶媒として過剰の有機塩基を用いて反応を進めることも
できる。上記によって得られたグリコール誘導体を、不
活性溶媒、好ましくはハロゲン化パラフィン（例えばジ
クロ口エタン、ジクロ口メタン、クロロホルムなど）中
で塩化チオニルと反応させることができ、得られた１，
２．３−ジオキサチオラン−２−オキシド誘導体を、不
活性溶媒中で、もしくは溶媒なしに、一般式（Ｖ）の式
中、Ｒ４およびＲ８が前式と同じであって、Ｒ９が水素
原子であるアミンと反応させることができる。

一般式（Ｉ）の式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ″、Ｒ３、Ｒ５およ
びｎが前式と同じであって、Ｒ６が水素原子である新規
アミノプロパノール誘導体を一般式（１）の他の化合物
に転化することができる。不活性溶媒中で安息香酸無水
物と反応させれば、一般式（Ｉ）の式中、ＲＳＲ’、Ｒ
３、Ｒ３、Ｒ５、およびｎが前式と同じであって、Ｒ６
がベンゾイル基である誘導体を得ることができる。

一般式ＣＩ）の新規アミノプロパノール誘導体は、これ
を製薬上許容し得る酸付加塩または第四級アンモニウム
誘導体に転化することができる。酸付加塩の調製には、
ハロゲン化水素、硫酸、リン酸、酒石酸、コハク酸、酢
酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ブロピ
オン酸などを用いることができる。第四級アンモニウム
化合物を調製するには、一般式０）の化合物を四級化に
適した反応物、例えば１ハロゲン化アルキルと反応させ
る。

一般式（Ｉ）の新規アミノプロパノール誘導体は、置換
基の特性に応じて１〜２の不斉炭素原子を含む可能性が
あり、その結果、一般式（Ｉ）の化合物の１種類ないし
それ以上のラセミ体、あるいは２種類ないしそれ以上の
光学活性形を調製することができる。本発明には、一般
式（Ｉ）の化合物のすべてのラセミ体、およびすべての
光学活性形が包含される。前者の化合物または中間体が
ジアステレオ異性体混合物の形態で調製される場合は、
これをそれ自体は公知である方法、例えば、分別蒸留、
結晶化、クロマトグラフィーを用いて、あるいは、光学
活性を有する酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、
またはショウノウスルホン酸を援用して、ラセミ異性体
、あるいは光学活性異性体へと分離することができる。

発明者らの経験によれば、一般式（１）の新規アミノプ
ロパノール誘導体は、薬理活性の試験において生物学的
活性を有することが証明された。認められた生物学的諸
活性のうちで最も重要なのは、抗狭心症または抗不整脈
活性、胃の分泌（胃酸分泌）の阻害、局所的麻酔性、精
神安定・鎮静活性、抗炎症活性、鎮痛活性、および場合
によってはカルシウム拮抗活性である。

体重１８〜２２ｇのＣＦＬＰ系白色マウス（オスならび
にメス）を各投与群について１０匹宛用いて、象性貞牲
に関する試験を実施した。本発明の化合物を体重１ｋｇ
あたり２０ｍｌの投与量として経口的に投与した。

化合物の投与後は、１４日間被験動物を観察した。

動物の飼育は、室温の室内で、木屑を敷いたプラスチッ
ク製の箱の中で行なった。水およびマウス用標準飼料の
摂取は随時可能であった。毒性データの測定には、リッ
チフィールドおよびウィルコクソンの方法［リッチフィ
ールド（Ｊ．Ｔ．　Ｌｉｔｃｈ−ｆｉｅｌｄ）およびウ
ィルコクソン（Ｆ．Ｗ．　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）　：ジャ
ーナル・オプ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリ
メンタル・セラビューティクス０．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．）、第９６巻（１９４９年）
９９べ−ジ］を用いた。

（以下余白）本発明の化合物の肢能凱化韮週を、白色マウスに対し、
各群につき６匹を用いて調べた。本発明の化合物をマウ
スに経口投与し、次いで、対照群と試験群の双方に体重
１ｋｇあたり４０ｍｇのへキソバルビクールを静脈注射
して、マウスを昏睡させた［ケールガルト（Ｋａｅｒｇ
ａｒｄ）ら］。

睡眠時間が対照群の平均睡眠時間を２．５倍上回った場
合に、その動物は陽性反応を示したと見なし［ケールガ
ルト；ニールセ＞　（Ｇ．Ｋａｅｒｇａｒｄ　Ｎｉｅｌ
ｓｅｎ），　ｖグヌッセン（Ｍ．Ｐ．Ｍａｇｎｕｓｓｅ
ｎ）　．カンプマン（Ｅ．　Ｋａｍｐｍａｎｎ）、フラ
イ（Ｈ．Ｈ．　Ｆｒｅｙ）　：アルシブ・アンテルナシ
オナール・ド・ファルマコデイナミ−（Ａｒｃｈ．　Ｉ
ｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ　．　）、第２巻（１９
６７年）１７０ページ］、得られた変換されたデータを
用いて、ＥＤｓｏのデータを算出した。

実施例番号の化合物　ＥＤｓ。（ｍｇ／ｋｇ　ｐｏ．）
　　治療指数７５　　　　　　　　　　　２０８０　　　　　　　　　　　１１３５　　　　　　　　　　　２９３０　　　　　　　　　　　４３５０　　　　　　　　　　＞　４０１６　　　　　　　　　　　　８２５　　　　　　　　　　＞　４０実施例番号の化合物ＥＤ５。（ｍｇ／ｋｇ　ｐｏ．）治療指数１４０１１．５２ｌ．５１４１４．５５０５０２６１４５３０７０６１クロロジアゼポキシド　　１０６２メプロバメート　　　　　２６０　　　　　　　　　４
．２亙怯マルモ（Ｍａｒｍｏ）らの方法を改良して、体重１６０
〜２００ｇのラットに対する試験を実施した。動物の麻
酔にはエチルウレタンを用いる（体重１ｋｇあたり１．
２ｇを腹腔内注射）。体重１ｋｇあたり７５μｇの投与
量のアコニチンを、巨丸注射として静脈内投与する。ア
コニチン投与後５分以内の心電図の変化を標準誘導■で
監視し、観察された変化をＯから５までの等級に分類し
た。アコニチンの非経口または経口投与のそれぞれ２分
前または６０分前に、本発明の化合物を投与した。

評価：等級１：期外収縮が時おり発生する。

等級２：２回目の収縮はすべて期外収縮である。

等級３：期外収縮が集中的に発生する。

等級４：収縮はすべて期外収縮である。

等級５：細動、および死亡［マルモ（Ｅ．　Ｍａｒｍｏ）、ディジャコモ（Ｓ．　
ＤｉＧｉａｃｏｍｏ）、およびインペラトーレ（Ａ．　
Ｉｍｐｅｒａｔｏｒｅ）：アルツナイミッテル・フォル
シュンク（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ−
ｕｎｇ）、第２０巻（１９７０年）１２ページによる。

コ糺匙Δ没亙二幕玉メキシレチンジルチアゼムキニジンプロプラノ口ール −８３ −　　８９．５ −８３ −１００一７６ −　　５０ −４７ −４６ −４３ −４３ −５６０．３６１，２１１．６４ｌ．８４３．２９３．４７９，８５５．８１桂旦投与Ｑ場金ラットに）１ −１００％２７．３１，７６３．５６４．６キニジン　　　　　−５０％プロプラノロール　−５０％ビンドロール　　　ー５２％１，１３２？１１．３（以下余白）経口投与した場合の実施例１の化合物は、対照化合物と
比較すると、多種類の作用がある。投与絶対量については、その治療活性
の範囲は、キニジンのそれを５．８倍も上回る。

ラットに　　る体重１８０〜２２０ｇのラットを用いて試験を実施した
。

被験動物の麻酔にはクロラローゼウレタンを用いる（体
重１ｋｇあたり７０〜？ＯＯｍｇを腹腔内注射）。針状
電極を使用し、標準誘導■で心電図の変化を記録する。

抗狭心症作用の測定には，ニーシュルツの方法を用いる
。冠不全を誘発するにはバンプレッシンを用いる（体重
１ｋｇあたりＩＭＥを静脈内注射）。対照群および試験
群の双方について、パンブレッシン投与の前後における
Ｔ波の高さを測定する。バソプレッシン投与の２分前に
、本発明の化合物を投与した［ニーシュルッ（０．　Ｎ
ｉｅｓｃｈｕｌｔｚ）、ポーベンディカー（Ｋ．Ｐｏｐ
ｅｎｄｉｋｅｒ）、ホフマン（１．　Ｈｏｆｆｍａｎｎ
）　：アルッナイミッテル●フォルシュンク、第５巻（
１９５５年）６８０ぺ−　ジコ。

実施例番号の化合物ＨＤ．。（ｍｇ／ｋｇｉｖ．）プレニルアミン６．５トルアント＝ダマトーの方法に従って試験を実施した。

長さｌｃｍの針を用い、大腿骨中央部の坐骨神経の周囲
に試験物質０　．　２ｍｌを注射する。鎮痛作用の評価
基準には、脚部筋肉の運動制御の欠失を用いた。

作用の持続時間を記録し，投与量・作用曲線に基づいて
、半数有効濃度（ＥＣｓ。）を算出した。比較物質とし
てリドカインを用いた［トルアント（Ａ．Ｐ．　Ｔｒｕ
ａｎｔ）、およびダマトー（Ｄ．　Ｄ’Ａｍａｔｏ）　
：アクタ・キルルギカ●スカンディナビカ（Ａｃｔａ　
Ｃｈｉｒ．　Ｓｃａｎｄ．）、第１１６巻（１９５８年
）３５１ベージコ。

実施例番号　　　ＥＣ，。（％）　　濃度０．５％の場
合の化合物　　　　　　　　　　　の持続時間０．０４
　　　２．５時間以内〜１７時間０．２２　　　　　　
　　４９分０．２４　　　　　　　８９分０．１９　　　　　　　８１分０．１８　　　　　　　９３分０．１９　　　　　　　６８分０．３１　　　　　　　１２２分０．２８　　　　　　　１０３分リドカイン　　　　０．１９　　　　　　　３４分シエ
イの手術的方法に従って、試験を実施した。

体重２００〜２５０ｇのラットを４８時間絶食させる。

試験当日に、エーテル麻酔下で試験動物の幽門を結紮す
る。試験化合物を経口投与し、３時間後に手術を行う。

対照群の動物には担体のみ投与する。手術の４時間後に
胃を切除してその内容を遠心分離し、０．ＩＮ水酸化ナ
トリウムによる滴定を用いて、遊離酸の量を定量した。

本発明の化合物の活性は、シメチジンの活性に比肩し、
またはこれを凌駕し、トリチオジンによる分泌阻害作用
をはるかに上回る［シエイ（Ｈ．　ＳｈａＹ）、コマロ
ヲ（Ｓ．Ａ．　Ｋｏｍａｒｏｖ）、フェルズ（Ｓ．Ｓ．
　Ｆｅｌｓ）、メランゼ（Ｄ．　Ｍｅｒａｎｚｅ）、グ
リュンシュタインＯＪ．Ｇｒｕｅｎｓｔｅｉｎ）、およ
びシブレット（Ｈ．　ＳｆｐＪｅｔ）　：ガストロエン
テｏｏジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、第
５巻（１９４５年）４５ベージ］。

（以下余白）実施例番号の化合物投与量（ｍｇ／ｋｇ　ｐｏ．）遊離酸の阻害（％）２００２００２６０４００２００２００１００２００１６０２００２００２００２００１６０１００シメチジントリチオジン１００２００１００４００体重２０〜２５ｇの雌雄の白色マウスに対するスティッ
クニー（Ｓｔｉｃｋｎｅｙ）らの方法を用いて、本発明
の化合物の抗ぜん動作用を調べた。それぞれｌＯ匹のマ
ウスからなる試験群に被験化合物を経口投与し、６０分
後に炭素懸濁液を追加する。対照群の動物には、同時に
、かつ同様にして担体のみを与える。炭素懸濁液追加の
１０分後にマウスを殺し、腸の全長とともに炭素懸濁液
に満たされた腸の長さを測定する。

実施例番号の化合物　ＥＤ，。（ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．
）　　治療指数１　　　　　　　　　　　　　　＃８０
２０　　　　　　　　　　　　　＃　１００３６　　　
　　　　　　　　　　＃　１００１５　　　　　　　　
　　　　　　１４０３８　　　　　　　　　　　　　　
２３６　　　　　　　　　　　　　　１４０１　１　　
　　　　　　　　　　　　１００５　　　　　　　　　
　　　　　７０３０　　　　　　　　　　　　　　１３０２４　　　　
　　　　　　　　　＃　１５０１２　　　　　　　　　
　　　　＃　２００バパベリン＞　２８０ｍｇ／ｋｇ（３６％阻害）ＥＤ，。は測定不能上表に示した治療指数（ＴＩ）は、下記の公式から算出
したものである。

本発明による一般式（１）の化合物は、これを経口また
は非経口のいずれかの経路で投与した場合に、充分に吸
収されることができる。米国特許第４，６２１，１０１
号明細書に記載の一般式（ｅ）の化合物は、優れた抗不
整脈剤として公知である。この化合物は、経口投与のＥ
ＤＩ。／静脈内投与のＥＤ．。なる比の値が３２．７７
／０．５４＝　６０．５である。本明細書の実施例１の
化合物は、同じ比、ＥＤＩＩＯ　ｐｏ．／　ＥＤ５（１
　１Ｖ．の値が２４．３６／１．２１＝　２０．６であ
って、このことは、本化合物の吸収値が、比較の基準と
して用いられた一般式（ｅ）の被引用化合物のそれより
も、はるかに優れていることを意味する。

一般式（Ｉ）の化合物、およびその酸付加塩または第四
級アンモニウム誘導体は、製薬上許容され得る担体、あ
るいは希釈剤または賦形剤を用いることによってそれ自
体公知の方法で、これを特に、心循環を調節または改善
し、あるいは中枢神経系に精神安定作用を及ぼし、ある
いは消化器系の不調を改善する薬剤処方物に転化するこ
とができる。この薬剤組或物の単位投与量には、一般式
（Ｉ）の化合物、あるいはその酸付加塩または第四級ア
ンモニウム誘導体を０．５〜５　０　０ｍｇ含有させる
ことができる。

［実施例］以下、非制約的な実施例を用いて、本発明を更に詳細に
説明する（実施例中に掲載の融点および沸点は補正前の
値である）。

（ａ）ジメチルホルムアミドとベンゼンの混合液に溶か
した水素化ナトリウム（４．８ｇ，　０．１モル、５０
％の油状懸濁液）を援用して、２−（Ｅ）一フエニルメ
チレンーシクロヘキサンーｌ−オンー（Ｅ）一オキシム
（２０．１３ｇ，０．１モル）を塩に転化し、１−クロ
ロー２．３−エボキシプロパン（１０．１８ｇ，　０．
１１モル）を用いて、４０〜５０℃にてこの塩を縮合さ
せる。薄層クロマトグラフィ−［キーゼルゲル（Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ）６０番Ｆ，，４を使用、溶離剤：ｎ−ヘ
キサンとジオキサンの４：１混合液コを用いて反応混液
中にオキシムが検出不能となるまで、攪拌を続ける。反
応混液を水洗し、溶媒を蒸留して除去すれば、回収され
た生成物は、それ以上精製することなく使用に供される
。

収量：黄色の油として２６．２ｇ（９６．３％）。

（ｂ）　（ａ）で得られた生或物（２６．２ｇ，　０．
９６モル）を、反応混液の沸点にてジイソプロビルアミ
ン（１１．１３ｇ，０．１１モル）と反応させる。薄層
クロマトグラフイー［キーゼルゲル６０番Ｆ　１８４を
使用、溶離剤：ベンゼンとメタノールの４：１混合液］
を用いて開始物質が検出不能となるまで、沸騰を続ける
。溶媒を蒸留して除去し、媒質を酸性からアルカリ性に
変えることによる沈降法を用いて、生成物を精製する。

収量：３２．Ｏｇ（８９％）、融点：４７〜４９℃（ｎ
−ヘキサン）。

実験式Ｃ＊＊ＨｓａＮ＊Ｏｔの分析：理論値：Ｃ＝７５．７０％、Ｈ＝　９．５６％、Ｎ＝７
．８１％実測値：　Ｃ＝７５．６３％、Ｈ＝　９．４２
％、Ｎ＝７．９３％？ｖ：　λｍＭ．＝　２７６ｎｍ（
　ｅ　＝　１４　８０２）Ｅ−２−ブテンニ　塩（１／
１）、融点＝１７３〜１７６℃実験式ｃｐｓ｝Ｉｓ。Ｎ
．Ｏ，（４７４．５８）の分析二理論値：　Ｃ＝６５．
７９％、Ｈ＝　８．０７％、Ｎμ５．９０％実測値：　
Ｃ＝６６．３５％、Ｈ＝８．１６％、Ｎ＝５．９４％Ｕ
ｖ：　λ，，，＝　２７３ｎｍ（　ｅ　＝　１４　３７
７）！　（　１　／　１　）、融点：１８９〜１９２℃
実験式Ｃ■Ｈ■ＣＩＮ＊Ｏ＊　（３９４　．　９７７）
の分析：理論値：Ｃ＝６６。９０％、Ｈ＝８．９３％、
Ｎ＝６．３９％、Ｃ１＝８．９８％実測値：　Ｃ＝６５．６０％、Ｈ＝　８．８６％、Ｎ＝
７．１３％、Ｃ１＝８．９９％見止生孟盈幕（１／１）、融点：１８０〜１８３℃実験
式ＣｉＪｓａＢｒＮ＊Ｏ＊（４３９．４３６）の分析：
理論値：　Ｃ＝６０．１３％、Ｈ＝８．０３％、Ｎ＝６
．３８％、Ｂｒ＝　１８．２９％実測値：Ｃ＝５９．８６％、Ｈ＝　７．９９％、Ｎ＝６
．３３％、Ｂｒ＝１８．１７％ヱＬ之二盈！（１／１）、融点＝１２９〜１３１’ｃ実
験式Ｃ＊ｓＨａ。Ｎ＊Ｏｓ（４７６．６）の分析：理論
値：Ｃ＝６５．５２％、Ｈ＝　８．４６％、実測値：　
Ｃ＝６５．３３％、Ｈ＝８．４４％、とＬ之二韮幕（１
／１）実験式Ｃ＊ａＨｓｓＮ＊Ｏｓ（４４８．５５）の分析：
理論値：　Ｃ＝５９．９８％、Ｈ＝　７．５５％、実測
値：　Ｃ＝５９．７７％、Ｈ＝　７．５３％、ｚ−２−
ブテンニ　　（１／１）実験式Ｃ＊ｓＨｓａＮ＊Ｏｓ（４７４．５８）の分析：
理論値：　Ｃ＝６５．７９％、Ｈ＝　８．０７％、実測
値：　Ｃ＝６６．１１％、Ｈ＝　８．００％、Ｎ＝５．
８８％Ｎ＝５．９１％Ｎ＝５．８３％Ｎ＝５．８５％Ｎ＝５．９０％Ｎ＝５．８８％？ａ）実施例１の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、イソ
ブロビルアミンに代えて２−アミノー２−メルプロパン
（８．０５ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　２７．４ｇ（８３％）。

ＥＩＵ−プテンニ　　（２／１）．融点：１８２〜１８
５℃実験式Ｃ■ＨｓｔＮ＊０４（３８８．５０）の分析
：ンチ理論値：Ｃ＝＝　６８．０１％．Ｈ＝８．３８％、Ｎ＝
　７．２１％実測値：Ｃ＝６５．５７％．１｛＝８．３
６％、Ｎ＝７．０８％Ｕｖ；λ，．，，＝２７４ｎｍ（
ｇ　＝１５　１２０）実施例１に従って反応を進めるが
、１−クロロー２．３−エポキシプロパンに代えてｌ−
ブロモ−２．３−エポキシプロパン（１５．０７ｇ，　
０．１１モル）を、ジイソブロビノレアミンに代えてｎ
−ヘキシルアミン（１１．１３ｇＳＯ．１１モノレ）を
用いる。

収量：　２８．３ｇ（７９％）。

Ｅ）−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点：１５５〜１
５８°Ｃ実験式ＣｘｔＨｓａＮｚＯａ　（４１６．５５
）の分析：理論値：　Ｃ＝　６９．２０％、Ｈ＝８．７
１％、Ｎ＝　６．７３％実測値：　Ｃ＝　６８．８５％
、Ｈ＝８．６８％、Ｎ＝　６．７５％Ｕｖ：λ，．，＝
＝　２７６ｎｍ（　ε＝　１５　７００）キシイミノ］
一シクロヘキサン実施例゛１に従って反応を進めるが、エタノールに代え
てメタノールを、ジイソプ口ピルアミンに代えてｌ−メ
チルビベラジン（１１．０ｇ，　０．１１モル）を用い
る。

収量：　３２．９ｇ（９２％）。

Ｅ−２−　テンニ　塩（１／２）、融点：１７９〜１８
１　’Ｃ実験式Ｃ＊ＪｏＮ＊Ｏｔｏ（５８９．６８）の
分析：理論値：　Ｃ＝５９．０７％、Ｈ＝６．６７％、
Ｎ＝７．１３％実測値：　Ｃ＝　５８．９１％、Ｈ＝６
．６８％、Ｎ＝　７．２０％Ｕｖ：λｍａｘ＝　２７５
ｎｍ（　ｅ　＝　１２　９９５）？ａ）実施例１の（ａ
）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソブロビルアミンに代えて１−フェニルービベラジン（
１７．８５ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　３８．２ｇ（９１％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（２／１）、融点＝１６４〜１６
７℃実験式ＣｔｓＨ■Ｎ，０．（４７７．５８）の分析
：理論値：Ｃ＝　７０．４１％，Ｈ＝７．３９％、Ｎ＝
　８．８０％実測値：Ｃ＝　７０．０５％、Ｈ＝１．４
１％、Ｎ＝８．６８％Ｕ■：　λｍａｘｓ＝２５１ｎｍ
（ε＝２０　　５０１）Ｕｖ：　λｍｓｙｔ＝２７４ｎ
ｍ（ε＝１７　　４３６）？ａ）実施例１の（ａ）に従
って反応を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソプロビルアミンに代えてｌ−フエニルメチルーピベラ
ジン（１９．３９ｇ，　Ｏ．Ｌｌモル）を用いる。

収量：　３９．Ｏｇ（９０％）。

（Ｅ）−２−ブテンニ　塩（１／２）、融点：１７９〜
１８３℃実験式ＣｓｓＨａｓＮａ０１ｏ（６６５．７１
）の分析：理論値：Ｃ＝６３．１４％、Ｈ＝６．５１％
、Ｎ＝６．３１％実測値：Ｃ＝　６３．２３％、Ｈ＝６
．４４％、Ｎ＝６．ｌ９％Ｕ■：λ■１＝２７０ｎｍ（
ε＝１６３０４）実施例１に従って反応を進めるが、ジ
イソプロビ？アミンに代えて３．４−ジメトキシフエニ
ルーエチルアミン（１９．９４ｇ，　０．１１モル）を
用いる。

収量：　３４．２ｇ（７８％）。

Ｅ−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点：９４〜９８℃
実験式ＣｓＪｓｓＮｔＯｓ（３７８．２３）の分折：理
論値：　Ｃ＝６７．７２％、Ｈ＝　７．３１％、Ｎ＝５
．６４％実測値：　Ｃ＝６６．８７％、Ｈ＝　７．２２
％、Ｎ＝５．７６％Ｕｖ：λ■，＝　２７０ｎｍ（　ｅ
　＝　１７　８２２）？施例１に従って反応を進めるが
、ジイソプロビルアミンに代えてピロリジン（７．８２
ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　２７．３ｇ（８３％）。

（Ｅ−２−ブテンニ　　（２／１）、融点＝１６８〜１
７４℃実験式Ｃ＊Ｊｓ。ＮｚＯ４（３８６．４８）の分
折：理論値：　Ｃ＝　６８．３６％、Ｈ＝　７．９２％
、Ｎ＝　７．２５％実測値：　Ｃ＝６８．８６％、Ｈ＝
８．０８％、Ｎ＝　７．２８％Ｕｖ：λ■，＝　２８４
ｎｍ（　ｔ　＝　１４　５５６）９　：　Ｒ　Ｓ−２−
　Ｅ−フエニルメチレン−１−Ｅ３− 実施例１に従って反応を進めるが、ジイソブロビルアミ
ンに代えてピペリジン（９．３７ｇ，　０．１１モル）
を用いる。

収量：　２９．７ｇ（８７％）。

Ｅ−２−　テンニ　　（２／１）、融点＝１６７〜１６
９℃実験式Ｃ。Ｈ１ＩＮ，０４（４００．５１）の分析
：理論値：　Ｃ＝６８．９７％、Ｈ＝　８．０５％、Ｎ
＝　７．００％実測値：　Ｃ＝　６８．５７％、Ｈ＝８
．０１％、Ｎ＝７．１２％Ｕｖ：λｍｍｘ＝２７６ｎｍ
（　ｅ　＝１３　８５２）実施例１に従って反応を進め
るが、ジイソブロビルアミンに代えてヘキサヒドロ−１
Ｈ−アゼピン（１０．９１ｇ，　０．１１モル）を用，
いる。

収量：　２８．９ｇ（８１％）。

Ｅ−２−　テンニ　　（２／１）、融点：１６３〜１６
６℃実験弐Ｃ＊ａ１｛ｍ４ＮｔＯａ（４１４．５３）の
分析：理論値：　Ｃ＝６９．５３％、Ｈ＝８．２７％、
実測値：　Ｃ＝６９．５５％、Ｈ＝８．３３％、Ｕｖ：
　λｍｍＭ＝２８６ｎｍｃｅ　＝１４　０４４）Ｎ＝６
．７６％Ｎ＝６．８４％？施例１に従って反応を進めるが、ジイソブロビルアミ
ンに代えて３−ジメチルアミノーｌ−プロビルアミン（１１．２４ｇ，　０
．１１モル）を用いる。

収量：　２７．Ｏｇ（７５％）。

Ｅ−２−　テンニ　　（１／２）、融点：１７６〜１７
９℃実験式Ｃ■Ｈ．．Ｎ，Ｏ■。（５９１．６４）の分
折：理論値：Ｃ＝５８．８７％、Ｈ＝６．９９％、Ｎ＝
　７．１０％実測値：Ｃ＝５９．２０％、Ｈ＝７．１１
％、Ｎ＝　７．２０％Ｕｖ：λｗａｍｘ＝　２７０ｎｍ
（　ｇ　＝　１６　６１６）シー　ロポキシイミノーシ
クロヘキサン実施例１に従って反応を進めるが、ジイソ
プロビルアミンに代えてｌ−（４−クロロフエニル）一
ピベラジン（２１．６３ｇＳ０．１１モル）を用いる。

収量：　４０．９ｇ（９０％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（１／２’）、融点＝１８４〜１
８７℃実験式Ｃ１４Ｈ４。ＣＩＮ．０，。（６８６．１
４）の分析：理論値：　Ｃ＝５９．５１％、Ｈ＝５．８
８％、Ｎ＝６．１２％、ＣＩ＝５．１？実測値：　Ｃ＝５９．８０％、Ｈ＝　５．９２％、Ｎ＝
　６．２３％、ＣＩ＝５．０５Ｕｖ：λｍ．．＝２７２ｎｍ（ｇ　＝ｔｓ　５３１）実
施例１に従って反応を進めるが、ジイソプロビルアミン
に代えて２−（２−ヒドロキシエチル）一ビペラジン（
１４．３２ｇＳ０．１１モル）を用いる。

収量：　３２．１ｇ（８３％）。

Ｅ−２−　テンニ　　（１／２＞、融点：１６４〜１６
７°Ｃ実験式Ｃ．。Ｈ４１Ｎ１０１１（６１９．６５）
の分析：理論値：　Ｃ＝５８．１５％、｝ｆ＝６．６７
％、Ｎ＝６．７８％実測値：　Ｃ＝５？．８３％、Ｈ＝
　６．６３％、Ｎ＝　６．８８％Ｕｖ：　λｗａＭ＝２
？４ｎｍ（ｇ　＝１５　９０８）（ａ）調製直後のナト
リウムメトキシド（５．４ｇ，　０．１モル）を援用し
て、２−（Ｅ）一フェニルメチレンーシク口へブタンー
１−オンー（Ｅ）一オキシム（２１．５３ｇ，０．１モ
ル）を塩に転化し、ジメチルホルムアミドに溶かしたｌ
−クロロ−２．３−エボキシプロパン（１０．１８ｇ，
　０．１１モル）を用いて、４０〜５０℃にてこの塩を
縮合させる。その後は、実施例１の（ａ）に従って反応
を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進める収量：　
３１７ｇ（８５％）。

ｌ−ブテンニ　　（１／１）、融点：１４８〜１５２℃
実験式Ｃ＊Ｊａ。Ｎ＊Ｏａ（４８８．６１）の分析：理
論値：　Ｃ＝　６６．３６％、Ｈ＝８．２５％、Ｎ＝５
．７３％実測値：　Ｃ＝６６．３６％、Ｈ＝８．１８％
、Ｎ＝　５．７９％？ｖ：　λ■，，＝２６１ｎｍ（ε
＝１６　　６２７）ＵＶ：　λｍｍｘｓ＝２６１ｎｍ（
ｅ　＝１６　　６７５）（ａ）実施例１４の（ａ）に従
って反応を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソブロビルアミンに代えてモルホリン（９．５８ｇ，０
．１１モル）を用いる。

収量：　３３．Ｏｇ（９２％）。

（Ｅ−２−ブテンニ　　（１／１）、融点：ｌ３３〜１
３４°Ｃ実験式ＣｚｓＨｓ４Ｎｉ０７（４７４．５４）
の分析：理論値；Ｃ＝　６３．２７％．Ｈ＝７．２２％
、Ｎ＝５．９０％実測値：Ｃ＝　６３．１７％．Ｈ＝７
．２５％、Ｎ＝５．８１％ＵＶ：λ，，，＝２５７ｎｍ
（ε＝１６　７０６）実施例ｌ４に従って反応を進める
が、ジイソブロビルアミンに代えて１．１−ジメチルブ
口ピン−２−イルーアミン（９．１４ｇ，　０．１１モ
ル）を用いる。

収量：　２９．Ｏｇ（８２％）。

Ｅ−２−ブテンニ　塩（１／１）、融点：１６２〜１６
５℃実験式Ｃ＊ｓＨｓＪ＊Ｏｓ　（４７０．５５）の分
析：理論値：　Ｃ＝６６．３６％、Ｈ＝　７．２８％、
Ｎ＝　５．９５％実測値：　Ｃ＝６６．９６％、ｌ＝　
７．３１％、Ｎ＝５．９３％Ｕｖ：λ−．．＝２６１ｎ
ｍ（ε＝１６　６１２）実施例１４に従って反応を進め
るが、ジイソブロビルアミンに代えて１−メチルピペラ
ジン（１１．０ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収ｆｌ　：　３３．４ｇ（９０％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（１／２）、融点：２００〜２０
４℃実験式ＣｓｏＨａｓＮｓＯ，ｏ（６０３．６５）の
分析：理論値：　Ｃ＝　５９．６９％、ｌ＝６．３５％
、Ｎ＝　６．９６％実測値：　Ｃ＝５９．４７％、Ｈ＝
　６．’７７％、Ｎ＝６．８４％Ｕ■：λｍｍｘ＝　２
５８ｎｍ（　ε＝　１７　６６１）１８　：　Ｒ　Ｓ−
２−（Ｅ−フエニルメチレン−１　Ｅ　−　３−モルホ
１ノー２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ　ーシクロオ
クタン（ａ）実施例１の（ａ）に従って反応を進めるが、ベン
ゼンに代えてトルエンを、また、オキシムとして２−（
Ｅ）一フエニルメチレンーシクロオクタン−１−オンー
（Ｅ）一オキシム（２２．９３ｇ，　０．１モル）を用
いる。

収量：油として２９．５ｇ（９８．４％）。

（ｂ）実施例１５の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　３０．２ｇ（８０％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（１／１）、融点：１５０〜１５
３℃実験式ＣｉｓＨｓａＮｓＯｔ（４８８．６）の分析
：理論値：　Ｃ＝６３．９１％、Ｈ＝　７．４２％、Ｎ
＝５．７３％実測値：　Ｃ＝６４．１３％、Ｈ＝７．４
５％、Ｎ＝５．７０％Ｕ■：λ，，．＝２６５ｎｍ（ε
＝１４　８１７）（ａ）実施例１８の（ａ）に従って反
応を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進める。

収量＋　３０．２ｇ（７８％）。

Ｅ−２−ブテンニ　塩（１／１）、融点：１０５〜１０
９℃実験式ＣｉｓＨｏＮｔＯａ（５０２．６４）の分析
：理論値：Ｃ＝６６．９０％、Ｈ＝　８．４２％、実測
値：Ｃ＝６７．１８％、Ｈ＝　８．５９％、Ｕ■：　λ
ｍ６ｍ＝　２７１ｎｍ（　ｅ　＝　１３　３９５）Ｎ＝
５．５７％Ｎ＝５．６１％実施例ｌ８に従って反応を進めるが、モルホリンに代え
て１−メチルピベラジン（１１．０ｇ，　０．１１モル
）を用いる。

収量：　３３．１ｇ（８６％）。

Ｕ−ブテンニ　塩（１　／２　）、融点：１８３〜１８
８℃実験式Ｃｓ＋ＨａｓＮｓＯｔｏ（６１７．６７）の
分折：理論値：　Ｃ＝６０．２８％、Ｈ＝７．０２％、
Ｎ＝６．８０％実測値：Ｃ＝５９．４１％、Ｈ＝７．１
４％、Ｎ冨６．７５％Ｕｖ：λｍａｔ＝２６９ｎｍ（　
ｅ　＝１５　３５７）２１　：　Ｒ　Ｓ−２−（Ｅ−フ
エニルメチレン−３−ビスー１−メチルエチルーアミノ
ー２−ヒドロキシー　ロボキシイミノ　ーシクロベンタ
ン（ａ）ジメチルスルホキシドの存在下で、濃アルカリ金
属水酸化物溶液（水に溶かした水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウム：３０〜４０重量％）中で、２−（Ｅ）
一フエニルメチレンーシクロペンタン−１−オンー（Ｅ
）一オキシム（１８．６２ｇ，　０．１モル）を塩に転
化する。得られた塩を、４０℃にて１−クロロ−２．３
−エボキシプロパン（１３．８８ｇ，　０．１５モル）
と反応させる。その後は、実施例１の（ａ）に従って反
応を進める。

収量：　２３．５ｇ（８９．５％）。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　２８．Ｏｇ（８２％）。

Ｕ−ブテンニ　塩（１／１）、融点：１３６〜１３８℃
実験式Ｃ＊ｓＨｓｓＮｓＯｓ（４５８．５３）の分析：
理論値：　Ｃ＝６５．４８％、Ｈ＝７．９１％、Ｎ＝６
．１１％実測値：　Ｃ＝６４．９０％、Ｈ＝７．７６％
、Ｎ＝　６．２３％Ｕｖ：λ，．．＝２９９ｎｍ（ε＝
２３　２６４）２２　：　Ｒ　Ｓ−２−　Ｅ−フエニル
メチレン−１−（Ｅ　−Ｃ３−１１−ジメチルエチルア
ミノ　ー２−ヒドロキシープロポ？シイミノ　ーシクロ
ペンタン（ａ）実施例２１に従って反応を進めるが、ジイソプロ
ビルアミンに代えて２−アミノー２−メチルプロパン（
８．０５ｇＳ０．１１モル）を用いる。

収量：　２７．５ｇ（８７％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（１　／２　）、融点＝１７８〜
１８２℃実験式Ｃ＊ｓＨｓｔＮ＊Ｏｅ（４３２．３７）
の分析：理論値：　Ｃ＝６３．８９％、Ｈ＝　７．４６
％、Ｎ＝　６．４８％実測値：　Ｃ＝６４．４１％、Ｈ
＝　７．５８％、Ｎ＝　６．６０％Ｕｖ：λｍａｙｔ＝
＝３０３ｎｍ（ε＝２３　４４９）Ｕｖ：λ■，，＝　
３０３ｎｍ（　ｅ　＝　２３　８９３）（ａ）実施例ｌ
の（ａ）に従って反応を進めるが、２−（Ｅ）一フェニ
ルメチレンーシク口ヘキサン−１−オン−（Ｅ）一オキ
シムに代えて２−（Ｅ）−（２−クロロフェニルーメチ
レン）一シクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）一オキシム
（２３．５７ｇＳ０．１モル）を用いる。

収量：黄色の油として２９Ｊｇ（９５．９％）。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　３１．４ｇ（８６％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（２／１）、融点：１８７〜１９
１℃実験式Ｃ＊．ＨｓｓＣＩＮ２０４（４２７．９９）
の分折：理論値：　Ｃ＝６２．４７％、Ｈ＝７．３８％
、Ｎ＝　６．６２％、ＣＩ＝８．３８％実測値：　Ｃ＝６２．６０％、Ｈ＝７．５２％、Ｎ＝　
６．６３％、ＣＩ＝８．５２％（ａ）実施例２３の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例５の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　３９．Ｏｇ（８６％）。

（Ｅ）−２−ブテンニ　　（２／１）、融点：ｌ４４〜
１４６℃実験式ＣｚｓＨｓ４ＣＩＮ３０＜（５１２．０
３）の分析：理論値：　Ｃ＝６５．６８％、Ｈ＝６．６
９％、Ｎ＝８．２１％、Ｃ１＝６．９２％実測値：　Ｃ＝６５．７０％、Ｈ＝６．７９％、ＣＩ＝
６．８５％Ｎ＝８．２６％、Ｕｖ：　λｍｍｘ＝２４７ｎｍ（ｇ　＝２０　６１０）
（ａ）実施例２３の（ａ＞に従って反応を進めるが、２
一（Ｅ）−（クロロフェニルーメチレンーシクロヘキサ
ン−１−オン−（Ｅ）一オキシムに代えて２−（Ｅ）−
（２−クロロフェニルーメチレン）一シクロヘキサン−
１一オンー（Ｅ）一オキシムを用いる。

収量：　２９．５ｇ（９３．５％）。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソブロビルアミンに代えて！−アミノー２−メチループ
ロパン（８．０５ｇ，　０．１１モル）を用いる。

Ｅ−２−ブテンニ　　（２／１）、融点：１５８〜１６
３℃実験式Ｃ＊ｓＨｍｕＣＩＮ＊０４（４２２．９５）
の分析：理論値：　Ｃ＝６２．４７％、｝ｆ＝７．３９
％、Ｎ＝６．６３％、ＣＩ＝８．３８％実測値：　Ｃ＝　６２．５８％、Ｈ＝７．３５％、Ｎ＝
６．５８％、Ｃ１＝８．３０％Ｕｖ：λ，，，＝　２７８ｎｍ（　ε＝　１４　８０５
）２６　：　Ｒ，Ｓ−２−（Ｅ）−（４−クロロフェニ
ルーメチレン）ー？ａ）実施例２５の（ａ）に従って反
応を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソブロビルアミンに代えて２−アミノプロパノール（６
．５ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　２７．Ｏｇ（７７％）。

佳ヒト１ｉ之二盈幕（２／１）、融点：１２６〜１３　
０　’Ｃ実験式Ｃｚ＋ＨｚｏＣＩＮｓＯ−（４０８．９
２）の分折：理論値：　Ｃ＝６１．６９％、Ｈ＝７．１
５％、Ｎ＝　６．８５％、Ｃｌ＝８．６８％実測値：　Ｃ＝６１．６８％、Ｈ＝７．１９％、Ｎ＝７
．ＯＯ％、ＣＩ＝８．６２％ＵＶ：λ■，＝　２７７ｎｍ（　ε＝　１４　９２０）
（ａ）ジメチルホルムアミドとトルエンの混合液に溶か
したナトリウムアミド（３．９ｇ，　５０重量％ト？エ
ン懸濁液として０．１モル）を援用して、２−（Ｅ）−
（４−クロロフエニルーメチレン）一シクロヘキサン−
１−オン−（Ｅ）一オキシム（２３．５７ｇ，　０．１
モル）を塩に転化する。その後は、実施例１の（ａ）に
従って反応を進める。

収量：　２９．２ｇ（９５．９％）。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソプロビルアミンに代えてシクロブロビルアミン（６．
２．８ｇ，　０．１１モル）を用いる収量：　２８．３
ｇ（８１％）。

ｌ−ブテンニ　塩（２／１）、融点：１５６〜１６０℃
実験式Ｃ＊＋ＨｚｙＣｌ！ｂＯａ（４０６．９１）の分
析：理論値：　Ｃ＝６１．９８％、Ｈ＝６．６９％、Ｎ
＝　６．８９％、ＣＩ＝８．７１％実測値：　Ｃ＝６２．１１％、Ｈ＝　６．８３％、Ｎ＝
６．８６％、ＣＩ＝８．７０％Ｕｖ：λ■，＝２８０ｎｍ（ε＝３７　６４５）ロボキ
シイミノコーシク口ヘキサンエチルアルコールに溶かしたナトリウムエトキシド（０
．１モル）の存在下で、２−（Ｅ）−（４−クロロフェ
ニルーメチレン）一シクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）
一オキシム（２３．５７ｇＳ０．１モル）を反応混液の
沸点にて、■−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（１−メ
チルエチル）−アミノプロバンと反応させる。生或物の
回収は、実施例ｌの（ｂ）に従う。

収量：　１２．６４ｇ（３６％）。

（Ｅ）−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点：１５５〜
１５９℃実験式Ｃ２１ＨＢ１１ＣＩＮ２０４（４１８．
９９）の分析：理論値：　Ｃ＝６１．６８％、Ｈ＝７．
１５％、Ｎ＝６．８５％、ＣＩ＝８．６７％実測値：　Ｃ＝６２．０２％、Ｈ＝　７．２７％、Ｎ＝
６．９１％、ＣＩ＝８．５４％Ｕｖ：λ．．．＝２６８ｎｍ（ε＝３７　８５９）（ａ
）実施例２７の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソブロビルアミンに代えてｎ−プチルアミン（８．０５
ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　２９．２ｇ（８０％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（２／１）、融点：１３３〜１３
７℃実験式Ｃ＊ＪｓｘＣＩＮ＊Ｏｓ（４８８．０８）の
分折：理論値：Ｃ＝５９．９２％、Ｈ＝６．９２％、Ｎ
＝５．８２％、ＣＩ＝７．３７％実測値：　Ｃ＝５９．８８％、｝ｌ＝６．８６％、Ｎ＝
　５．８６％、ＣＩ＝７．４０％Ｕｖ：λｓａｇ＝　２８１ｎｍ（　ｔ：　＝　１９　２
５３）（ａ）実施例２７の（ａ）に従って反応を進める
。

（ｂ）実施例２５の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　２８．６ｇ（７８％）。

（Ｅ）−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点＝１５７〜
１６０”Ｃ実験式ＣｔｔＨｓ１ＣＬＮＪ４（４２２．９
５）の分析：理論値：Ｃ＝６２．４７％、Ｈ＝７．３９
％、Ｎ＝６．６２％、ＣＩ＝８．３８％実測値：　Ｃ＝６２．２８％、Ｈ＝７．４７％、Ｎ＝６．７５％、Ｃ１＝８．５３％？ｖ：　λ■，！２８０ｎｍ（ｅ　＝３７　８４３）？
−（Ｅ）−（４−クロロフエニルーメチレン）一シクロ
ヘキサン−１−オン（２１．７７ｇ，　０．１モル）と
、エタノールに溶かしたＯ−｛［３−（１．１−ジメチ
ルエチルーアミノ）−２−ヒドロキシコープロビル｝−
ヒドロキシルアミン（１４．８２ｇ，０．１モル）とを
、薄層クロマトグラフィ−［キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇａｌ）６０番Ｆｔａ４を使用、溶離剤：ベンゼンと
メタノールの４：１混合液コを用いて開始物質が検出不
能となるまで、反応混液の沸点にて反応させる。反応混
液にフマル酸（５．８ｇ，　０．０５モル）を加え、沈
澱する結晶を濾取する。

Ｅ）−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点＝１８２〜１
９０℃実験式Ｃ。Ｈ■ＣＩＮ１０４（１８０．９１）の
分折：理論値：　Ｃ＝　６２．４７％、Ｈ＝７．３９％
、Ｎ＝　６．６２％、Ｃｌ＝８．３８％実測値：　Ｃ＝　６２．４４％、Ｈ＝　７．３７％、Ｎ＝６．６７％、ＣＩ＝８．３３％？ｖ：　λ，■＝２７８ｎｍ（ｇ　＝３７　６３９）（
ａ）　２−（Ｅ）−（４−クロロフェニルーメチレン）
一シクロヘキサン−１一オンー（Ｅ）一オキシム（２３
．５７ｇ，　０．１モル）を、ジメチルホルムアミドと
ベンゼンの混合液に溶かした水素化ナトリウム（４．８
ｇ，　０．１モル、５０重量％の油状懸濁液として）と
反応させて、塩を形成させる。得られた塩を、４０〜５
０℃の温度で１−（メジロキシ）−２．３−エポキシプ
ロパン（１５．１７ｇ，　０．１モル）と反応させる。

その後は、実施例１の（ａ）に従って反応を進める。

収ｊｌ：褐色の油として２８．８ｇ（９１．６％）。

（ｂ）実施Ｎ１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソブロビルアミンに代えて１．１−ジメチループロビン
−２−イルーアミン（９．１４ｇＳＯ．１１モル）を用
いる。

収量：　３１．１ｇ（８３％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（１／１）、融点：１４８〜１５
４°Ｃ実験式Ｃ＊ｓＨｓｔＣＩＮ＊Ｏａ（４９１．０）
の分析：理論値：　Ｃ＝６１．１５％、｝ｆ＝６．３６
％、Ｎ＝５．７１％、ＣＩ＝７．２２％実測値：　Ｃ＝６１．４１％、ｆ｛＝６．４１％、Ｎ＝
５．６４％、ＣＩ＝７．１８％Ｕｖ：　λｓ＋ａｘ＝２７８ｎｍ（１！　＝２１　　４
８０）（ａ）実施例１の（ａ）に従って反応を進めるが
、２一（Ｅ）一フエニルメチレンーシク口ヘキサン−１
−オンー（Ｅ）一オキシムに代えて２−（Ｅ）−（３．
４−ジクロロフェニルーメチレン）一シクロヘキサン−
１−オン−（Ｅ）ーオキシム（２７．０２ｇ，　０．１
モル）を用いる。

収量：　３１．５ｇ（９０．２％）。

（ｂ）実施例２９の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　３０．４ｇ（７６％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（２／１）、融点＝１３８〜１４
３°Ｃ実験式ＣｓｓＨｓｏＣ１ｍＮ雪Ｏａ　（４５７．
３８）の分折：理論値．　Ｃ＝５７．？７％、Ｈ＝　６
．６１％、Ｎ＝６．１３％、ＣＩ＝１５．５０％実測値：　Ｃ＝５７．９７％、Ｈ＝６．６１％、Ｎ＝　
６．２４％、ＣＩ＝１５．５８％Ｕｖ：　λｗａａ＊＝２７５ｎｍ（ｔｔ　＝１５　１５
０）（ａ）実施例３３の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例ｌの（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソプ口ビルアミンに代えてジプロビルアミン（１１．１
３ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　２９．５ｇ（８０％）。

実験式Ｃ＊４ＨｓａＣＩＪ＊Ｏａ（４８５．４）の分析
：理論値：　Ｃ＝　５９．３８％、Ｈ＝７．０６％、Ｎ
＝　５．７７％、ＣＩ＝　１４．６１％実測値：　Ｃ＝５９．０５％、Ｈ＝６．９７％、Ｎ＝５
．７８％、Ｃ１＝　１４．３５％Ｕｖ：λｍａ＊＝　２８０ｎｍ（　ｔ　＝　１２　４９
４）３５　：　Ｒ　Ｓ−２−　Ｅ　−　２．６−ジクロ
ロフエニルーメチ？ａ）実施例１の（ａ）に従って反応
を進めるが、２−（Ｅ）一フェニルメチレンーシクロヘ
キサン−■−オン−（Ｅ）一オキシムに代えて２−（Ｅ
）−（２．６−ジクロ口フェニルーメチレン）一シクロ
ヘキサン−１−オン−（Ｅ）−オキシム（２７．０２ｇ
ＳＱ，１モル）を用いる。

収量：　３３．３ｇ（９５．１％）。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソブ口ピルアミンに代えてｎ−プロビルアミン（６．５
ｇＳ０．１１モル）を用いる。

収量：　３２．８ｇ（８５％）。

（Ｅ）−２−ブテンニ　　（２／１）、融点＝１７０〜
１７３℃実験式Ｃｚ　＋Ｈ　２　ａｃ１■Ｎ２０４　（
４４３．３７）の分折：理論値：　Ｃ＝　５６．８８％
、Ｈ＝６．３６％、Ｎ＝　６．３２％、ＣＩ＝１６．０
％実測値：　Ｃ＝５６．８５％、Ｈ＝６．３４％、Ｎ＝　
６．２９％、ＣＩ＝　１６．１４％Ｕｖ：　λｒａｍｘ＝２５９ｎｍ（　ε＝１０　３５７
）３６：Ｒ　Ｓ−２−　Ｅ　−　２　６−ジクロロフエ
ニルーメチ？施例３５に従って反応を進めるが、ｎ−プ
ロビルアミンに代えて１−メチルーピベラジン（１１．
０ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　３９．２ｇ（９２％）。

Ｅ−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点＝１８２〜１８
７℃実験式Ｃ．，Ｈ，ＣＩ，Ｎ．０１０（６５８．５１
）の分析：理論値：　Ｃ＝　５２．８９％、Ｈ＝５．６
６％、Ｎ＝　６．３８％、ＣＩ＝１０．７７％実測値：Ｃ＝５２．１８％、Ｈ＝　５．５７％、Ｎ＝　
６．４７％、Ｃ１＝　１０．７５％Ｕｖ：λ■，＝　２４９ｎｍ（　ｅ　＝　１２　７１９
）（ａ）実施例１の（ａ）に従って反応を進めるが、２
一（Ｅ）一フェニルメチレンーシク口ヘキサン−１−オ
ン−（Ｅ）一オキシムに代えて２−（Ｅ）−（２−メト
キシフエニルーメチレン）一シクロヘキサン−１−オン
ー（Ｅ）　−オキシム（２３．１３ｇ，　０．１モル）
を用いる。

収量：　２９．７ｇ（９５．３％）。

（ｂ）実施例１５の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　３３．Ｏｇ（８８％）。

（Ｅ−２−ブテンニ　塩（２／３）、融点：１５８〜１
６１°Ｃ実験式Ｃ＊ｖＨｓｓＮｇＯａ（５４８．５８）
の分折：理論値：（＝５９．１１％、Ｈ＝６．６１％、
Ｎ＝５．１１％実測値：　Ｃ＝５９．２２％、Ｈ＝６．
６６％、Ｎ＝　５．２０％ＵＶ：λ−．．＝　２６５ｎ
ｍ（　ｅ　＝　１２　５２３）キサン（ａ）実施例３７の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソブ口ビルアミンに代えてｌ−（２−メトキシフ工二ル
）一ビベラジン（２１．１５ｇ，　０．１１モル）を用
いる。

収量：　４３．６ｇ（９１％）。

塩股隻（１／１）、融点＝１０５〜１１３℃実験式Ｃ＊
ｓＨｓｓＣＩＮｓ０４（５１６．０９）の分析：理論値
：　Ｃ＝６５．１６％、Ｈ＝　７．４２％、Ｎ＝８．１
５％、ＣＩ＝６．８７％実測値：Ｃ＝６４．４８％、Ｈ＝　７．３７％、Ｎ＝７
．９９％、Ｃ１＝６．９７％Ｕｖ：　λ＋＋ａａｘ＝２６８ｎｍ（　ｅ　＝１２　９
４１）丈２（ａ）実施例３７の（ａ）に従って反応を進めるが、２
−（Ｅ）−（２−メトキシフエニルーメチレン）一シク
ロヘキサン−１−オンー（Ｅ）一オキシムに代えて２−
（Ｅ）−（３−メトキシフェニルーメチレン）一シクロ
ヘキサン−ｌ一オン−（Ｅ）一オキシムを用いる。

収量：　２９．１ｇ（９６．２％）。

（ｂ）実施例６の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　４１．３ｇ（８９％）。

Ｚ−２−ブテンニ　　塩（１／２）、融点＋　１７７　
〜１８０’Ｃ？験式ＣｓｓＨ４ｓＮｓＯ１ｚ（６９５．
７４）の分析：理論値：　Ｃ＝６２．１４％、Ｈ＝　６
．５２％、Ｎ＝６．０４％実測値：　Ｃ＝６２．５５％
、Ｈ＝　６．５５％、Ｎ＝６．ＯＯ％、Ｕｖ：　λｍｓ
ｍｔ＝２７２ｎｍ（ε＝１４　９５２）Ｕｖ：　λ，，
，＝２７２ｎｍ（ε＝１４　　９２２）とｌ之二韮羞（
１／２）、融点＝１９０〜１９５°Ｃ実験式Ｃ。Ｈ４１
Ｎ１０１１（６４３．６７）の分析：理論値：　Ｃ＝５
９．８０％、Ｈ＝　６．４２％、Ｎ＝６．５３％実測値
：Ｃ＝５９．８８％、Ｈ＝　６．３９％、Ｎ＝６．５５
％５二ｕ（１／２）、融点：９６〜１００°Ｃ実験式Ｃ
ｓ４Ｈ４ｓＮｓＯ，，（６７１．７２）の分析：理論値
：　Ｃ＝６０．７９％、Ｈ＝　６．７５％、Ｎ＝６．２
６％実測値：　ｃ＝６ｏ．ｓｓ％、Ｈ＝６．７７％、Ｎ
＝６．３３％（Ｅ−２−ブテンニ　塩（１／２）、融点
：１７６〜１８０°Ｃ実験式Ｃ。Ｈ４ＢＮＩＯ■．（６
９５．７４）の分析：理論値：Ｃ＝６２．１４％、Ｈ＝
　６．５２％、Ｎ＝６．０４％実測値：　Ｃ＝６２．１
５％、Ｈ＝　６．６４％、Ｎ＝６．１３％キシ一　〇ボ
キシイミノ　ーシク口ヘキサン（ａ）実施例３７の（ａ
）に従って反応を進めるが、２−（Ｅ）−（２−メトキ
シフエニルーメチレン）一シクロヘキサン−１−オン−
（Ｅ）一オキシムに代えて２−（Ｅ）−（４−メトキシ
フエニルーメチレン）一シクロヘキサンーｌ−オンー（
Ｅ）一オキシムを用いる。

収量：　３Ｇ．１ｇ（９８．７％）。

（ｂ）実施例２８の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　３Ｇ．１ｇ（８３％）。

（Ｅ−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点：１６５〜１
６７℃実験式Ｃ＊ＩＨＳ。Ｎ！Ｏｓ（４０２．４８）の
分析：理論値：　Ｃ＝６５．６４％、Ｈ＝　７．５１％
、Ｎ＝６．９６％実測値：　Ｃ＝６４．９７％、Ｈ＝　
７．３９％、Ｎ＝　６．８６％、Ｕｖ：λ，，，＝　２
８８ｎｍ（　ｔ　＝　１８　７８９）±２（ａ）実施例４０に従って反応を進めるが、シクロブロ
ビルアミンに代えて３−ジメチルアミノー１−プロビル
アミン（１１．２４ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　３０．４ｇ（７８％）。

Ｅ−２−ブテンニ　塩（１／２）、融点：１７０〜１７
２℃実験式ＣｓｏＨｎｓＮｓＯｔｘ（６２１．６６）の
分析：理論値：　Ｃ＝　５７．９６％、Ｈ＝　６．９７
％、実測値：　Ｃ＝５８．０７％、Ｈ＝　７．００％、
Ｕｖ：　λｓａｍ＝１６０ｎｍ（　ｇ　＝１９　４８６
）Ｎ＝　６．７６％Ｎ＝６．８５％（ａ）実施例１の（ａ）に従って反応を進めるが、２−
（Ｅ）一フェニルメチレンーシクロヘキサン−１−オン
−（Ｅ）一オキシムに代えて２−（Ｅ）−（４−メトキ
シフエニルーメチレン）一シクロへブタン−１一オンー
（Ｅ）ーオキシム（２４．５３ｇ，　０．１モル）を用
いる。

収量：　３０．５ｇ（９６．１％）。

（ｂ）実施例２７の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　３０．８ｇ（８６％）。

仕辷た１ｉ之二鳳幕（２／１）、融点：１５５〜１５８
℃実験式Ｃ＊ｓＨｓ２Ｎ＊Ｏｓ（４１６．５）の分析：
理論値：　Ｃ−６６．３２％、Ｈ＝７．６９％、Ｎ＝６
．７３％実測値：　Ｃ−６６．０９％、Ｈ＝　７．６１
％、Ｎ＝６。８０％Ｕｖ：　λｍａｔ＝　２？６ｎｍ（
　ｔ　＝　１９　８８７）？ａ）実施例４２の（ａ）に
従って反応を進める。

（ｂ）実施例３５の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　２９．６ｇ（８２％）。

Ｅ）−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点：実験式Ｃ。

ＨＩ４Ｎ！ＯＳ（４１８．５）の分析：理論値：Ｃ＝６
６．０％、Ｈ＝８．１９％、実測値：　Ｃ＝６５．７６
％、Ｈ＝　８．２２％、υＶ：λ．■＝　２７６ｎｍ（
ε＝１６　６５９）Ｎ＝６．７０％Ｎ＝６．８０％１６３〜１６６℃ （ａ）実施例４２の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソプロビルアミンに代えてジエチルアミアミン（８．０
５ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量＋　２７．０ｇ（７２％）。

Ｅ）−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点：　１２１−
１２３°Ｃ実験式Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２０５（４３２．５５
）の分析：理論値：　Ｃ＝６６．６４％、Ｈ＝８．３９
％、実測値：　Ｃ＝６６．７８％、Ｈ＝　８．２４％、
Ｕｖ：　　λｍ＊ｘ＝２７３ｎｍ（　ε＝１９　２２０
）Ｎ＝　６．４８％Ｎ＝６．５１％（ａ）実施例２７の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例２７の（ｂ）に従って反応を進めるが、シ
クロプロビルアミンに代えてＮ−メチルーＮ−シクロヘ
キシルアミン（１２．４５ｇ，　０．１１モル）を用い
る。

収量＋　３４．４ｇ（８５％）。

（Ｅ）−２−ブテンニ　　（１／１）、融点：１５５〜
１６０°Ｃ実験式Ｃ２２Ｈ８７ＣＩＮ２０６（５２１．
０５）の分析：理論値：　Ｃ＝　６２．２３％、Ｈ＝７
．１６％、Ｎ＝　５．３８％、ＣＩ＝６．８０％実測値：　Ｃ＝６２．５７％、Ｈ＝７．０２％、Ｎ＝５
．４７％、ＣＩ＝　６．８３％ＵＶ：　　λｍａ　ｘ　＝２７６ｎｍ（　ｅ　＝１８　
．　４２３）（ａ）実施例２７の（ａ）に従って反応を
進める。

（ｂ）実施例１の（ｂ）に従って反応を進めるが、ジイ
ソブロビルアミンに代えてｎ−プロビルアミン（６．２
８ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量＋　２８．３ｇ（８１％）。

Ｅ−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点＝１４５〜１４
７°Ｃ実験式ＣｉｔＨｉｔＣＩＮｉ０４（４０６．９１
）ノ分析：理論値：　Ｃ＝６１．９８％、Ｈ＝　６．６
９％、Ｎ＝　６．８９％、Ｃ１＝８．７１％実測値：　Ｃ＝　６１．９５％、Ｈ＝６．７５％、Ｎ＝
６．９１％、Ｃｌ＝８．６１％Ｕ■：λＩＩ＠！＝　２７６ｎｍ（　ｅ　＝　１８　６
６９）（ａ）実施例１の（ａ）に従って反応を進めるが
、２− ？Ｅ）一フエニルメチレンーシク口ヘキサン−１−オン
−（Ｅ）一オキシムに代えて２−（Ｅ）−（４−クロロ
フェニルーメチル）一シクロヘキサン−１−オン−（Ｅ
）一オキシム（２３．７７ｇ，　０．１モル）を用いる
。

収量＋　２９．５ｇ（９４．２％）。

（ｂ）　　実施例２６の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　２９．３ｇ（８２％）。

（Ｅ）−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点：　１４０
〜１４５°Ｃ実験式Ｃｒ＋ＨｓｔＣＩＮ＊０４（４１０
．９４）の分折：理論値：　Ｃ＝６１．３７％、Ｈ＝７
．６０％、Ｎ＝６．８２％、Ｃ１＝８．６３％実測値：　Ｃ＝６１．７３％、Ｈ＝　７．５９％、Ｎ＝
　６．８７％、ＣＩ＝８．７９％Ｕｖ：λ■，，＝２６６ｎｍ（ε＝６　０３０）Ｕｖ：
λ＋ｎａｘｚ＝２７２ｎｍ（ε＝５　０７２）（ａ）実
施例１８の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例２６の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　２９．９ｇ（８６％）。

Ｅ−２−テンニ　　塩（１／１）、融点＝１５８〜１６
０℃実験式Ｃ．Ｈお６Ｎ２０６（４１８．５２）の分折
：理論値：　Ｃ＝６５．１９％、Ｈ＝７．８８％、Ｎ＝
６．０８％実測値：　Ｃ＝　６４．７９％、Ｈ＝７．７
７％、Ｎ＝　５．９８％Ｕ■：　λｍａ＊＝　２７０ｎ
ｍ（　ｅ　＝　１３　５３５）クロオクタン（ａ）実施例１８の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例２９の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　２９．１ｇ（８１％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（２／１）、融点：ｌ６１〜１６
２℃実験弐Ｃ＊ＪｓｓＮ＊Ｏａ（４１６．５５）の分析
：理論値：Ｃ＝６９．２０％、Ｈ＝８．７１％、Ｎ＝６
．７３％実測値：　Ｃ＝　６８．４５％、Ｈ＝　８．５
１％、Ｎ＝６．８１％Ｕ■：λｍｍｘ＝　２７２ｎｍ（
　ε＝　１３　７４４）？ａ）実施例４２の（ａ）に従
って反応を進める。

（ｂ）実施例２６の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　２９．４ｇ（８２％）。

Ｅ−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点：実験式Ｃ２ｓ
ＨａａＮｔＯｓ（４１８．５）の分析：理論値：Ｃ＝６
６．０％、Ｈ＝８．１９％、実測値：　Ｃ＝６５．５５
％、Ｈ＝　８．０８％、Ｕｖ：λ■，＝２７４ｎｍ（ｇ
　＝１８　０４４）Ｎ＝６．６９％１８１〜１８３℃ Ｎ＝６．７６％（ａ）実施例４２の（ａ）に従って反応を進める。

（ｂ）実施例３４の（ｂ）に従って反応を進める。

収量：　３４．Ｏｇ（８５％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（２／１）、融点二８４〜８７℃
実験式Ｃ＊ＪｔｏＮ＊ＯａＣ４６０．６）の分析：理論
値：Ｃ＝６７．７９％、Ｈ＝８．７５％、実測値：　Ｃ
＝６７．３４％、Ｈ＝８．７７％、Ｕｖ：λ，，，＝　
２７２ｎｍ（　ｔ：　＝　１８　４５８）５２　：　Ｒ
　Ｓ−２−　Ｅ−フェニルメチレン−１−ＥＮ＝６．０
８％Ｎ＝６．０２％４−３−クロロフェニル−１−ピペラジニル−２−ヒド
ロ実施例１に従って反応を進めるが、ジイソプロビルア
ミンに代えてｌ−（３−クロロフエニル）一ビペラジン
（２１．６３ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　４１．３ｇ（９１％）。

星敗し（１／１）、融点：１６４〜１６８℃実験式Ｃ＊
ｓＨｓｍＣｈＮｍＯｉ（４９０．４５）の分折：理論値
：　Ｃ＝６３．６７％、Ｈ＝６．７８％、Ｎ＝　８．５
７％、ＣＩ＝１４．４６％実測値：　Ｃ＝６２．４５％、Ｈ＝６．９０％、Ｎ＝　
８．４３％、ＣＩ＝　１４．４６％ＵＶ：λｍ＊ｘｔ＝２４９ｎｍ（ｇ　＝２０　８７４）
Ｕｖ：λ，，．：　２７２ｎｍ（　ｔ　＝　１６　７９
７）±２実施例１に従って反応を進めるが、ジイソブ口ピルアミ
ンに代えて１−（３−トリフルオロメチル）一フェニル
ビペラジン（２５．３ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　４６．３ｇ（９５％）。

（Ｅ−２−ブテンニ　塩（２／１）、融点＝１６２〜１
６５℃実験式Ｃ＊ｌｌＨｓｉＦｓＮｓＯｎ（５４５．５
８）の分折：理論値：　Ｃ＝６３．８４％、Ｈ＝６．２
８％、Ｎ＝　７．７０％、Ｆ＝　１０．４５％実測値：　Ｃ＝６３．７１％、Ｈ＝６．２３％、Ｎ＝　
７．６２％、ｐ＝　１０．３３％Ｕｖ：λ，，，＝２５７ｎｍ（ε＝２３　００３）実施
例１に従って反応を進めるが、ジイソプ口ルアミンに代
えてｌ−フエニルメチルピベリジ（１９．３ｇ，　０．
１１モル）を用いる。

収量：　３８．Ｏｇ（８８％）。

（Ｅ−２−ブテンニ　　（１／１）、融点：１５７〜１
６１℃実験式Ｃ＊ｏＨｍａＮ＊Ｏａ　（４９０．６３）
の分析：理論値：　Ｃ＝７３．４４％、Ｈ＝７．８１％
、Ｎ＝　５．７１％実測値：Ｃ＝７２．９２％、Ｈ＝７
．９３％、Ｎ＝　５．６２％ピンＵＶ：　λ−−＊＝２７２ｎｍ（ｅ　＝１５　２１０）
実施例１に従って反応を進めるが、ジイソプ口ビルアミ
ンに代えて４−フエニル−１．２，３．６−テトラヒド
ロピリジン（１７．５ｇ，　０．１１モル）を用いる。

収量：　３２．４ｇ（７７．０％）。

Ｅ−２−ブテンニ　　（２／１）、融点：１４９〜１５
０℃実験式Ｃ＊ｅＨｓａＮａＯａ　（４７４．６１）の
分析：理論値：Ｃ＝７３．２３％、Ｈ＝７．２２％、Ｎ
＝　５．８９％実測値：　Ｃ＝　７３．６４％、Ｈ＝７
．４４％、Ｎ＝５．７８％Ｕｖ：λ．．＝２４８ｎｍ（
ε＝２０　５８２）活性成分トウモロコシ澱粉ポリビニルビロリドンステアリン酸マグネシウム２５．０■ ９７．０■ １７５．０■ −１割見３Ｇ０．０■ 錠１工劉ＪＬｕ法活性成分とトウモロコシ澱粉を混合し、次いで、１０〜
１５重量％のボリビニルピロリドン水溶液で湿潤させる
。混合物を顆粒化し、次いで、４０〜５０℃の温度で乾
燥させる。乾燥顆粒をふるいを通して摩擦し、タルカム
パウダーおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。

この混合物を打錠して錠剤とする。錠剤１錠の重量は、
３００ｍｇである。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０．０■乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　２７０．０ｍｇトウ
モロコシ澱粉　　　　　　　　　　７５．０■ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　５．０■産剋旦週裂去
造活性成分、乳糖、およびトウモロコシ澱粉を湿潤させ、
混合する。次いで、混合物を顆粒化し、４０〜５０℃の
温度で乾燥させる。乾燥顆粒を上記の通りふるいを通し
て摩擦し、タルカムパウダーおよびステアリン酸マグネ
シウムと混合し、次いで、打錠して錠剤とする。

錠剤１錠の重量は、６００ｍｇである。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５．０■トウ
モロコシ澱粉　　　　　　　　　　２４５．０■タルカ
ムパウダー　　　　　　　　　　１８．０■ゼラチン　
　　　　　　　　　　　　　８．０■ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　４．０■巽裂五造活性成分とトウモロコシ澱粉を混合し、ｌＯ重量％のゼ
ラチン水溶液で湿潤させる。湿潤混合物から顆粒を形成
し、次いで、４０〜５０℃の温度で乾燥させる。

乾燥顆粒をふるいを通して摩擦し、タルカムパウダーお
よびステアリン酸マグネシウムを用いて均質化する。こ
の混合物を圧縮して３００．０ｍｇの糖衣核を作成する
。

５９：　　５０ｍの１　　　　た　の且活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０．０■乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　９７．０■ポリビニ
ルビロリドン　　　　　　　　　２．０■ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　１．０■靴製友恭上記の要領で顆粒を調製する。糖衣核の重量は、１５０
．０ｍｇである。

それ自体公知の方法で、蔗糖およびタルカムパウダーを
含有する１層のコーティングを糖衣核に施す。

上記によって得られた糖衣錠に、無害の食品用着色料を
塗布して所望の彩色を施し、蜜ろうを用いて艶出しを行
う。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　　５０■トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　　４０．０■エアロジル
（Ａｅｒｏｓｉｌ）　　　　　　　　　　３．０＋ｎｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２．０ｍｇ胤
製五造諸成分を均質化し、適当な寸法のゼラチン力プセルに充
填する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５．０■トウ
モロコシ澱粉　　　　　　　　　　２６５．０■エアロ
ジル　　　　　　　　　　　　　　６．０ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　４．０■胤裂去造諸成分を均蛍化し、適当な寸法のゼラチンカプセルに充
填する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０．０■乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　９０．０■エアロジ
ル　　　　　　　　　　　　　　６．０■ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　４．０■社盟友造諸成分を均質化し、適当な寸法のゼラチンカプセルに充
填する。

６３　：　　　　　２５０．Ｏｍ　　　のゼラチンカ　
セ１カ　セル　た　の活性戒分　　　　　　　　　　　　　２５０．０■乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　１４８．０■ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　２．０■胤裂去羞諸成分を均質化し、適当な寸法のゼラチンカプセルに充
填する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５．０■塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　　５．０■上記成分
を２回蒸留水５ｍｌに溶解させる。

姓敦去恭活性成分および塩化ナトリウムを、注射（こ適した必要
量の２回蒸留水に溶解させる。溶液を濾過し、アンプル
に充填して滅菌する。

６５　：　　　　　５０．Ｏｍ　　　の注１アン　ノレ
　た　の且活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０．０■塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　ｌＯ．０■姓裂友恭活性成分および塩化ナトリウムを必要量の２回蒸留水に
溶解させ、次いで、無菌条件下でアンプルに充填する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０．０■脂
肪酸グリセリド　　　　　　　　　７５０．０■胤盟友
恭脂肪酸グリセリドを融解させる。活性成分を均質化し、
次いで、鋳型に注入する。座薬ｌ剤の重量は１，０００
．Ｏｍｇであり、活性成分２５０．Ｏｍｇを含有する。

（以下余白）活性成分　　　　　　　　　　　　　　５０．０■ソル
ビット　　　　　　　　　　　　　３４０．０■ポリエ
チレングリコール　　　　　　　１００．０■クエン酸
　　　　　　　　　　　　　　　１．０■クエン酸ナト
リウム　　　　　　　　　　３，０■脱イオン水　　　
　　　　　　　　　　１．０■香料　　　　　　　　　
　　　　　　一Ｌ連郵５０５．０■ 襄１１担法ソルビット、活性成分、クエン酸、およびクエン酸ナト
リウムを、プロピレングリコールの水溶液に溶解させ、
固形材料の溶解後に、香料を添加する。

溶液を濾過し、ドロップ成形供給装置付きのフラスコに
投入する。

（ａ）攪拌器付きの２５０ｍｌ入りフラスコに、２−（
Ｅ）−フエニルメチレンーチオシクロへキサノン４０．
３ｇ（０．２モル）、乾燥ピリジン１００ｍｌ、および
３−アミノーオキシ−１．２−ジヒドロキシプロパン塩
酸塩３０．２ｇ（０．２１モル）を加える。活発に攪拌
し、２５℃の温度で３時間以内に反応を終結させる。反
応終了の制御には、薄層クロマトグラフィー［キーゼル
ゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０番Ｆ　＋１１１４を使
用、溶離剤：ベンゼンとメタノールの８＝１混合液、展
開：ｕｖ光およびヨウ素蒸気］を用いる。開始物質が存
在しなくなるまで反応を継続する。

反応終了の時点で、減圧下でピリジンを蒸留し、残留し
た赤色の油をベンゼン１００ｍｌを用いて希釈する。３
０ｍｌの水で５回洗浄し、次いで、溶媒を揮発させる。

残留物は、２−（Ｅ）一フェニルメチレン−１−（Ｅ）
−（２゜，３゜−ジヒドロキシープ口ポキシイミノ）一
シクロヘキサンの赤色の油５２．３ｇ（９５％）である
。

（ｂ）　攪拌器付きのフラスコに、２−（Ｅ）一フェニ
ルメチレン−１−（Ｅ）−（２゜．３゜−ジヒドロキシ
ープロポキシイミノ）一シクロヘキサン５２．３ｇ（０
．１９モル）、トリエチルアミン２０．２ｇ，およびジ
クロロメタン２００ｍｌを投入する。次いで、Ｏ℃の温
度で塩化チオニル１４．６ｍｌとジクロロメタン２０ｍ
ｌの混合液を反応混液に添加する。更に３０分間反応混
液を攪拌し、塩酸塩を濾過して溶液を蒸発させる。

得られた２−（Ｅ）一フェニルメチレンー１−（Ｌ）−
｛［（１゜２’，３’−ジオキサチオラン−２゛−オキ
シド）−４′−イル］一メチルオキシーイミノ｝−シク
ロヘキサン３２．１４ｇ（０．１モル）を、ジイソブロ
ビルアミン４０．４ｇ（０．４モル）、およびアセトニ
トリル１５０ｍｌとともに２０時間沸騰させる。溶液を
減圧下で蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンから再結晶させ
る。

収量：白色結晶として２８．４ｇ（７９。３％）、融点
：４７〜４９．５℃。

Ｒ，Ｓ−２−（Ｅ）−フェニルメチレン−１−（Ｅ）−
［３’−（４−モルホリニル）−２゛−ヒドロキシープ
ロボキシイミノコーシク口オクタン３７．２５ｇ（０．
１モル）を、トルエン４００ｍｌに溶かした安息香酸無
水物２２．６２ｇ（０．１モル）と反応混液の沸点にて
反応させる。次いで、希水酸化アンモニ？ム水溶液を用
いて反応混液を洗浄する。炭酸カリウム上でトルエン相
を脱水し、減圧下で揮発させる。

収量：黄色の油として３６．２５ｇ（７６．１％）。

この塩基を（Ｅ）−２−ブテンニ酸塩に転化する。

Ｅ−２−ブテンニ　　、融点：１５５〜１６０℃実験式
Ｃ。Ｈ４。Ｎ＊Ｏａ　（５９２　．　７）の分析：理論
値：　Ｃ＝６６．８７％、Ｈ＝６．８０％、Ｎ＝４．７
３％実測値：　Ｃ＝６６．９５％、ｌ＝　６．８２％、
Ｎ＝　４．９５％Ｕｖ：λ■，＝　２７０ｎｍ（　ｅ　
＝　１５　１１０）Ｒ，Ｓ−２−（Ｅ）−フェニルメチ
レン−１−（Ｅ）−３゜−［ビスー（２”−メチルエチ
ル）−アミノコ−２゛−ヒドロキシ−プロポキシイミノ
ーシクロヘキサン３５．８５ｇ（０．１モル）を、ジク
ｏｏメタン５００ｍｌ，　トリエチルアミン１０．１ｇ
（０．１モル）、およびジメチルホルムアミド２５ｍｌ
の混合液に溶かした塩化ベンゾイル１４．１ｇ（０．１
モル）と反応混液の沸点にて１０時間反応させる。

次いで、副産物として生戊されるトリエチルアミン塩酸
塩を濾取し、５重量％の水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌ
を用いて濾液を３回洗浄する。硫酸マグネシウム無水物
上で脱水し、揮発させる。

収量：黄色の油として３８．６ｇ（８２．８％）。

実験式Ｃ＋ｓＨｓＪ＊Ｏｓ（４６２．６）の分析：理論
値：　Ｃ＝　７５．２９％、Ｈ＝８．２８％、Ｎ＝　６
．０６％実測値：　Ｃ＝　７４．９７％、Ｈ＝　８．３
１％、Ｎ＝　５．９８％Ｕ■：λｍａｘｔ＝２２２ｎｍ
（ε＝７４　２６２）λｍｍ＊＊＝２７１ｎｍ（ε＝６
０　０９７）クロヘキサン実施例１に従って反応を進めるが、２−（Ｅ）一フエニ
ルメチレンーシクロヘキサン−１−オン−（Ｅ）一オキ
シムに代えて２−（Ｅ）−［３’，４゜一（メチレンジ
オキシド）一フエニルメチレンコーシクロヘキサンーｌ
一オンー（Ｅ）一オキシム（２４．５ｇ，　０．１モル
）を用いる。

Ｅ−２−ブテンニ　塩（１／１）、融点＝１９６℃実験
式Ｃ　２ｔ　Ｈ　ｓ　ａ　Ｎ　２Ｑ　ａの分析：理論値
：　Ｃ＝６２．５４％、Ｈ＝７．３９％、Ｎ＝５．９０％実測値：Ｃ＝６２．１３％、Ｈ＝７．３０％、Ｎ＝５．８７％Ｕｖ：　λ．．．＝３０４ｎｍ（ε＝１３　０７４）（
±）−２−（Ｅ）−フェニルメチレン−１−（Ｅ）−＋
３−｛ビス−（１−メチルエチル）−アミノ］−２−ヒ
ドロキシーブ口ポキシイミノ）一シクロヘキサン［実施
例１の（ｂ）に従って調製１７１．７ｇ（０．２モル）
をメタノールｌ　，　３ＱＯｍｌに溶解させ、次いで、
（＋）一ジベンゾイル酒石酸７１．６ｇ（０．２モル）
を加える。数分間の攪拌後、溶液から結晶が沈澱を開始
する。生成物を５℃の温度で結晶化させ、濾取する。

収量：　（＋　）−２−（Ｅ）一フェニルメチレン−１
−（Ｅ）−（３−［ビス−（ｌ−メチルエチル）＝アミ
ノ］−２−ヒドロキシープロボキシイミノ）一シクロヘ
キサンの（＋）一ジベンゾイル酒石酸塩として７０．８
ｇ（９８．８％）、融点：１８７〜１８５℃。

この酒石酸塩を、水とジクロロエタンの混合液に溶かし
たＩＮ水酸化ナトリウムの算定量で処理すると、ジクロ
ロエタン溶液が分離する。溶媒を揮発させて、（＋　）
−２−（Ｅ）−フェニルメチレン−１−（Ｅ）−（３−
［ビスー（１−メチルエチル）−アミノ］−２−ヒドロ
キシープロボキシイミノ１−シクロヘキサンが得られる
。

［α］８°＝＋２．５１１（ｃ＝１　：メタノール）塩
酸塩（１／１）、融点＝１９５℃（分解）［αコ８°＝
＋３２．５°（ｃ＝１：メタノール）実験式Ｃ＊ｔＨｓ
ｓＣＩＮ＊０＊（３９５．０）の分析：理論値：　Ｃ＝
　６６．９０％、Ｈ＝８．９３％、Ｎ＝　６．９３％、
ＣＩ＝８．９８％実測値：　Ｃ＝　６６．５８％、Ｈ＝８．７６％、Ｎ＝
　６．４４％、ＣＩ＝８．９５％Ｅ−２−プテンニ　塩（１／１）、融点＝１４５〜１４
７℃［α］！’＝＋２９．２°（ｃ＝１：メタノール）
実験式ＣｓｅＨｓ＊Ｎ＊Ｏｓ（４７４．６）の分析：理
論値：Ｃ＝６５．７９％、Ｈ＝８．０７％、Ｎ＝　５．
９０％実測値：　Ｃ＝６５．８３％、ｌ＝　７．９８％
、Ｎ＝５．８５％Ｕｖ：λｍａｘ＝ｚｙ３ｎｍ（ｇ　＝
１４　３７７）ｂ　　−−２−Ｅ−フェニルメチレン−
１−　Ｅ　−［３−ビスー実施例７２の（ａ）に従って
反応を進める。（＋）一ジベンゾイル酒石酸塩の濾過の
途上で得られた母液を揮発させて得られた（−　）−２
−（Ｅ）一フェニルメチレンーｌ−（Ｅ）−｛３−［ビ
ス−（１−メチルエチル）−アミノ］−２−ヒドロキシ
−プロポキシイミノ｝−シクロヘキサンの（＋）一ジベ
ンゾイル酒石酸塩から、前記の要領で（−　）−２−（
Ｅ）−フェニルメチレン−１−（Ｅ）−（３−｛ビス−
（１−メチルエチル）−アミノ］−２−ヒドロキシーブ
口ボキシイミノ｝−シクロヘキサンが遊離する。

［α］ａ０＝　−　２．５″’（ｃ＝１：メタノール）
饗敗Ｊ（１／１）、融点：１９４℃（分解）［α］ｉ！
’＝−３２．４°（ｃ＝１：メタノール）実験式Ｃ＊Ｊ
＊ｓＣＩＮ＊０＊（３９５．０）の分析：理論値：　Ｃ
＝６６．９０％、Ｈ＝　８．９３％、Ｎ冨６．９３％、
ＣＩ＝８．９８％実測値：　Ｃ＝６６．８２％、Ｈ＝８．９７％、Ｎ＝６
．４３％、ＣＩ＝８．８７％Ｅ−２−ブテンニ　　（１／１）、融点：１４５〜１４
７℃［α］！’＝　　２９．４°（Ｃ＝ｌ：メタノール
）実験式Ｃ＊ｓＨｓｓＮｔＯａ（４７４．６）の分折：
理論値：　Ｃ＝６５．７９％、Ｈ＝　８．０７％、実測
値：　Ｃ＝６５．６２％、Ｈ＝８．１２％、Ｎ＝　５．
９０％Ｎ＝５．９３％実施例１の（ｂ）に従って調製したラセミ体（７１．７
ｇ，０．２モル）をジクロロエタン（２００ｍｌ）に溶
解させ、次いで、水（２００ｍｌ）および（一）一ジベ
ンゾイル酒石酸（３５．８ｇ，　０．１モル）を加える
。反応混液を１５〜２０℃にてｌＯ時間攪拌し、生或物
を濾取する。

収量：　（−）−２−（Ｅ）−フェニルメチレン−１−
（Ｅ）−（３−［ビスー（１−メチルエチル）−アミノ
］−２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ｝−シクロヘキ
サンの（−）一ジベンゾイル酒石酸塩として６９．６ｇ
（９７．２％）（−　）−２−（Ｅ）一フェニルメチレ
ン−１−（Ｅ）−（３−［ビスー（１一メチルエチル）
−アミノ］−２−ヒドロキシープロボキシイミノ》−シ
クロヘキサン：［α］占’＝−２．５°（ｃ＝１：メタノール）（Ｅ）
−２−ブテンニ酸塩、融点：１４５〜１４７℃［α］息
’＝　−　２８．９°（ｃ＝１：メタノール）（−）一
ジベンゾイル酒石酸塩の濾過の際に得られたジクロ口エ
タンの母液を、硫酸マグネシウム無水物上で脱水後、揮
発させる。

収量：　（＋）−２−（Ｅ）一フェニルメチレン−１−
（Ｅ）−（３−［ビス−（１−メチルエチル）−アミノ
］−２−ヒドロキシープロボキシイミノ｝−シクロヘキ
サンのく−）−ジベンゾイル酒石酸堪として３４．９ｇ
（９７．４％）［α］乙’＝＋２．５°（ｃ＝１：メタ
ノール）塩股鵠（１／１）、融点：１９４℃（分解）＠
発＠発ガーボルギグレルラースロー　カーボルナイハンガリー国ルート９５ハンガリー国ウア　３２ブダペストハトデイクレーニンケー１０４５ブダペストベルダイエーウッ手続補正書防式）平成２年１２月６日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ＲおよびＲ＾１は、独立に水素原子、ハロゲン
原子、または低級アルコキシ基を、あるいは共同してメ
チレンジオキシ基を、Ｒ＾２およびＲ＾３は、共同して
１化学結合を、または独立に水素原子を、Ｒ＾４および
Ｒ＾５は、独立に水素原子を、あるいは選択的に１ない
しそれ以上のジアルキル−アミノアルキル基、ジメトキ
シフェニル基、またはフェニル基で置換された、炭素原
子数３〜７のシクロアルキル基、または直鎖のまたは側
鎖を有する炭素原子数１〜１２の飽和または不飽和アル
キル基を、あるいは隣接の窒素原子と共同して、選択的
にフェニル基、ベンジル基、または炭素原子数１〜３の
アルキル基で置換され、かつ前記置換基がヒドロキシル
基、１〜２のメトキシ基、ハロゲン原子、またはトリフ
ルオロメチル基を保有する可能性もある、選択的に酸素
、硫黄、または更に１窒素原子を含む、４〜７員環を形
成し、更には隣接の窒素原子と共同して、選択的にフェ
ニル基またはベンジル基で置換され、所望の場合は二重
結合をも含むピペリジン環を形成していることを、Ｒ＾
６は、水素原子、またはベンゾイル基を、ｎは、３〜６
の整数をそれぞれ意味する。）で示されるラセミ体の、または光学活性を有するアミノ
プロパノール誘導体、およびその酸付加塩または第四級
アンモニウム誘導体。
（２）Ｒ，Ｓ−２−（Ｅ）−フェニルメチレン−１−（
Ｅ）−｛３−［ビス−（１−メチルエチル）−アミノ］
−２−ヒドロキシ−プロポキシイミノ｝−シクロヘキサ
ン、およびその酸付加塩または第四級アンモニウム誘導
体。
（３）薬学的有効量の少なくとも１種類の請求項（１）
記載の一般式（ I ）の化合物、あるいはその酸付加塩
または第四級アンモニウム塩を１ないしそれ以上の製剤
上許容し得るその担体、希釈剤または賦形剤とともに含
有する薬剤処方物。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ＲおよびＲ＾１は、独立に水素原子、ハロゲン
原子、または低級アルコキシ基を、あるいは共同してメ
チレンジオキシ基を、Ｒ＾２およびＲ＾３は、共同して
１化学結合を、または独立に水素原子を、Ｒ＾４および
Ｒ＾５は、独立に水素原子を、あるいは選択的に１ない
しそれ以上のジアルキル−アミノアルキル基、ジメトキ
シフェニル基、またはフェニル基で置換された、炭素原
子数３〜７のシクロアルキル基、または直鎖のまたは側
鎖を有する炭素原子数１〜１２の飽和または不飽和アル
キル基を、あるいは隣接の窒素原子と共同して、選択的
にフェニル基、ベンジル基、または炭素原子数１〜３の
アルキル基で置換され、かつ前記置換基がヒドロキシル
基、１〜２のメトキシ基、ハロゲン原子、またはトリフ
ルオロメチル基を保有する可能性もある、選択的に酸素
、硫黄、または更に１窒素原子を含む４〜７員環を形成
し、更には隣接の窒素原子と共同して、選択的にフェニ
ル基またはベンジル基で置換され、所望の場合は二重結
合をも含むピペリジン環を形成していることを、Ｒ＾６
は、水素原子、またはベンゾイル基を、ｎは、３〜６の
整数をそれぞれ意味する。）で示されるラセミ体の、または光学活性を有するアミノ
プロパノール誘導体、およびその酸付加塩または第四級
アンモニウム誘導体の製造方法であって、（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、およびｎは前式
と同じであって、Ａは酸素または硫黄原子を意味する。）で示されるシクロアルカン誘導体を、一般式▲数式、
化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｌは式Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−で示される基またはその
酸付加塩の基を、Ｒ＾７はヒドロキシル基を、Ｒ＾８は
、Ｒ＾４およびＲ＾５は前式と同じであって、Ｒ＾９を
１化学結合とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）で示される基を意味する）で示される置換されたアルカンと反応させる段階と、あ
るいは、（ｂ）一般式（II）の式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
３、およびｎは前式と同じであって、Ａが式＝Ｎ−ＯＨ
で示される基であるシクロアルカン誘導体を、一般式（
III）の式中、Ｌがハロゲン原子を、Ｒ＾７およびＲ＾
８がともに酸素原子を意味するハロゲン化誘導体と反応
させ、得られた一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶIII）（式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、およびｎは前式
と同じである）で示される化合物を、一般式（Ｖ）の式中、Ｒ＾４およ
びＲ＾５が前式と同じであって、Ｒ＾９が水素原子であ
るアミンと反応させる段階と、あるいは、（ｃ）一般式
（II）の式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、およびｎ
が前式と同じであって、Ａが酸素または硫黄原子である
シクロアルカン誘導体を、一般式（III）の式中、Ｌが
式Ｈ＿２Ｎ−Ｏ−で示される基またはその酸付加塩の基
を、Ｒ＾７およびＲ＾８が独立にヒドロキシル基である
グリコール誘導体と反応させ、得られた一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、およびｎは前式
と同じである）のグリコール誘導体を、初めに塩化チオニルと、次いで
一般式（Ｖ）の式中、Ｒ＾４およびＲ＾５が前式と同じ
であって、Ｒ＾９が水素原子であるアミンと反応させる
段階と、所望の場合の、（ｄ）一般式（ I ）の式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ
＾３、およびｎが前式と同じであって、Ｒ＾６が水素原
子である化合物を反応性に富む安息香酸誘導体、好まし
くは安息香酸無水物と反応させて、一般式（ I ）の式
中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、およびｎが前式と同
じであって、Ｒ＾６がベンゾイル基である他の化合物を
得る段階、あるいは所望の場合の、（ｅ）一般式（ I ）のラセミ化合物を分離して光学活
性を有する異性体とする段階、あるいは所望の場合の（ｆ）一般式（ I ）の化合物を薬学的活性を有するそ
の酸付加塩または第四級アンモニウム誘導体に転化し、
あるいは一般式（ I ）の化合物の塩から塩基を遊離さ
せる段階とからなるアミノプロパノール誘導体の製造方法。
（５）塩基性縮合剤として、アルカリ金属アルコキシド
、好ましくはナトリウムメトキシドを用いる請求項（４
）記載のアミノプロパノール誘導体の製造方法。
（６）塩基性縮合剤として、アルカリ金属水素化物、好
ましくは水素化ナトリウムを用いる請求項（４）記載の
アミノプロパノール誘導体の製造方法。
（７）塩基性縮合剤として、アルカリ金属アミド、好ま
しくはナトリウムアミドを用いる請求項（４）記載のア
ミノプロパノール誘導体の製造方法。
（８）塩基性縮合剤として、有機塩基、好ましくはピリ
ジンを用いる請求項（４）記載のアミノプロパノール誘
導体の製造方法。
（９）塩基性縮合剤として、アルカリ金属水酸化物、好
ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、ある
いはその混合物を用いる請求項（４）記載のアミノプロ
パノール誘導体の製造方法。
（１０）不活性溶媒として、プロトン性溶媒を用いる請
求項（４）記載のアミノプロパノール誘導体の製造方法
。
（１１）プロトン性溶媒として、水、メタノール、また
はエタノールを用いる請求項（４）または（１０）記載
のアミノプロパノール誘導体の製造方法。
（１２）不活性溶媒として、無極性非プロトン性溶媒を
用いる請求項（４）記載のアミノプロパノール誘導体の
製造方法。
（１３）無極性非プロトン性溶媒として、ベンゼン、ト
ルエン、ジオキサン、またはピリジンを用いる請求項（
４）記載のアミノプロパノール誘導体の製造方法。
（１４）溶媒として、双極性非プロトン性溶媒を用いる
請求項（４）記載のアミノプロパノール誘導体の製造方
法。
（１５）双極性溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジ
エチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、ヘキサメチルホスホルアミド、またはアセトン
を用いる請求項（４）記載のアミノプロパノール誘導体
の製造方法。
（１６）アミノプロパノール誘導体を成分とする薬剤処
方物の製造方法であって、一般式（ I ）の式中、Ｒ、
Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、お
よびｎが請求項（４）記載における定義と同じである化
合物、その酸付加塩または第四級アンモニウム塩のうち
少なくとも１種類を１ないしそれ以上の製剤上許容し得
る担体、希釈剤または賦形剤と混合する段階と、活性成
分１〜５００ｍｇを含有する薬学的投与形態を形成する
段階とからなる薬剤処方物の製造方法。
（１７）活性成分として、請求項（４）ないし（１５）
のいずれかに記載の一般式（ I ）の１種類またはそれ
以上の化合物を用いる請求項（１６）記載の薬剤処方物
の製造方法。