PL105932B1 - Sposob wydzielania czystego,krystalicznego n-acetylowodoroasparaginianu potasowego z mieszaniny poreakcyjnej - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wydzielania czystego, krystalicznego N-acetylowodoroasparaginianu potasowego z mieszaniny poreakcyjnej, przeznaczonego do celów farmaceutycznych.

Znany jest sposób wytwarzania N-acetylowodoroasparaginianu potasowego wedlug polskiego opisu paten¬ towego nr 77936 polegajacy na acetylowaniu wodoroasparaginianu potasowego w wodnym, 10 molowym roztworze za pomoca bezwodnika octowego uzytego w nadmiarze, po czym mieszanine poreakcyjna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do 3/4 poczatkowej objetosci i odstawia sie do krystalizacji produktu w tempera¬ turze okolo 0°C. Po uplywie okolo 24 godzin odsacza sie drobnokrysta liczny osad N-acetylowodoroasparagi¬ nianu potasowego; j przemywa alkoholem etylowym, a nastepnie krystalizuje sie z 50% roztworu etanolu.

N-acetylodwodoroasparaginian potasowy otrzymany opisanym sposobem zawiera obok barwnych zanie¬ czyszczen okolo 3—4% kwasu octowego, co sprawia, ze stanowi on produkt techniczny nie nadajacy sie do celów farmaceutycznych. Ponadto uzyskanie drobnokrystalicznego N-acetylowodoroasparaginianu potasowego podczas oczyszczania mieszaniny poreakcyjnej opisanym sposobem nie jest powtarzalne, gdyz najczesciej wtoku oczyszczania nastepuje rozdzielenie sie roztworu na dwie warstwy: dolna warstwe oleista i górna warstwe alkoholowo-wodna, a wówczas produkt z warstwy oleistej wydziela sie jako mazista, bezpostaciowa substancja nie nadajaca sie zupelnie do celów farmaceutycznych. Równiez wielokrotne zatezania oraz rekrystalizacje nie daja spodziewanych rezultatów.

Problem polega na tym, ze N-acetylowodoroasparaginian potasowy nalezy do zwiazków bardzo dobrze rozpuszczalnych w wodzie, które to zwiazki po osiagnieciu stanu nasycenia nie wydzielaja stalej fazy krystalicznej, a tworza oleiste ciecze przechlodzone. Z tej tez racji powtarzalne na skale przemyslowa wydziela¬ nie czystego, krystalicznego N-acet\ lowodoroasparaginianu potasowego jest szczególnie trudne i wymaga zastoso¬ wania metody wlasciwej tylko dla tego produktu.

Stwierdzono nieoczekiwanie, ze przerwanie na pewien czas szybkiego zatezania mieszaniny poreakcyjnej w momencie osiagniecia stanu nasycenia, a nastepnie powolne jej ogrzewanie prowadzi do wydzielenia kry stal icz-2 105 932 nego produktu technicznego, który po rozpuszczeniu w wodzie do okreslonej gestosci i poddaniu powtórnemu szybkiemu zatezaniu do momentu osiagniecia stanu nasycenia, przerwaniu zatezania na pewien czas, a nastepnie ponownemu powolnemu zatezaniu daje czysty, krystaliczny produkt odpowiadajacy wymogom norm farmaceu¬ tycznych.

Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze poczatkowo zatezanie mieszaniny reakcyjnej prowadzi sie szybko pod próznia i przy ciaglym mieszaniu w temperaturze 60-70°C az do uzyskania stanu nasycenia mieszaniny, po czym przerywa sie ogrzewanie utrzymujac próznie i mieszanie przez 2—3 godziny, a nastepnie ogrzewa sie mieszanine ponownie, lecz bardzo wolno az do zakonczenia wydzielania sie krystalicznego osadu, po schlodzeniu zas mieszaniny, dodaniu alkoholu etylowego i oddzieleniu krystalicznego osadu, osad ten rozpuszcza sie w wodzie do uzyskania gestosci d = 1,12 po czym po oczyszczeniu roztworu w znany sposób, za pomoca wegla aktywnego oraz odsaczeniu zateza sie go ponownie poczatkowo szybko pod próznia i przy ciaglym mieszaniu w temperaturze 60-70°C az do uzyskania stanu nasycenia, a nastepnie przerywa sie ogrzewanie utrzymujac próznie i mieszanie przez 2—3 godziny, po czym ogrzewa sie roztwór powtórnie, lecz bardzo wolno az do zakonczenia wydzielania sie krystalicznego osadu, dalej zas po schlodzeniadodaniu alkoholu etylowego i po uplywie 24 godzin oddziela sie czysty, krystaliczny N-acetylowodoroasparaginian potasowy, który w pelni odpowiada normom farmaceutycznym.

Opisany sposób umozliwia powtarzalne na skale przemyslowa wydzielanie czystego, krystalicznego produktu z mieszaniny poreakcyjnej.

Przyklad. Do destylatora o pojemnosci 500 I zaopatrzonego w mieszadlo i plaszcz grzejny wprowadza sie porcjami w miare zatezania 600 I mieszaniny poreakcyjnej zawierajacej zanieczyszczony, techniczny N-acetylo wodoroasparaginian potasowy. Zatezanie prowadzi sie poczatkowo szybko pod próznia wynoszaca 30—40 mm slupa rteci i przy ciaglym mieszaniu w temperaturze 60—70°C az do osiagniecia stanu nasycenia, po czym przerywa sie ogrzewanie utrzymujac próznie i mieszanie przez 2—3 godziny. Po uplywie tego czasu ogrzewa sie mieszanine ponownie, lecz bardzo wolno do momentu, kiedy wytracajace sie krysztaly w mieszaninie z lugami macierzystymi umozliwiaja zlanie jej z destylatora. Zlana mieszanine schladza sie w sposób niewymuszony i przy ciaglym mieszaniu dodaje powoli 200 I alkoholu etylowego, po czym odstawia sie ja do krystalizacji na 24 godziny. Wykrystalizowany produkt odwirowuje sie i rozpuszcza w wodzie w temperaturze 70—80°C tak, aby roztwór mial gestosc d = 1,12 w temperaturze 15°C, po czym dodaje sie wegiel aktywny i miesza przez 3—4 godziny, a nastepnie saczy sie w prasie filtracyjnej. Przesaczony roztwór zateza sie powtórnie w destylatorze poczatkowo szybko pod próznia wynoszaca 60—70°C az do uzyskania stanu nasycenia, po czym przerywa sie ogrzewanie utrzymujac próznie i mieszanie przez 2—3 godziny, a nastepnie ogrzewa sie mieszanine ponownie, lecz bardzo wolno do momentu wytracenia krysztalów, z kolei zlewa sie mieszanine, schladza w sposób niewymuszony i dodaje alkohol etylowy w proporcji 1,5 objetosci alkoholu na 1 objetosc mieszaniny i odstawia sie ja na 24 godziny do wykrystalizowania reszty produktu. Po uplywie 24 godzin krysztaly odwirowuje sie, suszy w suszarce prózniowej uzyskujac czysty, farmaceutyczny N-acetylowodoroasparaginian potasowy.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wydzielania czystego, krystalicznego N-acetylowodoroasparaginianu potasowego z mieszaniny poreakcyjnej droga zatezania, znamienny tym, ze poczatkowo zatezanie mieszaniny poreakcyjnej prowadzi sie szybko pod próznia i przy ciaglym mieszaniu wtemperatr ? 60—70°C az do uzyskania stanu nasycenia mieszaniny, po czym przerywa sie ogrzewanie utrzymujac próznie i mieszanie przez 2—3 godziny, a nastepnie ogrzewa sie mieszanine ponownie, lecz bardzo wolno az do zakonczenia wydzielania krystalicznego osadu, po schlodzeniu zas mieszaniny, dodaniu alkoholu etylowego i oddzieleniu krystalicznego osadu, osad ten rozpuszcza sie w wodzie do uzyskania gestosci d = 1,12 po czym po oczyszczeniu roztworu w znany sposób za pomoca wegla aktywnego oraz odsaczeniu zateza sie go ponownie poczatkowo szybko do uzyskania stanu nasycenia, a nastepnie przerywa sie ogrzewanie utrzymujac próznie i mieszanie przez 2—3 godziny, po czym ogrzewa sie roztwór powtórnie, lecz bardz wolno, az do zakonczenia wydzielania sie krystalicznego osadu, dalej zas po schlodzeniu, dodaniu alkoholu etylowego i po uplywie 24 godzin oddziela sie czysty, krystaliczny produkt. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl