Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych kwasów chromonokarboksylo¬ wych-2.W przeszlosci, sugerowano mozliwosc wykorzystania wielu pochodnych kwasu jednochromonokarboksylo- wego-2, pochodnych 2-jednochromono- (54H)-tetrazolu oraz pochodnych kwasu benzodwupiranokarboksylowe- go-2 do leczenia chorób wywolywanych reakcjami antygen - przeciwcialo, np. dychawicy alergicznej (patrz np. brytyjskie opisy patentowe nr 1 024 645,1 032 362,1 049 289,1 093 673,1 223 690,1 116 562,1 147 976,1 291 864, 1 389 227, 1 321 879, 1 368 243 oraz 1 362 782 i francuski opis patentowy nr 1 481 033. Godne uwagi pod tym wzgledem sa zwlaszcza brytyjskie opisy patentowe nr nr 1 029 213 i 1 230 087). Niektóre sposród tych zwiazków wykazuja aktywnosc w jednym lub kilku róznych testach farmakologicznych stosowa¬ nych zwykle w tego typu badaniach, lecz albo sa slabo absorbowalne albo wykazywane przez nie inne wlasnosci sa niezadawalajace lub wrecz nieodpowiednie do tego, aby mozna bylo takie zwiazki podawac doustnie. Pewna ilosc pochodnych jednochromowych nie nadaje sie do podawania droga wziewania, gdyz np. wywoluje podraznienia lub ich dzialanie trwa nieodpowiednia ilosc czasu. Odkryta w 1965 roku (brytyjski opis patentowy nr 1 144 905) bis-chromonowa pochodna chromonoglicerynianu sodowego znalazla szerokie zastosowanie w leczeniu dychawicy alergicznej droga wziewania. Jednakze metoda inhalacji posiada w pewnych przypadkach istotne wady np. powoduje koniecznosc stosowania skomplikowanych urzadzen do podawania leku lub wywoluje doswiadczona czasem przez astmatyków trudnosc w inhalowaniu proszków. Wynalazcy stwierdzili ze niewielka, okreslona grupa pochodnych jednochromonowych jest latwiej absorbowalna przy podawaniu dous¬ tnym i/lub posiada inne, bardziej korzystne wlasnosci niz bardzo do nich zblizona budowa grupa znanych juz zwiazków.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R5 oznacza atom wodoru grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkanoiloksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkenyloksylowa o 2—62 106 681 atomach wegla, grupe nitrowa, grupe -NR^, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe hydroksyalkoksylowa o 1-6 atomach wegla, para sasia¬ dujacych ze soba podstawników X, Y i Z tworzy lancuch -(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH— lub -O—(CH3)3—, z których kazdy podstawiony jest ewentualnie jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1-6 atomach wegla, natomiast trzeci z podstawników X lub Z oznacza grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla podstawiona ewen¬ tualnie grupa fenylowa lub oznacza atom chlorowca grupe formylowa lub prosta, rozgaleziona albo cykliczna grupe alkilowa o 1-9 atomach wegla podstawiona ewentualnie jedna lub wiecej grupami takimi jak hydroksy¬ lowa, atom chlorowca, grupa -CO-, grupa fenylowa lub grupa alkoksylowa o 1-6 atomach wegla lub w przy¬ padku, gdy sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z tworzy lancuch podstawiony jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1-6 atomach wegla - trzeci z podstawników X lub Z moze oznaczac atom wodoru, a Rx i R2 które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja — kazdy z osobna - atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, wytwarza sie na drodze cyklizacji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R5 X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COCOOH i OM lub atom chlorowca albo —H i -O—C(COOH)=CR3COOH w których R3 ma wyzej podane znaczenie, M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna farmakologicznie sól.Alternatywnie cyklizacji poddaje sie zwiazek: o ogólnym wzorze 2, w którym R5 X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COCOOM i-OM albo atom chlorowca albo -H i -O—C(COOM)=CR3—COOM w których R3 ma wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu alkalicznego i ewentualnie przeprowadza sie otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 w zwiazek o wzorze 1 lub w inna dopuszczalna farmakologicznie sól albo cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R5, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COD i -OM lub atom chlorowca albo -H i -0-CD=CR3D w których R3 ma wyzej podane znaczenie, D oznacza grupe, która mozna zhydrolizowac do grupy -COOH a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego; hydrolizuje sie grupe D do grupy -COOH i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1, w farmakologicznie dopuszczalna sól albo cyklizuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R5, X, Y, i Z maja wyzej podane znaczenie, A1 i A2 oznaczaja pare grup —CO—CHR3COD i —OM albo atom chlorowca albo -H i -0-CD=CR3D, w których R3 ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza grupe, która mozna utlenic do grupy -COOH, M oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego, utlenia sie grupe D do grupy —COOH i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna farmakologicznie sól.W przypadku gdy A2 oznacza grupe —OM, proces cyklizacji mozna prowadzic albo ogrzewajac substrat, albo poddajac go dzialaniu zasadowego lub obojetnego srodowiska. Jednakze, najkorzystniej jest prowadzic cyklizacje w obecnosci kwasu, na przyklad kwasu chlorowodorowego, w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, np, w etanolu. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze od okolo 20° do 150°C. Korzystnie gdy grupe D stanowi grupa estrowa tj. nizszy alkiloeter. W przypadku, gdy A2 oznacza atom chlorowca, cyklizacje mozna prowadzic w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, korzystnie w wysoko wrzacym rozpuszczalniku polarnym , takim jak pirydyna, dwumetyloformamid lub szesciometylofosforamid. Reakcje prowadzi sie korzystnie przy uzyciu silnej zasady, na przyklad metalu alkalicznego, takiej jak wodorek sodu, korzystnie w temperaturze od okolo 80° do 200°C, w srodowisku pozbawionym wolnego tlenu, np. w obojetnej atmosferze azotu.Gdy A1 i A2 oznaczaja -H i —O—CD=CR3—D proces cyklizacji mozna prowadzic poddajac zwiazek o wzorze 2 dzialaniu czynnika cyklizujacego, np. srodka odwadniajacego, takiego jak kwas chlorosulfonowy, kwas polifosforowy lub kwas siarkowy. Reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku bezwodnym, w tempera¬ turze od 0° do 100°C. Cyklizacje mozna prowadzic równiez w nastepujacy sposób: wolne grupy karboksylowe zwiazku o wzorze 2 przeprowadza sie w grupy karboksylowe, które nastepnie podstawia sie na drodze miedzyczasteczkowej reakcji Friedela-Craftsa.Grupe Dmoze stanowic np. grupa estrowa, np. ester alkilowy o 1—10 atomach wegla, grupa chlorku kwasowego, grupa amidowa lub grupa nitrylowa, tj. grupy, kóre mozna zhydrolizowac do grupy —COOH.Hydrolize mozna prowadzic w typowy sposób, na przyklad w srodowisku lagodnie zasadowym, przy uzyciu na przyklad weglanu sodowego, wodorotlenku sodowego lub kwasnego weglanu sodowego, lub w srodowisku kwasowym, przy uzyciu na przyklad mieszaniny wodnego roztworu dioksanu i kwasu chlorowodorowego lub bromowodoru w kwasie octowym. Hydrolize mozna prowadzic w temperaturze od okolo 25 C do 120 C, w zaleznosci od rodzaju uzytych zwiazków. Alternatywnie — grupe D moze stanowic grupa alkilowa, taka jak grupa metylowa lub hydroksymetylowa, grupa aryloalkenylowa taka jak grupa styrylowa lub grupa acylowa, na przyklad nizsza grupa alkanoilowa, taka jak grupa acetylowa lub formylowa. Utlenianie mozna prowadzic106 681 3 w zwykly sposób to znaczy taki, który nie spowoduje dodatkowych zmian w czasteczce w stopniu mogacym wplynac na znaczne obnizenie wydajnosci pozadanego produktu. I tak, na przyklad grupe alkilowa lub hydroksymetylowa mozna utleniac przy uzyciu dwutlenku selenowego w wodnym roztworze dioksanu utrzymujac mieszanine w* * stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna lub przy uzyciu kwasu chromowego w wodnym roztworze kwasu octowego, utrzymujac mieszanine, wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Grupy aryloalkenylowe . mozna utlenic przy uzyciu na przyklad obojetnego lub alkalicznego roztworu nadmanganianu potasowego w wodnym roztworze etanolu, natomiast grupy acylowe -przy uzyciu na przyklad kwasu chromowego lub wodnego roztworu podchlorynu, na przyklad podchlorynu sodu. Grupe formylowa mozna utlenic przy uzyciu na przyklad kwasu chromowego lub tlenku srebrowego.Zwiazki o wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja grupy -COCHR3COD i-OM lub atom chlorowca, mozna wytwarzac na drodze reakcji zwiazku "o wzorze 3, w którym R3, R5 X, Y Z i M maja podane wyzej znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze RjCOD, w którym D ma wyzej podane znaczenie, a Rl oznacza grupe latwo odszczepialna, taka jak grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa aminowa, alkiloaminowa, podstawiona grupa aminowa taka jak grupa arylosulfonyloaminowa, lub podstawiona grupa alkiloaminowa, reagujaca z karbanionem grupy —COCH2R3 zwiazku o wzorze 3 oraz w - razie potrzeby —hydrolizy uzyskanego zwiazku do zwiazku o wzorze 2. Preferowanymi zwiazkami o wzorze 3 sa szczawiany alkilu, takie jak szczawian etylu.Zwiazki o wzorze 2, w których A1 i A2 oznaczaja grupy -H i -O—CD=CHD mozna wytwarzac w typowy sposób na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4, w którym R5, X, Y'i Z maja wyzej podane znaczenie z acetylenodwukarboksylanem dwualkilu, po której moze nastapic — w razie potrzeby - hydroliza uzyskanego produktu. Zwiazki o wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja grupy: —H i -O—CD=CR3D, mozna wytwarzac na drodze reakcji zwiazku o wzorze 4 z odpowiednim chlorowcofumaranem o wzorze D(R3)OC(chlorowiec) D, w którym R3 i D maja wyzej podane znaczenie. Pochodne chlorowcofumaranowe mozna wytwarzac na drodze odwodorniania odpowiedniej pochodnej kwasu dwuchlorowcobursztynowego.Zwiazki o wzorach 3, R'COD i 4 sa albo zwiazkami znanymi albo mozna je wytwarzac sposobami konwencjonalnymi.Zwiazki o wzorze 1 i wytwarzane niniejszym sposobem produkty posrednie mozna wydzielac z zawieraja¬ cych je mieszanin poreakcyjnych typowymi sposobami.Preferowane sa zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, skladajacym sie z 1—4 atomów wegla, taka jak grupa metylowa lub propylowa, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla taka jak grupa metoksylowa lub propoksylowa, grupa acetoksylowa, alkiloksylowa, nitrowa, aminowa, grupe jedno lub dwualkiloaminowa, w której czesc alkilowa sklada sie z 1—4 atomów wegla, taka jak grupa dwumetyloaminowa lub jednoetyloaminowa, atom chloru lub fluoru, grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, skladajaca sie z 1—4 atomów wegla, taka jak grupa metylowa, grupe hydroksyalkilcwa o 1-4 atomach wegla taka jak grupa hydroksymetylowa lub grupe hydroksyalkoksylowa 00 1—4 atomach wegla taka jak grupa 2-hydroksypropoksylowa; sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z aa korzystnie para X i Y, tworzy lancuch -(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH- lub OCH2CH2CH2-, podstawiony ewentualnie jedna lub dwoma grupami metylowymi lub etylowymi, a pozostaly z podstawników X lub Z oznacza atom wodoru, prosta, rozgaleziona lub cykliczna grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla taka jak grupa etylowa, n-propylowa, n-heksylowa, cykloheksylometylowa lub cyklopentylometylowa, grupe alkilowa lub heksenylowa 1, atom chlorowca taki jak atom bromu lub chloru, grupe jedno lub dwuhydfoksyalkilowa o 1—4 atomach wegla taka jak grupa 2-hydroksypropylowa, grupe chloroalkilowa o 1—4 atomach wegla taka jak grupa chloropropylo- wa, grupe chlorohydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla taka jak grupa chlorohydroksypropylowa, grupe formylowa, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla podstawiona grupa ketonowa, taka jak grupa formylowa, propionylowa lub 3-ketobutylowa, grupe fenyloalkilowa, w której czesc alkilowa sklada sie z 1—3 atomów wegla taka jak grupa benzylowa lub fenyloetylowa, grupe styrylowa lub grupe alkoksyalkilowa, w której czesc alkoksylowa sklada sie z 1—4 atomów wegla i czesc alkilowa sklada sie z 1—4 atomów wegla taka jak grupa etoksymetylowa.Szczególnie preferowane sa takie zwiazki o wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, aminowa, grupe jedno lub dwualkiloaminowa, atom fluoru lub grupe alkoksylowa, ten z podstawników X lub Z który nie tworzy czesci lancucha, oznacza grupe propylowa, a sasiadujaca ze soba para . podstawników sposród X, Y i Z tworzy lancuch —(CH2 )4 iub » -CH=CH-CH=CH-.Do szczególnie preferowanych zwiazków o wzorze 1 naleza te, z których R5 oznacza atom wodoru, grupe nydroksylowa, grupe -NH2, -N(CH3)2 —NHC2H5, atom fluoru, chloru lub grupe metoksylowa.4 106 681 Preferowane sa równiez wolne kwasy o wzorze 1.Do specjalnej grupy zwiazków o wzorze 1 naleza te, w których R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub hydroksylowa, X i Y tworza wspólnie lancuch -CH2/4-, a Z oznacza grupe alkilowa, alkenylowa lub atom chlorowca. Do innej grupy zwiazków o wzorze 1 naleza te, w których R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, nitrowa -NRiR2 lub atom chlorowca, X i Y tworza wspólnie lancuch -(CH2 )4-,aZ oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa..Niektóre sposród zwiazków o wzorze 1 moga wystepowac w postaci dwu lub wiecj izomerów optycznych lub tworzyc mieszanine racemiczna lub inna. Izomery optyczne mozna rodzielac, calkowicie lub czesciowo, na drodze typowych sposobów takich jak tworzenie soli z optycznie czynna zasada na przyklad z cynchonidyna a nastepnie krystalizacja frakcjonowana soli polaczona z odzyskiwaniem wolnego kwasu.Dopuszczalne farmaceutycznie pochodne zwiazków o wzorze 1 obejmuja dopuszczalne farmaceutycznie sole kwasowej grupy karboksylowej-2. Do grupy odpowiednich soli powyzszych zwiazków zaleza: sól amonowa, sole metali alkalicznych takich jak sód, potas, lit oraz sole metali ziem alkalicznych takich jak wapn lub magnez, sole odpowiednich zasad oragnicznych, na przyklad hydroksyloaminy,.nizszyeh alkiloamin takich jak metyloami¬ na, lub etyloamina, podstawionych nizszych alkiloamin takich jak na przyklad alkiloaminy podstawione grupa hydroksylowa, na przyklad trój(hydroksymetylo)metyloamina, lub prostych zwiazków heterocyklicznych zawierajacych atom azotu, takich jak piperydyna lub morfolina.Farmaceutycznie dopuszczalna sól korzystnie jest uzyskiwac na drodze reakcji wolnego kwasu o wzorze 1 z odpowiednia zasada, taka jak wodorotleneky weglan lub kwasny weglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w roztworze wodnym lub na drodze reakcji podwójnej wymiany z odpowiednia sola. W przypadku stosowania mocnej zasady nalezy zachowac duza ostroznosc przez na przyklad utrzymywanie dostatecznej niskiej temperatury reakcji, w celu niedopuszczenia do hydrolizy lub jakiegokolwiek rozkladu zwiazku o wzorze 1. Dopuszczalna farmaceutycznie sól odzyskuje sie z mieszaniny poreakcyjnej na drodze na przyklad wytracania rozpuszczalnikowego i/lub usuwania rozpuszczalnika przez odparowanie, lub na drodze na przykladzie liofilizo¬ wania.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole sa uzyteczne ze wzgledu na wykazywana czynnosc farmakologiczna w stosunku do zwierzat. Uzytecznosc ich polega zwlaszcza na inhibitowaniu uwalniania i/lub oddzialywania mediatorów farmakologicznych które wynika z polaczenia in vivo pewnych rodzajów przeciwciala i okreslonego antygenu, na przyklad polaczenia przeciwciala „reaginio" z okreslonym antygenem jak to podano w przykladzie XXVII brytyjskiego opisu patentowego nr 1 292 601. U ludzi, zmiany, zarówno przedmiotowe wynikajace z inhalowania okreslonego antygenu przez osobe podatna na uczulenie inhibitowane, sa przez wczesniejsze podanie nowych zwiazków. Tak wiec, stosowanie nowych zwiazków wskazane jest przy leczeniu dychawicy, na przyklad dychawicy uczuleniowej oraz tak zwanej astmy, „wewnetrz¬ nej", przy której moze nie wystepowac uczulenie na zewnetrzne dzialanie antygenu. Omawiane nowe zwiazki moga byc równiez przydatne w leczeniu innych przypadków chorobowych wywolanych reakcjami przeciwcia- lo-antygen, takich jak goraczka sienna, niektóre choroby oczu, takie jak jaglica, uczulenie pokarmowe takie jak pokrzywka lub wyprysk alergiczny oraz uczulenie zoladkowo-jelitowe wystepujace zwlaszcza u dzieci, na przyklad uczulenie na mleko.W wymienionych przypadkach wielkosc dawki leku bedzie sie oczywiscie róznic w zaleznosci od rodzaju uzytego zwiazku, sposobu podawania oraz sposobu leczenia.Jednakze — w przypadku zwierzat - zadowalajace wyniki uzyskuje sie zwykle wówczas, gdy stosuje sie dawke od 0,1 do 50 mg na kilogram masy ciala zwierzecia (zgodnie z przykladem XXVII ze wspomnianego juz brytyjskiego opisu patentowego nr 1 292 601), ait w przy¬ padku ludzi — dzienna dawke o wielkosci od 1 do 3500 mg, korzystnie od 1 do 3000 mg, a najkorzystniej od 1 do 600 mg, podawana w porcjach - 1-6 razy dziennie-lub w postaci leku o odpowiedniej szybkosci uwalniania.Takwiec dawka jednostkowa odpowiednia do podawania doustnego lub droga inhalowania zawiera od 0,17 do 600 mg korzystnie od 0,17 do 500 mg a najkorzystniej od 0,17 do 100 mg zwiazku czynnego, zmieszanego korzystnie ze stalym lub cieklym dopuszczalnym farmaceutycznie rozcienczalnikiem, nosnikiem lub lekiem pomocniczym.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie pochodne sa korzystniejsze od podobnych zwiazków o zblizonej budowie, z uwagi na ich wieksza skutecznosc w pewnych wzorcowych testach farmakolo¬ gicznych latwiejsza absorbowalnosc (wskazuje na to poziom zwiazków w osoczu lub stosunek aktywnosci zwiazków przy podawaniu dojelitowym i dozylnym w próbie opisanej w przykladzie XXVII brytyjskiego opisu patentowego nr 1 292 601), dluzsze dzialanie -jak wskazuje pomiar metoda pólokresu zycia osocza, lub wieksza aktywnosc przy podawaniu doustnym. Wyzszosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku nad podobnymi zwiazkami o zblizonej budowie wykazano ponizej.106 681 5 Sposób testowania.Psy Beagle o wadze 12-20 kg pozbawia sie pokarmu na okolo 16 godzin przed doswiadczeniem pozostawiajac im wode do picia w dowolnych ilosciach, po czym podaje sie im za pomoca sondy zoladkowej lub w kapsulce badany zwiazek w ilosci 10 mg na kilogram masy ciala. Po ustalonym czasie pobiera sie zzyly odpromieniowej kazdego zwierzecia próbki krwi, z których za pomoca lagodnego odwirowywania oddziela sie osocze. Oddzielone osocze zakwasza sie 3 n roztworem HC1 w ilosci równej 1/10 jego objetosci i wytrzasa z eterem lub odpowiednia mieszanina heksanu i eteru. W niektórych przypadkach odpedza sie do sucha rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje niewielka objetosciowo ilosc mieszaniny etanolu i eteru w stosunku 1 :1 i rozdziela metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym. Pasma zawierajace badany zwiazek wycina sie i eluuje metanolem.Alternatywny sposób wydzielania zwiazku z roztworu polega na wytrzasaniu z 0,1 molowym roztworem buforu fosforanowego o pH = 6,0. Ilosc badanego zwiazku w metanolu lub buforze o pH = 6 oznacza sie metoda spektrofotometryczna na podstawie widma absorpcyjnego w zakresie fal 240-370 m. Dla uzyskania standardo¬ wej krzywej wzorcowej do czystego osocza dodaje sie znane ilosci badanego zwiazku i calosc ekstrahuje w ten sam sposób jak próbki krwi pobranej u psów. Wyniki i ich interpretacja.Przedstawione w tablicy 1 zawartosci chromonu w osoczu podane sa w /ig/ml.Tablica I Zwiazek o wzorze 5 lub nazwa zwiazku Zawartosc chromonu w osoczu w g/ml po okreslonym czasie (w godzinach) Ra Rs Rk H H H H H OH a C,H5NK- propylo propylo propylo propylo - 6,3 - 10 17 5 — 9,4 43 10,5 6 35,4 0,55 5,4 10,8 - 11,1 10,1 5,9 - _ 37 6 6,6 36,7 0,7 - - 5,6 11,4 11,9 6,7 3,9 — 32 4,5 5,5 28,7 - kwas4-keto-10-propylo-4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowy-2 H F propylo kwas 7,8,9,10-czterowodoro-5-hydroksy-4-keto-6-propylo-4H- nafto[ 1,2-b]piranokarboksylowy-2 H CH30 propylo CH3 H propylo kwas 7,8-dwuwodoro-4-keto-10-propylo-4H,6H-benzo[l.2-b:5,4-b'] dwupiranokarboksylowy-2 H propoksy propylo kwas5-hydroksy-4-keto-10-propylo-4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowy-2 Zwiazek wedlug opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 291 81 l^tj. kwas cykloheksano(g)chromonokarboksylowy-2 A. Stezenie jakiegokolwiek podawanego doustnie zwiazku w osoczu wynika ze stopnia jego absorpcji i dostepnosci biologicznej. Na ogól aktywnosc biologiczna leku jest proporcjonalna do jego stezenia w osoczu.Podany nizej sposób testowania zwiazków stosowany jest do oznaczania niektórych ilosci pochodnych chromonu w objetosciach osocza siegajacych 10 mililitrów.B. (i) Osobniki meskie lub zenskie szczurów rasy Charles River caesarean o wadze 200-250 g uczula sie albumina wstrzykujac im po 1 mg albuminy w miesien tylnej lapy, a nastepnie podajac dootrzewnowo 0,5 ml Bordetella pertusis. Po uplywie 14 dni szczury wykrwawia sie przekluwajac im serce i zbiera z kazdego po 15-20 ml krwi. (ii) Osobniki meskie lub zenskie szczurów wywodzacych sie z rasy Charles River caesarean o wadze 200-250 g zakaza sie podskórnie 4000 larw N. brasiliensis, a po uplywie 4 tygodni, równiez podskórnie, dalszymi 6000 tych larw. Po uplywie 7 dni szczury wykrwawia sie przekluwajac im serce i zbiera z kazdego po 15-20 ml krwi.6 106 681 Próbki krwi odwirowuje sie w ciagu 30 minut z predkoscia 3500 obrotów/minute w celu oddzielenia osocza od komórek krwi. Zebrana surowice stosuje sie do wytwarzania surowicy zawierajacej przeciwciala albuminy lub N. brasiliensis. Wstepna próbe uczuleniowa przeprowadza sie w celu oznaczenia najmniejszej ilosci surowicy potrzebnej do uzyskania na skórze zwierzat kontrolnych uzywanych w opisanym nizej tekscie babla o srednicy 2 cm. Stwierdzono, ze optymalna wrazliwosc szczurów o wadze 100—130 g uzyskuje sie stosujac surowice rozcienczona osmioma czesciami roztworu soli fizjologicznej. Tak rozcienczony roztwór nazwany jest przeciwcialem surowicy A.Na podstawie wielu doswiadczen stwierdzono, ze wyniki uzyskiwane dla N. brasiliensis i albuminy sa porównywalne.Antygen do reakcji z przeciwcialem w surowicy A wytwarza sie usuwajac z zakazonych szczurów robaki * N.brasiliensis, odwirowujac homogeniczny roztwór, a nastepnie zbierajac górna warstwe cieczy po odwirowaniu i rozcienczajac ja dziesieciokrotnie wieksza objetoscia solanki. Alternatywny sposób polega na stosowaniu jako antygenu roztworu zawierajacego 10 mg/ml albuminy. Roztwory antygenu znane sa pod nazwa roztwór B.Szczury wywodzace sie z rasy Charles River ceasarian o wadze 100-130 g uczula sie wstrzykujac sródskórnie w prawy bok 0,1 ml surowicy A. a/ Ocena dozylnego stosowania leku.Pozwala sie na rozwój uczulenia u szczurów w ciagu 24 godzin, po czym wstrzykuje sie dozylnie 1 ml/100 g masy ciala mieszaniny 0,25 ml odpowiedniego roztworu B, 0,25 ml roztworu barwnika EvansBlue i 0,5 ml roztworu zawierajacego rózne stezenia badanego zwiazku. b/ Ocena stosowania dojelitowego.Pozwala sie na rozwój uczulenia u szczurów w ciagu 24 godzin, po czym szczury glodzi sie w ciagu 4 godzin przed testowaniem w celu opróznienia dwunastnicy. Nastepnie dwunastnice eksponuje sie za pomoca otwarcia jamy brzusznej szczura, którego znieczula sie podajac mu dozylnie Sagatal (0,5 ml 20% roztworu na 100 g masy ciala). Badany zwiazek wprowadza sie w 1 ml podwielokrotnosciach bezposrednio do jelita cienkiego za pomoca strzykawki podskórnej. Badane zwiazki podaje sie w odpowiednim, z góry okreslonym czasie przed wprowadzeniem antygenu, przy którym uzyskuje sie maksymalne dzialanie inhibitujace. Dzialanie antygenu przerywa sie wstrzykujac szczurom dozylnie 1 ml/100 gmasy ciala mieszaniny 0,25 ml odpowiedniego roztworu B 0,25 ml roztworu barwnika Evans Blue i 0,5 ml solanki. Dla przebadania kazdego poziomu zawartosci substancji aktywnej w roztworze uzywa sie pieciu szczurów. Dodatkowych 5 szczurów uzywa sie w kazdym tescie jako zwierzat kontrolnych. Wielkosci dawek badanych zwiazków sa tak dobrane, aby uzyskac pewien okres wartosci inhibitowania. 30 minut po podaniu roztworu B szczury zabija sie, zdejmuje z nich skóry i odwraca. Intensywnosc reakcji anafilaksji ocenia sie porównujac rozmiary charakterystycznych niebieskich babli uzyskanych w wyniku rozlania sie barwnika Evans Blue z rozmiarami babli uczuleniowych wytworzonych u zwierzat kontrolnych. Rozmiary babli ocenia sie wedlug skali od o (brak babla, tj. 100% inhibitowania) do 4 (zadnej róznicy w rozmiarze babla, tj. brak inhibitowania). Procent inhibitowania dla kazdego poziomu dawki oblicza sie ze wzoru: (wynik grupy kontrolnej — wynik grupy badanej) .X 100 % inhibitowania = wynik grupy kontrolnej Procent inhibitowania uzyskany dla róznych poziomów dawki przedstawia sie graficznie dla kazdego zwiazku. Z wykresów tych okresla sie wielkosc dawki ID50 potrzebnej do uzyskania 50% inhibitowania reakcji anafilaktycznej. Badane zwiazki stosowane byly w postaci soli sodowych.Oddzielnie badano dzialanie zwiazków podawanych dojelitowo i dozylnie. Przedstawiony w tablicy 2 stosunek jelitowa ID$ 0 mg/kg dozylna ID5 o mg/kg daje dobry obraz stopnia absorpcji zwiazków podawanych doustnie, przy czym nizsza wartosc tego stosunku oznacza wieksza absorpcje.106 681 Tablica II 7 Zwiazek o wzorze 5 lub nazwa zwiazku R3 H H H H / H H H Rs H H H NH2- HO- Cl -N(CH3)2Ha kwas 4-keto-10-propylo-4H-nafto[2,3-b] piranokarboksylowy H H kwas 7,8-dwuwodoro-4-keto-10 piranokarboksylowy-2 H F CH30- Rio propylo allito etylo propylo propylo propylo propylo ¦-2 propylo propylo -propylo-4H,6H-benzo[l,2-b:5,4-b']dwu- H fenyloetylo kwas5-metoksy-4-keto-10-propylo4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowy-2 Stosunek jelitowa 1D5 0 dozylna ID5 0 3,4 2,1 1,9 U 2,4 3,7 1,9 1,6 3,2 4,7 10 1,6 6,4 kwas 6,7,8,9-czterowodoro-7-m.tylo4-keto-10-propylo-4H-nafto[2,3-b-]- piranokarboksylowy-2 " 2,5 kwas 7,8-dwuwodoro-6mietylo-4-keto-10-propylo-4H,6H-benzo[l,2-b: 5,4-b']dwupiranokarboksylowy-2 2 7 kwas7,8Kiwuwodoro4-keto-10-2(fenylo [l^-b;5,4-b*]dwupiranokarboksylowy-2 2,1 Zwiazek wedlug opisu patentowego Stanów ZjednoczonychAmeryki 2,1 nr 3,652,765 tj. kwas cyklopentano(g)chromonokarboksylowy-2 20 Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki stosuje sie w srodkach farmaceutycznych. Srodek farmaceutyczny zawiera (korzystnie w ilosci nie wiekszej niz 80% wagowych, a najkorzystniej w ilosci nie wiekszej niz 50% wagowych) zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól oraz farmaceutycz¬ nie dopuszczalny lek pomocniczy, rozpuszczalnik lub nosnik. Przykladami odpowiednich leków pomocniczych, rozcienczalników lub nosników sa — w przypadku tabletek, kapsulek lub drazetek: mikrokrystaliczna celuloza, fosforan wapnia, ziemia okrzemkowa, cukier taki jak laktoza, dekstroza, mannit, talk, kwas stearynowy, skrobia, kwasny weglan sodu i/lub zelatyna w przypadku czopków: naturalne lub utwardzone oleje lub woski, a w przypadku preparatów do inhalowania — gruboziarnista laktoza. Zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalne farmaceutycznie pochodne wystepuja korzystnie w postaci czastek o srednicy 0,01-10 mikronów. Srodki farmaceutyczne moga równiez zawierac odpowiednie srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, ulatwiajace rozpuszczanie, slodzace i barwiace oraz przyprawy. Preferowane sa srodki przeznaczone do podawania doustne¬ go, których zawartosc uwalniania jest w przewodzie zoladkowo-jelitowym.Sposób wedlug wynalazku ilustruja podane nizej przyklady, w których temperatury podawane sa w °C.Przyklad I. Kwas 6,7,8^-czterowodoro-4-keto-10-propylo-4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowy-2 o wzorze 6 (a) 6-acetylo-7-alliloksy-l,2,3,4- czterowodoronaftalen o wzorze 7.Mieszanine 2,0 g 6-ace1ylo-7-hydroksy-l,2,3,4-czterowodoronaftalenu, L7g bromku allilu, 2,2 g bezwod¬ nego weglanu potasowego w 50 ml NJN-dwumetyloformamidu miesza sie w ciagu 24 godzin w temperaturze pokojowej, po czymwylewa sie do 400 ml wody z lodem i w dalszym ciagu miesza. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy, uzyskujac 2,28 g 6*eetylo-7-alliloksy-l ,2,3,4-czterowodoronaftalenu w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia62-63°C. , (b) 7-acetylo-5-allilo-6-hydroksy-l ,2,3,4-czterowodoronaftalen o wzorze 8. 60,2 g produktu uzyskanego w przejsciu (a) ogrzewa sie w ciagu 1 godziny na fluidalnej lazni piaskowej w temperaturze 140—200^C, a nastepnie w ciagu 7 godzin w temperaturze 20(fC. Po schlodzeniu, uzyskuje sie 58,6 g 7-acetylo-5-allilo-6-hydroksy- 1,2,3,4-czterowodoronaftalenu w postaci brazowego oleju (Schemat 1, przegrupowanie Klaizena).I 8 106 681 (c) 7-acetylo-6-hydroksy-5-propyIo-l,2,3,4-czterowodoronaftalen Do roztworu 115 g produktu uzyskanego w przejsciu (b) w 500 ml etanolu dodaje sie 9 g katalizatora (5% palladu na weglu) i mieszanine wytrzasa sie wciagu 1 godziny w atmosferze wodoru, który znajduje sie pod nadcisnieniem 0,28—0,35 at, w temperaturze pokojowej. Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz zateza i schladza. Wytracony osad odsacza sie i suszy uzyskujac 96 g 7-acetylo-6-hydroksy-5- propylo-1,2,3,4-czterowo- doronaftalenu o temperaturze 52-53°C (d) Ester etylowy kwasu 6,7,8,9-czterowodoro-4-keto-10-propylo4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowego-2.Do mieszanego roztworu etanolanu sodowego w etanolu, uzyskanego z 89,3 g sodu i 2,7 1 etanolu, dodaje sie roztwór 180 g produktu wytworzonego w przejsciu (c) i 283 g szczawianu etylu w 500 ml etanolu i miesza¬ nine miesza sie i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, po czym schladza i wylewa do mieszanej mieszaniny 500 ml stezonego kwasu chlorowodorowego, 10 1 wody i 1,5 1 chloroformu. Po oddzieleniu warstwy chloroformowej warstwe wodna przemywa sie kolejna porcja 1,5 1 chloroformu, po czym warstwy chloroformo¬ we laczy sie, przemywa woda i zateza az do uzyskania brazowego oleju. Roztwór tego oleju w 1 1 etanolu zawierajacego 1,5 ml stezonego kwasu chlorowodorowego utrzymuje sie w ciagu 1 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym zateza i schladza. Wytracony osad odsacza sie i przekrystalizowuje z etanolu, uzyskujac 202 g eteru etylowego kwasu 6,7,8,9-czterowodoro4-keto- 10-propylo-4H-nafto[2,3-b]piranokarbok- sylowego-2 o temperaturze topnienia 98-99,5°C (Reakcje obrazuje schemat 2). (e) Sól sodowa kwasu 6,7,8,9-czterowodoro-4-keto-10-propylo-4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowego-2.Mieszanine 9,5 g produktu wytworzonego w przejsciu (d) 2,8 g kwassnego weglanu sodowego w 60 ml metanolu i 100 ml wody utrzymuje sie w ciagu 1,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym odparowuje. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza w 500 ml wody, przesacza i zakwasza kwasem chlorowodoro¬ wym. Wytracony osad odsacza sie przemywa woda suszy uzyskujac 8,2 g bialego osadu, który nastepnie rozpuszcza sie w roztworze 2,37 g kwasnego weglanu sodowego w 50 ml wody. Uzyskany roztwór przesacza sie zateza do niewielkiej objetosci i rozciencza acetonem. Po schlodzeniu roztworu i potarciu wewnetrznej scianki naczynia, krystalizuje 4,9 g bialego osadu soli sodowej 6,7,8,9-czterowodoro4-keto-10-propylo4H-nafto [2,3-b]-piranokarboksylowego-2. (f) Kwas 6,7,8,9-czterowodoro-4-keto-l0-propylo-4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowy-2.Roztwór, 0,3 g produktu wytworzonego w przejsciu (e) w 25 ml wódy zakwasza sie 2 n roztworem kwasu chlorowodorowego i odsacza wytracony osad kwasu organicznego. Osad przemywa sie i suszy uzyskujac 0,24 g wymienionego w tytule zwiazku w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia 245-248°C..Przy k l a d II. Sól sodowa kwasu 6,7,8,9-czterowodoro-keto-10-propylo-4H-nafto [2,3-b]-piranokarbok- sylowego-2 (a) Do mieszanego roztworu 5,75 g produktu wytworzonego w przejsciu (c) przykladu I i 7,3 g szczawianu etylu w 50 ml eteru naftowego o zakresie temperatur wrzenia 60-80°C, dodaje sie porcjami, w ciagu 2 minut, 2,5 g 50% (w procentach wagowych) zawiesiny wodorku sodowego w oleju, co powoduje burzenie sie mieszani¬ ny. Po opadnieciu piany mieszanine miesza sie i ogrzewa w ciagu 10 minut pod chlodnica zwrotna, po czym schladza i dodaje 35 ml roztworu chlorowodorku w etanolu. Uzyskana mieszanine utrzymuje sie w ciagu 5 minut w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie schladza i rozciencza chloroformem. Po odsaczeniu chlorku sodu przesacz odparowuje sie. Uzyskana pozostalosc ekstrahuje sie wrzacym eterem naftowym o zakresie temperatur wrzenia: 540-60°C; ekstrakt przesacza sie, zateza i schladza az do wystapienia krystalizacji.Wytracony produkt odsacza sie uzyskujac 6,0 g kremowego osadu o temperaturze wrzenia 98—99,5°C, zidentyfi¬ kowanego na podstawie analizy wykonanej metodami spektroskopii masowej, magnetycznego rezonansu jadrowego i chromatografii cienkowarstwowej - jako ester etylowy 6,7,8,9-czterowodoro-keto- 10-propylo4H- -nafto [2,3-b]piranokarboksylowego-2. (b) Uzyskany eter przeprowadza sie w sól sposobem podanym w przykladzie I (e).Przyklad III. Sól sodowa kwasu 6,7,8,9-czterowbdoro4-keto-10-propylo4H-nafto [2,3-b]-piranokar¬ boksylowego-. (a) Ester etylowy kwasu 10-allilo-6,7,8,9-czterowodoro-4-keto4H-nafto[2,3-b]-piranokarboksylowego-2.Stosujac warunki reakcji opisane w czesci (d) przykladu I i poddajac 58,6 g produktu wytworzonego w czesci (b) przykladu I dzialaniu 29,4 sodu i 93,1 g szczawianu etylu w 1 1 etanolu, uzyskujac sie 50,2 g estru etylowego kwasu 10-allilo-6,7,8,9-czterowodoro-4-keto4H-nafto[2,3-b] piranokarboksylowego-2 w postaci jasno- zóltego osadu o temperaturze topnienia 98—101°C. Reakcja przebiega analogicznie jak w przykladzie 1 d z tym, ze grupa 5-allilowa wystepuje w miejsce grupy 5-propylowej. (b) Uzyskany ester przeprowadza sie w sól sposobem opisanym w przykladzie I (e).Przyklad IV. Kwas 10-etylo-6,7,8,9-czterowodoro4-keto4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 (a) 5-etylo-6-hydroksy-l ,2,3,4-czterowodornaftalen106 681 9 Mieszanine 15,0 g 5-acetylo-6-hydroksy-l,2,3,4-czterowodoronaftalenu, 40 ml dioskanu i 50 ml 50^ roztworu HG zawierajacego 16,0 g amalgamatu cynku utrzymuje sie w ciagu 18 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie schladza i przesacza. Przesacz ekstrahuje sie eterem - ekstrakty przemywa woda, suszy nad MgS04, przesacza i odparowuje do sucha. Osad przekrystalizowuje sie z eteru naftowego o zakresie temperatur wrzenia 60-80°C uzyskujac z wydajnoscia 97% 13,5 g 5-etylo-6-hydroksy-l,2,3,4-czterowodoronaf- talenu w postaci jasnozóltych igiel o temperaturze topnienia 94—95°C. (b) Ester metylowy kwasu 10-etylo-6,7,8,9-czterowodoro-4-keto4H-nafto[2,3-b] piranokarboksylowego-2.Roztwór 12,7 g produktu uzyskanego w przejsciu (a), 10,2 dwukarboksylanu dwumetyloacetylenu w 50 ml dioksanu zawierajacego 10 kropli „TritonuB" tj. 40% roztworu wodnego wodorotlenku benzylotrójmetyloamo- niowego, ogrzewa sie w ciagu 20 minut na lazni wodnej, po czym dodaje 100 ml wody i calosc ekstrahuje eterem. Polaczone ekstrakty suszy sie nad MgS04 i przesacza. Po odparowaniu przesaczu do sucha uzyskuje sie pomaranczowy olej bedacy mieszanina estru kwasu maleinowego ifumarowego. Widmo NMR wskazuje na wieksza zawartosc fumaranu - izomeru wykorzystywanego do cyklizacji w kierunku uzyskania pochodnej chromonowej. 19,7 g mieszaniny maleinianu i fumaranu ogrzewa sie z200g kwasu polifosforowego w ciagu 18 godzin w temperaturze 100°C, po czym mieszanine wylewa do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie dokladnie woda, suszy nad MgS04, przesacza i odparowuje do sucha. Do oleistej pozostalosci dodaje sie eteru i calosc schladza do temperatury 0°C, w której nastepuje wytracanie 3,3 g krystalicznego osadu estru metylowego kwasu 10-etylo-6,7,8,9-czterowodoro4-keto- 4H-nafto[2,3-b]piranokar- boksylowego-2 w postaci bialych igiel. (c) Kwas 10-etylo-6,7,8,9-czterowodoro4-keto4H-nafto[2,3-b ]piranokarboksylowy-2.Mieszanine 3,0 g produktu uzyskanego w przejsciu (b) i 3,0 g kwasnego weglanu sodowego w 100 ml wody utrzymuje sie wciagu 3 godzin wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza i zakwasza.Wytracony bialy osad odsacza sie i suszy, uzyskujac- z wydajnoscia 84%-2,4 g wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 269-271 °C. (d) Sól sodowa kwasu 10-etylo-6,7,8,9-czterowodoro4-keto4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowego-2. 2,14 g produktu wytworzonego w przejsciu (c) rozpuszcza sie w roztworze 0,66 g kwasnego weglanu sodowego w 50 ml wody, po czym roztwór przesacza i liofilizuje, uzyskujac bialy osad, z którego — po dalszym wysuszeniu pod próznia w temperaturze 60°C - otrzymuje sie z wydajnoscia 95% - pozadana sól sodowa.Pj z y k l a d V. (a) Kwas 10-allilo-6,7,8,9-czterowodoro-4-keto-4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowy-2 Mieszanine 6,6 g produktu wytworzonego w przejsciu (a) przykladu III, 1,78 g kwasnego weglanu sodowego, 100 ml wody i 50 ml metanolu utrzymuje sie wciagu 1 godziny wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym goracy roztwór przesacza sie, a przesacz odparowuje. Jako pozostalosc uzyskuje sie bialy osad, który rozpuszcza sie w wodzie, a nastepnie zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym. Wytracony z roztworu bialy osad odsacza sie, przemywa dokladnie zimna woda i suszy w suszarce prózniowej, uzysku¬ jac - z wydajnoscia 100%-6,0 g srednio czystego osadu wymienionego w tytule zwiazku w postaci bial.ego proszku o temperaturze topnienia 235—237°C. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etanolu uzyskuje sie z wydajnoscia 79% - 4,6 g próbke czystego do analizy zwiazku w postaci kremowego, krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 238—240°C. (a) Sól sodowa kwasu 10-allilo-6,7,8^-czterowodoro-4-keto4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowego-2 Sposobem opisanym w czesci (d) przykladu IV przeprowadza sie 3,0 g produktu uzyskanego w przejsciu (a) w 2,9 gjego soli sodowej.Pj z y kl a d VI. Kwas 10-bromo-6,7,8^-czterowodoro-4-keto-4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowy-2 (a) 7-acetylo-5-bromo-l ,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksynaftalen.Do ochlodzonej do temperatury —10°C mieszaniny 8,15 g chlorku glinowego i 4,75 g 7-acetylo-l ,2,3,4- -czterowodoro-6-hydroksynaftalenu w 250 ml chlorometanu dodaje sie w ciagu ponad 1 godziny, mieszajac roztwór 6,0 g bromu w 150 ml dwuchlorometanu i calosc pozostawia do ogrzania w ciagu nocy do temperatury pokojowej. Nastepnie, pod dodaniu do mieszaniny 400 ml rozcienczoonego kwasu chlorowodorowego warstwe organiczna oddziela sie, przemywa woda i suszy nad siarczanem magnezowym. Uzyskany roztwór przesacza sie i odparowuje do sucha otrzymujac —jako pozostalosc - olej, który zestala sie podczas schladzania dajac — z wy¬ dajnoscia 79% —5,3 g osadu 7-acetylo-5-bromo-l^,3,4-czterowodoro-6-hydroksynaftalenu o temperaturze top¬ nienia 127-130°C. (b) Ester etylowy kwasu 10-bromo-6,7,8,9-czterowodoro-4-keto4H-nafto[2,3-b] piranokarboksylowego-2. 5,3 g produktu wytworzonego w przejsciu (a) poddaje sie reakcji z 2,3 g sodu i 7,3 g szczawianu etylu w warunkach opisanych w czesci (d) przykladu I, uzyskujac z wydajnoscia 72% — 5,0 g wymienionego w tytule estru o temperaturze topnienia 130—132°C.10 106 681 (c)Kwas 10-bromo-6,7,8»9-czterowodoro-4-keto4H-nafto[2,3-b]piranokarboksylowy-2 Sposobem opisanym w czesci (b) przykladu V przeprowadza sie z-wydajnoscia 83% - 4,2 g estru wytworzonego w przejsciu (b) w 3.2 odpowiedniego kwasu karboksylowego o temperaturze topnienia 188-191°C. (d) Sól sodowa kwasu 10-bromo-6,7,8,9-czterowodoro4-keto4H- nafto[2,3-b]piranokarboksylowego-2 Sposobem opisanym w czesci (d) przykladu IV przeprowadza sie - z wydajnoscia 89% (2,3 g kwasu wytworzonego w przejsciu (c) w 2,7 g odpowiedniej soli sodowej.Przyklad VII. Kwas 6,7,8,9-czterowodoro-4-keto-3-metylo-10- propylo-R4H-nafto [2,3-b]piranokar- boksylowy-2. (a) 5,6,7,8-czterowodoro-2-propionoksynaftalen Do mieszanego roztworu 44,5 g 5,6,7,8-czterowodoro-2-hydroksynaftalenu w 200 ml suchej pirydyny dodaje sie 45,6 g bezwodnika kwasu propionowego. Uzyskana mieszanine ogrzewa sie mieszajac w ciagu 2 godzin na lazni wodnej, pozostawia na noc, po czym wylewa do mieszanego, 5 n roztworu kwasu chlorowodorowego i,ekstrahuje chloroformem. Wyciag chloroformowy przemywa sie 1 n roztworem HCL, woda i suszy nad MgS04.Po przesaczeniu i odparowaniu uzyskuje sie 161 g wymienionego w tytule zwiazku w postaci jasnobrazowego oleju. (b)5,6,7,8-czterowodoro-2-hydroksy-3-propionylonaftalen Do mieszaniny 120 g chlorku glinowego i 52,6 g chlorku sodowego dodaje sie w ciagu ponad 10 minut, w temperaturze 160°, 60 g produktu wytworzonego w przejsciu (a), po czym mieszanine ogrzewa sie w ciagu 30 minut w temperaturze 180°C, a nastepnie schladza i wylewa do wody z lodem. Wytracony osad ekstrahuje sie eterem, ekstrakt przesacza i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizowuje sie dwukrotnie z eteru naftowego o zakresie temperatur wrzenia 40-60°C, uzyskujac 14,5 g 5,6 7,8-czterowodoro-2-hydroksy-3-propiomylonafta- lenu w postaci jasnobrazowego osadu o temperaturze topnienia 57-58°C. (c) 2-alliloksy-5,6,7,8-czterowodoro-3-propionylonaftalen 14,5 g produktu wytworzonego w przejsciu (b) poddaje sie reakcji z 11,5 g bromku allilu w warunkach podanych w czesci (a) przykladu I, uzyskujac 18,8 g jasnobrazowego oleju wymienionego w tytule zwiazku, którego budowe potwierdza analiza za pomoca spektrometrii mas oraz metoda NMR. (d) l-allilo-5,6,7,8-czterowodoro-2-hydroksy-3-propionylonaftalen. 18 g produktu wytworzonego w przejsciu (c) poddaje sie przegrupowaniu termicznemu sposobem opisa¬ nym w czesci (b) przykladu I, uzyskujac 17 g wymienionego w tytule zwiazku. (e) Ester etylowy kwasu 6,7,8,9-czterowodoro-4-keto-3-metylo4H-nafto[2,3-b] piranokarboksylowego-2 17 g produktu wytworzonego w przejsciu (d) poddaje sie reakcji z 8 g sodu i 25,5 g szczawianu etylu w warunkach podanych w czesci (d) przykladu I, uzyskujac 16 g jasnobrazowego oleju wymienionego w tytule zwiazku, którego budowe potwierdza analiza metoda NMR. (f) Ester etylowy 6,7,8,9-czterowodoro4-keto-3-metylo-10-propylo-4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowe- go-2 16 g produktu wytworzonego w przejsciu (e) uwodornia sie w obecnosci katalizatora palladowego na weglu drzewnym w warunkach podanych w czesci (b) przykladu III, uzyskujac 16,2 g wymienionego w tytule zwiazku w postaci brazowego osadu o niskiej temperaturze topnienia. (g) Kwas 6,7,8,9-czterowodoro4-keto-3-metylo-10-propylo4H-nafto[2,3-b] piranokarboksylowego-2 Mieszanine 6,2 g produktu wytworzonego w przejsciu (f), 80 ml lodowatego kwasu octowego i 20 ml 5 n roztworu kwasu chlorowodorowego ogrzewa sie, mieszajac na lazni wodnej w ciagu nocy, a nastepnie odparowu¬ je. Uzyskana pozostalosc ekstrahuje sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, po czym wyciag przesacza i zakwasza. Wytracony osad wydziela sie na drodze dekantacji, rozciera z woda, suszy i ponownie rozciera z mieszanina eteru i eteru naftowego o zakresie temperatur wrzenia 40—60°C. Uzyskuje sie 3,5 g nierozpuszczalnego, szarawobialego osadu kwasu 6,7,8,9-czterowodoro4-keto-3-metylo -10- propylo4H-nafto- [2,3-b]piranokarboksylowego-2 o temperaturze topnienia 162-164°C. (h) Sól sodowa kwasu 6,7,8,9-czterowodoro4-keto-3-metylo-10- propylo4H-naftoi[2,3-b]-piranokarbok¬ sylowego-2 Do 2,8 g produktu wytworzonego w przejsciu (g) dodaje sie roztwór 0,78 g kwassnego weglanu sodowego w 30 ml wody i calosc przesacza, a nastepnie zateza do niewielkiej objetosci i rozciencza acetonem. Wytracony osad odsacza sie, uzyskujac 2,65 g szarawobialego osadu pozadanej soli sodowej.106 681 11 Przyklad VIII. Kwas 7,8-dwuwodoro-4-keto-10-propylo-4,H6H-benzo[l,2-b :5,4-b]dwupiranokarbo- ksylowy-2 o wzorze 9 (a) 6-acetylo-7-alliloksy-2,3-dwuwodoro-4H(l )benzopiran 20 g 6-acetylo-2,3-dwuwodoro-7-hydroksy4H(l)benzopiranu poddaje sie reakcji z 12,1 ml bromku allilu w warunkach podanych w czesci (a) przykladu I, uzyskujac z wydajnoscia 99%-23,9 wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 62-64°C. (b) 6-acetylo-8-alliJp-2,3-dwuwodoro-7-hydroksy4H(l )benzopiran 23,9 g wytworzonego w przejsciu (a) eteru allilowego ogrzewa sie w ciagu 1,25 godziny w temperatu¬ rze 200—210° C, a nastepnie schladza rozciencza woda i ekstrahuje eterem. Wyciag eterowy przemywa sie wóda, suszy i odparowuje, uzyskujac - z wydajnoscia 97,5% - ?33 ? produktu w temperaturze topnienia 67-71°C. (c) 6-acetylo-23-dwuwodoro-7-hydroksy-8-propylo-4H(l )benzopiran 10 g produktu wytworzonego w przejsciu (b) rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i uwodarnia w obecnosci 1 g katalizatora: 5% palladu na weglu drzewnym, pod cisnieniem 3,15 at tak dlugo, az przestanie byc zuzywany wodór. Nastepnie odsacza sie katalizator, a przesacz odparowuje - uzyskujac z wydajnoscia 95,2%, 9,6 g pozadanego produktu o temperaturze topnienia 62—66°C. (d) Ester etylowy kwasu 7,8-dwuwodoro-4-keto-10-propylo-4H,6H-benzo[1^4):5,4-b'] dwupiranokarbok- sylowego-2 9,6 g produktu wytworzonego w przejsciu (c) poddaje sie reakcji z 4,71 g sodu i 15,0g szczawianu etylu w warunkach podanych w czesci (d) przykladu I, uzyskujac — z wydajnoscia 82,6%— 10,7 g wymienionego w tytule estru o temperaturze topnienia 100-103°C. (e)Kwas 7,8*dwuwodoro4-keto-10-propylo4H,6H-benzo [l^-biS^-b^dwupiranokarboksylowego^ 8,0 g estru wytworzonego w przejsciu (d) hydrolizuje sie w warunkach podanych w czesci (b) przykladu V, uzyskujac 5,9 g odpowiedniego kwasu o temperaturze topnienia 261-262°C (z rozkladem). (f) Sól sodowa kwasu 7,8-dwuwodoro4-keto- 10-propylo-4H,6H-benzo [1,2-b:5,4-b']dwupiranokarboksylo- wego-2 4,64 g produktu wytworzonego w przejsciu (e) rozpuszcza sie w roztworze wodnym 1,354 kwasnego weglanu sodowego w 200 ml wody, po czym roztwór przesacza i liofilizuje, uzyskujac 4,15 g soli sodowej, która po zanalizowaniu okazuje sie dwuwodzianem.Przyklad IX. Sól sodowa kwasu 8,9-dwuwodoro-5-metoksy-8,8-dwumetylo-4-keto- 4H,10H-benzo [ 1,2-b :3,4-b']dwupiranokarboksylowego-2 o wzorze 10 ,(a) 5-hydroksy-7-metoksy-2,2-dwumetylochroman wytwarza sie zgodnie ze sposobami literaturowymi. (b) Kwas 8,9-dwuwodoro-5-metoksy-8,8-dwumetylo4-keto4H-10H-benzo [l,2-b3,4-b']dwupiranokarbok- sylowy-2 Do roztworu 7,5 g acetylenodwukarboksylanu metylu w 100 ml dioksanu zawierajacego 10 kropli „Tritonu 8" dodaje sie 10,0 g 5-hydroksy-7-metoksy-2,2- dwumetylochromanu i uzyskana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin na lazni wodnej, nastepnie dodaje sie roztworu 4,0 g wodorotlenku sodowego w 20 ml wody i ogrzewanie kontynuuje w ciagu dalszych 2 godzin. Po odpedzeniu rozpuszczalnika organicznego do pozostalos¬ ci dodaje sie 50 ml wody, mieszanine zakwasza i wydzielony olej ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy sie nad MgS04 przesacza i odparowuje do sucha. Uzyskany olej rozpuszcza sie w 50 ml stezonego H2S04, mieszanine miesza w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad MgS04, przesacza i odparowuje do sucha. Uzyskany olej rozciera sie octanem etylu i schladza do temperatury 0°C, po czym odsacza wytracony osad i suszy. Nastepnie wysuszony osad krystalizuje sie z etanolu uzyskujac - z wydajnoscia 23% - 3,4 g kwasu 8,9-dwuwodoro-5-me- toksy-8,8- dwumetylo4-keto4H,10H- benzo [l,2-b:3,4-b']dwupiranokarboksylowego-2 w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia 225-226°C. (c) Sól sodowa kwasu 8,9-dwuwodoro- 5-metoksy-8,8-dwumetylo 4-keto4H,10H-benzo [l,2-b:3,4-b']- dwupiranokarboksylowego-2 1,4-g kwasu uzyskanego w przejsciu (b) przeprowadza sie sposobem opisanym w czesci (d) przykladu IV, z wydajnoscia 87% w 1,3 g jego soli sodowej.Przyklad X. Kwas 10-formylo-6,7,8,9-czterowodoro4-keto4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 (a) 5,6,7,8-czterowodoro-3-acetylo-l -formylonaftol-^ Do oziebionego w mieszaninie wody z lodem roztworu 9,5 g 5,6,7,8-czterowodoro-3 acetylonaftolu-2 w 500 ml suchego dwuchlorometanu dodaje sie w ciagu ponad 3 minut 38 g czterochlorku tytanowego, mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut, po czym w ciagu ponad 5 minut dodaje sie 8,05 eteru dwuchlorometylo- metylowego i calosc pozostawia w mieszaninie wody z lodem w ciagu dalszych 10 minut. Nastepnie mieszanine12 106 681 miesza sie bez chlodzenia w ciagu 30 minut i ogrzewa w ciagu dalszych 20 minut do temperatury 35°C.Mieszanine poreakcyjna wylewa sie do 250 mJ wody z lodem miesza w ciagu 5 minut i oddziela warstwe organiczna, a warstwe wodna ekstrahuje trzema porcjami po 75 ml deuchlorometanu. Po osuszeniu, polaczone frakcje organiczne odparowuje sie, uzyskujac - z wydajnoscia 95%-10,5 czerwonopomaranczowego osadu, dostatecznie czystego do zastosowania w dalszych reakcjach.Po przekrystalizowaniu niewielkiej próbki z etanolu uzyskuje sie wymieniony w tytule zwiazek w postaci czerwonopomaranczowych igiel o temperaturze topnienia 77,5—78,5°C. (b) Ester etylowy kwasu 6,7,8,9-czterowodoro-10- formylo4-keto4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowe- go-2 5,5 g produktu wytworzonego w* przejsciu (a) poddaje sie reakcji z 1,45 g sodu i 18^25 g szczawianu etylu w warunkach podanych w czesci (d) przykladu I, uzyskujac 7,7 g wymienionego w tytule estru w postaci zóltych igiel o temperaturze topnienia 134—135°C. (c) Kwas 6,7?8,9-czterowodoro-10-formylo-5-keto4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 8,0 g produktu wytworzonego w przejsciu (b) poddaje sie hydrolizie w warunkach podanych w czesci (b) przykladu V, uzyskujac odpowiedni kwas o temperaturze topnienia 200°C (z rozkladem). (d) Sól sodowa kwasu 6,7,8l9-czterowodoro40-formylo4-keto4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowego-2 3,0 g produktu wytworzonego w przejsciu (c) przeprowadza sie sposobem podanym w czesci (d) przykladu IV w 2,9 jego soli sodowej.Przyklad XI. Ester etylowy kwasu 6,7,8,9-czterowodoro-10-etoksymetylo-4-keto4H-nafto [2,3-b] piranokarboksylowego-2 (a)7-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-5-chlorometylonaftalen.Do roztworu 100 g 7-acetylo-l ,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksynaftalenu w 350 ml kwasu octowego dodaje sie 29 g paraformaldehydu 500 ml stezonego kwasu chlorowodorowego i 150 ml kwasu ortofosforowego, mieszanine ogrzewa sie na lazni wodnej w ciagu 2 godzin, wylewa do 3 1 wody i ekstrahuje octanem 6tylu wydzielony olej. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad MgS04 przesacza i odparowuje do sucha; uzyskana oleista pozostalosc rozciera sie z niewielka iloscia eteru^ Wytracony zólty osad odsacza sie, suszy uzyskujac- - z wydajnoscia 78% - 98 g 7-acetylo-l,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-5- chlorometylonaftalenu o temperatu¬ rze topnienia 98-99°C (b) 7-acetylo-l ,2,3,4-czterowodoro-6-hydroksy-5-hydroksymetylonaftalen Do roztworu 23,8 g produktu wytworzonego w przejsciu (a) w 500 ml etanolu dodaje sie roztwór 11,2 g wodorotlenku potasowego w 250 ml etanolu i 100 ml wody i uzyskana mieszanine ogrzewa sie w ciagu 30 minut na lazni wodnej, po czym wylewa do 2 1 wody i calosc zakwasza stezonym kwasem chlorowodorowym.Zakwaszona mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu, ekstrakty suszy nad MgS04, przesacza i odparowuje do sucha, uzyskujac, z wydajnoscia 95% — 2 g 7-acetylo-l ,2,3,4-czterowodoro-6- hydroksy-5- hydroksymetylonafta- lenu w postaci oleju. (c) Ester etylowy kwasu 6J,8,9-czterowodoro-10-etoksymetylo4-keto4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylo- wego-2 , Do roztworu 4,0 g sodu w 50 ml etanolu dodaje sie 15,4 produktu wytworzonego w przejsciu (b) w 50 ml etanolu, po czym do uzyskanej mieszaniny dodaje sie 50 g szczawianu etylu i calosc utrzymuje sie wciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wylewa do mieszaniny 500 ml chloroformu i 100 ml stezonego kwasu chlorowodorowego. Warstwe organiczna oddziela sie i odparowuje do sucha, a uzyskana pozostalosc zmieszana z 200 ml etanolu zawierajacego dodatkowo 5 ml kwasu chlorowodorowego utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Uzyskany roztwór odparowuje sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w octanie etylu, przemywa dokladnie woda, suszy nad MgS04 i przesacza. Przesacz odparowuje sie do sucha, a uzyskana oleista pozostalosc rozpuszcza w niewielkiej ilosci octanu etylu i pozosta¬ wia do krystalizacji. Uzyskuje sie - z wydajnoscia 30% - 6,3 g wymienionego w tytule estru w postaci krystalicz¬ nego osadu o temperaturze topnienia 115-116°C. Nalezy zauwazyc, ze w tych warunkach reakcji nastepuje konwersja grupy hydroksymetylowej wyjsciowego naftolu do grupy etoksymetylowej. (d) Kwas 10-etoksymetylo-6,7,8,9-czterowodoro4-keto4H- nafto[2,3-b] piranokarboksylowy-2 3,0 g produktu wytworzonego w przejsciu (c) poddaje sie hydrolizie do odpowiedniego kwasu o temperatu¬ rze topnienia 239°C w warunkach podanych w czesci (b) przykladu V. (e) Sól sodowa kwasu 10-etoksymetylo-6,7,8,9-czterowodoro4-keto4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowe- go-2 2,2 g produktu wytworzonego w przejsciu (d) przeprowadza sie w 2,0 g jego soli sodowej sposobem podanym w czesci (d) przykladu IV: Przyklad XII. Kwas 7,8-dwuwodoro-6-metylo4-keto4H,6H-benzo [l,2-b:5,4-b'] dwupiranokarbok- sylowy-2106 681 13 (a) 2,3-dwuwodoro4-hydroksy-7- metoksy-4-metylo-4H-1 -benzopiran 145 g tj. 64,2 ml jodku metylu w 50 ml suchego eteru wkrapla sie do mieszanej mieszaniny 22 g skrawków magnezu w 730 ml suchego eteru. Po ustaniu reakcji wstepnej mieszanine utrzymuje sie w ciagu 0,5 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym schladza i mieszajac wkrapla 77,9 g 2,3-dwuwodoro-7-metok- sy-4- keto4H-l- benzopiranu w 440 ml suchego eteru. Uzyskana mieszanine utrzymuje sie wciagu 1 godziny w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie schladza i rozklada utworzony kompleks przez dodanie roztworu chlorku amonowego. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa i suszy. Po odpedzeniu rozpuszczalnika uzyskuje sie - z wydajnoscia 89% - 78 g wymienionego w tytule zwiazku. Budowe zwiazku potwierdzaja analizy uzyskane metoda spektrometrii mas oraz NMR. (b) 7-metoksy-54-metylo-2H-l-benzopiran 73.3 g karbinolu wytworzonego w przejsciu (a) miesza sie w ciagu 20 godzin w atmosferze azotu, z 19,3 g tj. 11,6 ml tlenochlorku fosforu w 380 ml suchej pirydyny, po czym mieszanine wylewa do wody i ekstrahuje eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie kolejno rozcienczonym kwasem, roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i suszy. Po odpedzeniu rozpuszczalnika uzyskuje sie - z wydajnoscia 87,2% - 58 g pozostalosci. Analiza wykonana metoda spektrometrii mas wskazuje na pozadany zwiazek. Natomiast analiza metoda NMR sugeruje, ze produkt jest w rzeczywistosci mieszanina izomeryczna alkenów (c) 2,3-dwuwodoro-7-metoksy4-metylo4H-l-benzopiran 29 g mieszaniny alkenów wytworzonych w przejsciu (b) rozpuszcza sie w 300 ml etanolu i uwodamia pod cisnieniem 3,15 atm, w obecnosci 1,0 g katalizatora: 5% palladu na weglu drzewnym tak dlugo, az przestanie byc zuzywany wodór. Nastepnie katalizator odsacza sie na sicie molekularnym, a przesacz odparowuje uzyskujac - z wydajnoscia 99,4% - 29,2 g pozadanego zwiazku. Analizy wykonane metoda spektrometrii mas i NMR wska¬ zuja na pozadany zwiazek. (d) 6-acetylo-2,3-dwuwodoro-7-metoksy4-metylo- 4H-1 -benzopiran 58 g estru metylowego wytworzonego w przejsciu (c) rozpuszcza sie w 11 suchego benzenu, dodaje 22,3 ml lodowatego kwasu octowego i przez mieszanine przepuszcza w ciagu 1 godziny gazowy fluorek borowy, po czym mieszanie kontynuuje sie w • ciagu nocy. Uzyskana mieszanine wylewa sie do masy, oddziela warstwe organiczna, a warstwe wodna ekstrahuje dodatkowa iloscia eteru. Polaczone wyciagi organiczne przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda i suszy. Po odpedzeniu rozpuszczalnika uzyskuje sie - z wydaj¬ noscia 95% - 67,8 g pozadanego produktu. Analiza wykonana metoda spektrometrii mas i NMR wskazuje na pozadany zwiazek. (e) 6-acetylo-3,3-dwuwodoro-7-hydroksy4-metylo4H-l- benzopiran 57.4 g produktu wytworzonego w przejsciu (d) w 500 ml suchego chlorku metylenu poddaje sie w tempera¬ turze -70°C reakcji z 61 g chlorku borowego w 1500 ml suchego chlorku metylenu. Po usunieciu mieszanki chlodzacej mieszanine pozostawia sie do ogrzania do temperatury pokojowej /w ciagu 1 godziny, la nastepnie wylewa do wody. Warstwe chlorku metylenu odddziela sie, przemywa woda i suszy. Po odpedzeniu rozpuszczal¬ nika uzyskuje sie 65,7 g surowego produktu, który nastepnie rozpuszcza sie w eterze i ekstrahuje kilkakrotnie roztworem wodorotlenku sodowego. Ekstrakty zakwasza sie, wytracony osad ekstrahuje eterem, przemywa woda i suszy. Po odpedzeniu rozpuszczalnika uzyskuje sie 36,4 g produktu o temperaturze topnienia 91-96°C.Wytworzony produkt przekrystalizowuje sie z etanolu uzyskujac wymieniony w tytule zwiazek o temperaturze topnienia 104-105°C. (f) Ester etylowy kwasu 7,8-dwuwodoro-4-keto- 6-metylo4H,6H- benzo[l,2-b:5,4-b']dwupiranokarboksy- lowego*2. 17,7 g produktu wytworzonego w przejsciu (e) poddaje sie reakqi z 9,9 g sodu i 31,4 g szczawianu etylu, w warunkach podanych w czesci (d) przykladu I, uzyskujac 23,5 g wymienionego w tytule zwiazku o temperatu¬ rze topnienia 114—115° C. (g) Kwas 7,8-dwuwodoro4-keto-6-metylo4H, 6H-benzo [ 1,2-b:5,4-b']dwupiranokarboksylowy-2 21,5 g estru wytworzonego w przejsciu (f) hydrolizuje sie sposobem podanym w czesci (c) przykladu IV, u^skujac 13,9g odpowiedniego kwasu o temperaturze 293°C (z rozkladem) (h) Sól sodowa kwasu 7,8-dwuwodoro4-keto -6- metylo4H,6H-benzo [ l,2-b5,4b'] dwupiranokarboksylo- wego-2 5,0 g kwasu wytworzonego w przejsciu (g) przeprowadza sie sposobem podanym w czesci (b) przykladu IV w 4,8 g jego soli sodowej.Przyklad XIII. Opisanymi wyzej spsobami mozna wytwarzac nastepujace zwiazki: Kwas7,8-dwuwodoro4-keto-6-metylo- 10-propylo4H,6H-benzylo [l,2-b5,4.b'] dwupiranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 234—236°C (z rozkladem)14 106 681 Kwas 7,8-dwuwodoro-4-keto- 10-(2-fenyloetylo4H,6H-benzo [l,2-b:5,4]dwupiranokarboksylowy-2 o temperaturze topnienia 262—264°C Kwas 6,7,8,9-czterowodoro-5- nitro-4-keto-10- propylo-4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura-topnienia267,2°C* ^ Kwas 5-amino-6,7,8,9-czterowodoro4-keto-10- propylo-4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2. temperatura topnienia 285° (rozklad) Kwas 6,7,8,9-czterowodoro-5-hydroksy4- eto- 10-propylo4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 260-262°C Kwas 5-chloro-6,7,8,9-czterowodoro4-keto- 10-propylo4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 269-271 °C Chlorowodorek kwasu 5-dwumetyloamino-6,7,8,9-czterowodoro4- keto-10-propylo4H- nafto[2,3-b] piranokarboksylowego-2 temperatura topnienia 209° (rozklad) Kwas 5-etyloamino-6,7,8)9-czterowodoro4-keto-10-propylo4H-nafto [2,3-b] piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 213-216°C Kwas 4-keto-10-propylo4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 265—267°C Kwas 5-fluoro-6,7,8,9-czterowodoro4-keto-10- propylo4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 249-253°c.Kwas 6,7,8,9-czterowodoro4-keto-10-(2-hydroksypropylo4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 235°C Kwas 6,7,8,9rCzterowodoro-5- metoksy4-keto-10- propylo4H-nafto [2,3-h]piranokarboksylowy-2, temperatura topnienia 228—229°C Kwas 5-alkiloksy-6;7,8,9-czterowodoro4- keto-10-propylo4H- nafto[2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 162-168° C Kwas 6,7,8,9-czterowodoro4-keto-5 -propoksy-10-propylo4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 208°C (rozklad) Ester metylowy kwasu 7,8,9,10-czterowodoro-5-metoksy4- keto-6- propylo4H-nafto [2,3-b ]piranokarboksylowego-2, temperatura topnienia 124°C Kwas 5-hydroksy4-keto-10-propylo4H-nafto [2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 283°C (rozklad) Kwas 6,7,8,9-czterowodoro-10-[2,3-dwuhydroksypropylo-l) 4-keto4H- nafto/2,3-b]piranokarboksylowy-2, temperatura topnienia 217-218°C Kwas 10-(3-chloro-2-hydroksypropylo-l)- 6,7,8,9-czterowodoro4-keto4H-nafto [2,3-b]pirano karboksylowy-2, temperatura topnienia 242-244°C Kwas etylo-6,7,8,9-czterowodoro4-keto-10- (2-styiylo)4H-bluzo [2,3-b]piranokarboksylowy*2, temperatura topnienia 168-169°C Kwas etylo-6,7,8,9-cztexowodoro4- keto-10-(2-fenyloetylo)- 4H-benzo[2,3-b]piranokarboksylowy-2 temperatura topnienia 156—158°C Kwas 5-metoksy4-keto-10-propylo4H-nafto [2r3-b]piranokarboksylowy-2, temperatura topnienia 245—247°C.Przyklad XIV. Kwas54iydroksy-6,7,8,9-czterowodoro4*keto-10-propylo4H-nafto [2,3-b]piranokar- boksy-2. 1. Ester etylowy kwasu 5-hydroksy-6,7,8j9-czterowodoro4-keto-10- propylo4H-nafto (2,3-b] piranokar¬ boksylowego-2. 1,85 g sodu rozpuszcza sie w 40 ml etanolu i mieszanine dodaje sie do 5 g 6-acetylo-5,7-dwuhyd- roksy-8- propylo-1,23,4- czterowodoronaftalenu w 40 ml etanolu. Dodaje sie 11,72 g szczawianu dwuetylu i otrzymana mieszanine ogrzewa sie mieszajac pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny.Mieszanine chlodzi sie pozostawiajac ja w temperaturze pokojowej i zakwasza gazowym chlorowodorem. Po 30 minutowym okresie mieszania w temperaturze pokojowej, dodaje sie 20 ml wody i mieszajac chlodzi wciagu kilkunastu godzin.Mieszanine reakcyjna filtruje sie i pozostalosc przemywa woda a; nastepnie suszy otrzymujac 6 g tytulowego zwiazku jako zólte cialo stale o temperaturze topnienia 103—106. 2. Kwas 5-hydroksy-6,7,8,9-czterowodoro4-keto-10- propylo4H-nafto [2,3-b] piranokarboksylowy-2 Mieszanine 6g estru etylowego kwasu 5-hydroksy-6,7,8^-czterowodoro4-keto-10-propylo4H-nafto [2,3-b]pira- nokarboksylowego-2, 18 g 47% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego i 90 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna przez 5 godzin. Produkt reakqi dodaje sie do 500 ml wody i miesza przez 30 minut. Filtracja daje zólte cialo stale, które dobrze przemywa sie woda i suszy. Cialo stale krystalizuje sie z izopropanolu otrzymujac 1,56 g tytulowego zwiazku jako zólte krystaliczne cialo stale o temperaturze topnienia 271—273°C.106 681 15 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania podstawionych nowych kwasów chromonokarboksylowych-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R5 oznacza grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe alkanoiloksyIowa o 2-6 atomach wegla, grupe alkenyloksylowa o 2-6 atomach wegla, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe hydroksyalkoksylowa o 1—6 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X, Y tworzy lancuch —CH=CH—CH=CH- lub —0(CH2)3 z których kazdy podstawiony jest ewentualnie jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—6 atomach wegla, natomiast Z oznacza grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla podstawiona ewentualnie grupa fenylowa lub oznacza atom chlorowca, grupe formylowa lub prosta, rozgaleziona albo cykliczna grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla podstawiona ewentualnie jedna lub wiecej grupami takimi jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa —CO-, grupa fenylowa, lub grupa alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, lub para sasiadujacych ze soba podstawników YiZ tworzy lancuch -(CH2)4-, CH=CH—CH=CH- lub -0(CH2)3—, z których kazdy podstawiony jest ewentualnie jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1-6 atomach wegla natomiast X oznacza grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla podstawiona ewentualnie grupa fenylowa lub oznacza atom chlorowca, formyl lub prosta, rozgaleziona lub cykliczna grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla podstawiona ewentualnie jedna lub wiecej grupami takimi jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, —CO—, fenylowa lub grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla lub w przypadku, gdy sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z tworzy lancuch podstawiony jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1-6 atomach wegla, pozostaly podstawnik X lub Z oznacza atom wodoru oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny t y m„ ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R5, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COCOOH i-OM lub atom chlorowca, albo -H i -0-C(COOH)=CR5COOH, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna farmako¬ logicznie sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A2 oznacza grupe -OM, w której M oraz A" R5, X, Y, Z we wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 1 cyklizacje prowadzi sie w srodowisku kwasnym w temperaturze 20—150°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A2 oznacza atom chlorowca, a pozostale podstawniki w zwiazku o wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 1 reakcje prowadzi sie w wysokowrzacym rozpuszczalniku polarnym, w obecnosci mocnej zasady. 4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja -H i -0-C(COOH)=CR3COOH a R3 i pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1, reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnym w obecnosci czynnika odwadniaja¬ cego. ; 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym w podstawnikach okreslajacych A1 LA2 zgodnie z zastrz. 1, R4 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o 1—4 atomach wegla, a R5 oznacza grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, grupe acetoksylowa, alliloksylowa, atom chloru lub fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1 -4 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe hydroksyalkoksylowa o 1—4 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X, Y i Z tworzy lancuch -(CH2)4—, —CH=CH—CH=CH—, —OCH2CH2CH2-, lub taki lancuch podstawiony jedna lub dwoma grupami metylowymi lub etylowymi, a pozostaly z podstawników X lub Z oznacza atom wodoru, grupe formylowa, prosta, rozgaleziona lub cykliczna grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, grupe allilowa lub heksenylowa-1, atom bromu lub chloru, grupe jedno lub dwuhydroksyalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe chloroalkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe chlorohydroksyalkilowa o 1 -4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1 —4 atomach wegla podstawiona grupa ketonowa, grupe fenyloalkilowa, której czesc alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla, grupe styrylowa, grupe alkoksyalkilowa, której czesc alkoksylowa zawiera 1 -4 atomów wegla i czesc alkilowa zawiera 1 -4 atomów wegla. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R3, A1 i A2 maja znaczenie podane w zastrz. 1, aR5 oznacza atom fluoru lub grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, a podstawnik X lub Z, który nie tworzy czesci lancucha, oznacza grupe propylowa, natomiast sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z tworzy lancuch -(CH2)4 lub -CH=CH-CH=CH-. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom fluoru, chloru lub grupe metoksylowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1.16 106 681 8. Sposób wytwarzania podstawionych nowych kwasów chromonokarboksylowych-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe —NRi R2, w której Rx i R2 które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-6 atoniach wegla, atom chlorowca, para sasiadujacych ze soba podstawników XiY tworzy lancuch —(CH2)4-, podstawnik Z oznacza grupe alkenylowa o 2-6 atomach wegla lub prosta, rozgaleziona albo cykliczna grupe alkilowa o 1 -9 atomach wegla, oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny t y m , ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A! i A2 oznaczaja pare grup —COCHR3COCOOH i OM lub atom chlorowca albo -H i -0-C(CH)=CR3COOH, w których R3 R5 i Z maja wyzej podane znaczenie, M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego i ewentualnie przeprowadza sie Uzyskany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna farmakologicznie sól. 9. Sposób wytwarzania podstawionych nowych kwasów chromonokarboksylowych-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X iY tworzy lancuch -(CH2)4—, a podstawnik Z oznacza atom chlorowca oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny ty m,, ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COCOOH i -ÓM lub atom chlorowca albo -H i-0-C(COOH)=CR3COOH, przy czym R3R5X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna farmakologicznie sól. 10. Sposób wytwarzania podstawionych nowych kwasów chromonokarboksylowych-2, o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R5 oznacza grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkanoiloksylowa o 2-6 atomach wegla, grupe alkenyloksylowa o 2-6 atomach wegla, atom chlorowca grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe hydroksyalkoksylowa o 1—6 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X, Y tworzy lancuch -CH=CH-CH=CH- lub -0(CH2)3- z których kazdy podstawiony jest ewentualnie jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1-6 atomach wegla, natomiast Z oznacza grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla podstawiona ewentualnie grupa fenylowa lub oznacza atom chlorowca, grupe formylowa, prosta, rozgaleziona lub cykliczna grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla podstawiona ewentualnie jedna lub wiecej grupami takimi jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa —CO—, fenylowa lub grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, lub para sasiadujacych ze soba podtawników Y i Z tworzy lancuch -(CH2)4, -CH=CH-CH=CH- lub —0(CH2)3-, z których kazdy podstawiony jest ewentualnie jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—6 atomach wegla natomiast X oznacza grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla podstawiona ewentualnie grupa fenylowa lub oznacza atom chlorowca lub prosta, rozgaleziona lub cykliczna grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla podstawiona ewentualnie jedna lub wiecej grupami takimi jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, —CO-, fenylowa lub grupa alkoksylowa o 1 -6 atomach wegla lub w przypadku, gdy sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z tworzy lancuch podstawiony jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1 —6 atomach wegla, pozostaly podstawnik X lub Z oznacza atom wodoru oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli. znamienny t y m„ ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R5, X, i Y maja wyzej podane znaczenie, A1 i A2 oznaczaja pare grup —COCHR3COCOOM i—OM lub atom chlorowca, lub —H i —O—C(COOM)=CR3—COOM, w których R3 ma wyzej podane znaczenie, M oznacza atom metalu alkalicznego i ewentualnie przeprowadza sie otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 w zwiazek o wzorze 1 lub inna dopuszczalna farmakologicznie sól. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A2 oznacza grupe —OM, w której M i pozostale podstawniki we wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 10 cyklizacje prowadzi sie w srodowisku kwasnym o temperaturze 20—150° C. 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym,, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A2 oznacza atom chlorowca, a pozostale podstawniki w zwiazku o wzorze 2, maja znaczenie podane w zastrz. 10, reakcje prowadzi sie w wysokowrzacym rozpuszczalniku polarnym, w obecnosci mocnej zasady. 13. Sposób wedlug zastrz. lOznamienny tym, ze w przypadku stosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja -H i -0-C(COOM)=CR3 -COOM, w której R3 i Mi pozostale podstawniki we wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 10 reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnym w obecnosci czynnika odwadniajacego. 14. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym w podstawnikach okreslajacych A1 i A2 zgodnie z zastrz. 10, R3 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, o 1-4 atomach wegla, a R5 oznacza grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupe acetoksylowa, alliloksylowa, atom chloru lub fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1 —4106 681 17 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1-4 atoniach wegla lub grupe hydroksyalkoksylowa o 1—4 atomach wegla para sasiadujacych ze soba podstawników X, Y i Z tworzy lancuch —(CH2)4, —CH=CH—CH=CH-.—OCH2CH2CH2— lub taki lancuch podstawiony jedna lub dwoma grupami metylowymi lub etylowymi a pozostaly z podstawników X lub Z oznacza atom wodoru, prosta rozgaleziona lub cykliczna grupe alkilowa o 1 —8 atomach wegla, grupe allilowa lub heksenylowa-1, atom bromu lub chloru, grupe jedno lub dwuhydroksy- alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe chloroalkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe chlorohydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla podstawiona grupe ketonowa, grupe fenyloalkilowa, której czesc alkilowa zawiera 1-3 atomów wegla, grupe styrylowa, grupe alkoksyalkilowa której czesc alkoksy- lowa zawiera 1 —4 atomów wegla i czesc alkilowa zawiera 1 -A atomów wegla. 15. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym,, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym w podstawnikach okreslajacych A1 i A2 zgodnie z zastrz. 10, R3 ma znaczenie podane w zastrz. 10, R5 oznacza atom fluoru lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, a podstawnik X lub Z, który nie tworzy czesci lancucha, oznacza grupe propylowa, natomiast sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z tworzy lancuch -(CH2)4 lub -CH=CH-CH=CH-. 16. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom chloru lub grupe metoksylowa a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 10. 17. Sposób wytwarzania podstawionych nowych kwasów chromonokarboksylowych-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe nitrowa, grupe -NR1R2, w której Ri i R2 które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, atom chlorowca para sasiadujacych ze soba podstawników X-Y tworzy lancuch -(CH2)4-, a Z oznacza grupe alkenylowa o 2-6 atomach wegla oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli. z n a-m i e n n y t y m., ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COCOOM i -OM lub atom chlorowca, lub -H i -0-C(COOM)=CR3-COOM, w których R3 oznacza atom wodoru a R5, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a M oznacza atom metalu alkalicznego i ewentualnie przeprowadza sie otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 w zwiazek o wzorze 1 lub inna dopuszczalna farmakologicz¬ nie sól. 18. Sposób wytwarzania podstawionych nowych kwasów chromonokarboksylowych-2 o ogólnym wzorze 1 w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe hydroksylowa grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X i Y tworzy lancuch -(CH2)4 a Z oznacza atom chlorowca, oraz jego dopuszczalnych framaceutycznie soli znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2 w którym A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COCOOM i -OM lub atom chlorowca, lub -H i-0-C(COOM)=CR3COOM, w których R3 oznacza atom wodoru, aR5, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, M oznacza atom metalu alkalicznego i ewentualnie przeprowadza sie otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 w zwiazek o wzorze 1 lub inna dopuszczalna farmakologicznie sól. 19. Sposób wytwarzania podstawionych kwasów chromonokarboksylowych-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, R5 oznacza grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe alkanoiloksylowa o 2-6 atomach wegla grupe alkenyloksylowa o 2-6 atomach wegla, atom chloro¬ wca, grupe alkilowa o 1 —6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1—6 atomach wegla, lub grupe hydroksyal¬ koksylowa o 1-6 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X, Y tworzy lancuch -CH=CH—CH=CH- lub —0(CH2 )3~, z których kazdy podstawiony jest ewentualnie jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1-6 atomach wegla, natomiast Z oznacza grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla podstawiona ewentualnie grupe fenylowa lub oznacza atom chlorowca lub prosta rozgaleziona albo cykliczna grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla podstawiona ewentualnie jedna lub wiecej grupami takimi jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa —CO—, fenylowa lub grupa alkoksylowa o 1-6 atomach wegla lub w przypadku gdy sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z tworzy lancuch podstawiony jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1-6 atomach wegla, pozostaly podstawnik X lub Z oznacza atom wodoru oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny t y m, ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R5, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, A1 i A2 oznaczaja pare grup -CÓCHR3COD i -OM lub atom chlorowca, lub -H i -0-CD=- CR3D, w których R3 ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza grupe która mozna zhydrolizowac do grupy COOH, a M oznacza atom wodoru lub atom wodoru lub atom metalu alkalicznego i hydrolizuje sie grupe D do grupy -COOH i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalna sól. 20. Sposób wedlug zastrz. 19,znamienny tym, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A2 oznacza grupe —OM, w której M i pozostale podstawniki we wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 19„cyklizacje prowadzi sie w srodowisku kwasnym o temperaturze 20-150°C. 21. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A2 oznacza atom chlorowca, a pozostale podstawniki w zwiazku o wzorze 2,18 106 681 maja znaczenie podane w zastrz. 19, reakcje prowadzi sie w wysokowrzacym rozpuszczalniku polarnym, w obecnosci mocnej zasady. 22. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku stosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja -H i -0-CD=CR3—D, a D i pozostale podstawniki maja znaczenie podane we wzorze 19, reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnym w obecnosci czynnika odwadniajacego. 23. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze w przypadku gdy jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym podstawniki A1 i A2 okreslone sa w zastrz. 19, D oznacza grupe estrowa, amidowa lub nitrowa a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 19, hydrolize prowadzi sie w srodowisku lekko zasadowym lub lekko kwasnym. 24. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym., ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym w podstawnikach A1 i A2 okreslonych zgodnie z zastrz. 19, R3 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1-4 atomach wegla, R5 oznacza grupe alkoksylowa o 1-3 atomach wegla, grupe acetoksylowa, alliloksylowa, atom chloru lub fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe hydroksyalkoksylowa o 1-4 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X, Y i Z tworzy lancuch —(CH2)4-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH2CH2CH2- lub taki lancuch podstawiony jedna lub dwoma grupami metylowymi lub etylowymi, a pozostaly z podstawników X lub Z oznacza atom wodoru, prosta rozgaleziona lub cykloalkilowa grupe o 1—8 atomach wegla, grupe allilowa lub heksenylowa-1, atom bromu lub chloru grupe jedno lub dwuhydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe chloroalkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe chlorohydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1 -4 atomach wegla podstawiona grupa ketonowa, grupe fenyloalkilowa której czesc alkilowa zawiera 1-3 atomów wegla, grupe styrylowa, grupe alkoksyalkilowa, której czesc alkoksylowa zawiera 1 —4 atomów wegla i czesc alkilowa zawiera 1 -4 atomów wegla. 25. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym podstawniki A1 A2 i R3 okreslone sa w zastrz. 19, R5 oznacza atom fluoru lub grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla a podstawnik Xlub Z, który nie tworzy czesci lancucha oznacza grupe propylowa, natomiast sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z tworzy lancuch -(CH2)4 lub -CH=CH-CH=CH-. 26. Sposób wedlug zastrz. 19, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R5 oznacza atom fluoru chloru lub grupe metoksylowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 19. 27. Sposób wytwarzania podstawionych kwasów chromonokarboksylowych-2, o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, —NRi R2, w której Ri i R2, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja kazdy z osobna atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla atom chlorowca, para sasiadujacych ze soba podstawników X i Y tworzy lancuch —(Crl2)4—, Z oznacza grupe alkenylowa o 2-6 atomach wegla lub prosta rozgaleziona albo cykliczna grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym,ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja grupe -COCHR3COD i -OM lub atom chlorowca, lub -H i -0-CD=CR3D, w których R3 oznacza atom wodoru, a R5, X, Y, Z ma znaczenie wyzej podane a D oznacza grupe która mozna zhydrolizowac do grupy COOH, a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego ihydrolizuje sie grupe D do grupy -COOH i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalna sól. 28. Sposób wytwarzania podstawionych kwasów chromonokarboksylowych-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa o 1 -6 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X i Y tworzy lancuch -(CH2)4-, a Z oznacza atom chlorowca oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym,, ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COD iOM lub atom chlorowca lub -H i -0-CD=CR3D, R3 R5 X, Y, Z maja wyzej podane znaczenie, a D oznacza grupe która mozna zhydrolizowac do grupy COOH, a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego i hydrolizuje sie grupe D do grupy —COOH i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w farmakologicznie dopuszczalna sól. 29. Sposób wytwarzania podstawionych nowych kwasów chromonokarboksylowych-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, R5 oznacza grupe alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkanoiloksylowa o ,2—6 atomach wegla, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—6. atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe hydroksyalkoksylowa o 1 —6 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X, Y tworzy lancuch -CH=CH-CH=CH- lub -0(CH2)3-, z których kazdy podstawiony jest ewentualnie jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1—6 atomach wegla, natomiast Z oznacza grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla podstawiona grupa fenylowa lub oznacza atom chlorowca lub prostaRozgaleziona albo cykliczna grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla podstawiona jedna lub wiecej grupami106 681 19 takimi jak grupa hydroksylowa atom chlorowca, grupa —CO—, fenylowa lub grupa alkoksylowa o 16 atomach wegla, lub para sasiadujacych ze soba podstawników Y i Z tworzy lancuch -(CH2)4 CH=CH-CH=CH- lub -0(CH2)3—, z których kazdy podstawiony jest ewentualnie jedna lub lub dwoma grupami alkilowymi o 1-6 atomach wegla natomiast X oznacza grupe alkenylowa o 2-6 atomach wegla podstawiona ewentualnie grupa fenylowa lub oznacza atom chlorowca lub prosta, rozgaaleziona lub cykliczna grupe alkilowa o 1 -9 atomach wegla podstawiona ewentualnie jedna lub wiecej grupami takimi jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca =—CO—, fenylowa lub grupa alkoksylowa o 1-6 atomach wegla lub w przypadku, gdy sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z tworzy lancuch podstawiony jedna lub dwoma grupami alkilowymi o 1-6 atomach wegla, pozostaly podstawnik X lub Z oznacza atom wodoru aRi i R2 które mga byc takie same lub rózne oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa oj—6 atomach wegla orazjego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze Z, w którym R5, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, A1, i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COD i-OM i lub atom chlorowca, lub —H i—O—CD=CR3D, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, a D oznacza grupe, która mozna utlenic do grupy COOH a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego i utlenia sie grupe D do grupy COOH i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna farmakologicznie sól. 30. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A2 oznacza grupe -OM, w której M oraz A1, A2 R5 X, Y i Z we wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 29, cyklizacje prowadzi sie w srodowisku kwasnym o temperaturze 20-150°C. 31. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A2 oznacza atom chlorowca, a pozostale podstawniki w zwiazku o wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 29, reakcje prowadzi sie w wysokowrzacym polarnym rozpuszczalniku, w obecnosci mocnej zasady. 32. Sposób wedlug zastrz. 29, z n a m i e n n y t y m, ze w przypadku stosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja -H i-0-CD=CR3D, R3, Dii ,pozostale podstawniki w zwiazku o wzorze 2 maja znaczenie podane w zastrz. 29, reakcje prowadzi sie w srodowisku bezwodnym w obecnosci czynnika odwadniajacego. 33. Sposób wedlug zastrz.,29, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A1 i A2 maja znaczenie podane w zastrz. 29, D oznacza grupe alkilowa, aryloalkilowa, acylowa lub formylowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 29. 34. Sposób wedlug zastrz. 29 lub 32, z n a m i e n n y t y m, ze w przypadku zastosowania jako substratu zwiazku o wzorze 2, w którym A1 a A2 maja znaczenie podane w zastrz. 29, D oznacza grupe alkilowa a ,pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 29, utlenienie prowadzi sie przy uzyciu dwutlenku selenowego. 35. Sposób wedlug zastrz. 29. znamienny tym. ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2. ww którym A1 i A2 maja znaczenie podane w zastrz. 29 R3 oznacza grupe alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym o 1—4 atomach wegla a R5 oznacza' grupe alkoksylowa o. 1—5 atomach wegla, grupe acetoksylowa, alliloksylowa, atom chloru lub fluoru, prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla lub grupe hydroksyalkoksylowa o 1-4 atomach wegla. para sasiadujacych ze soba podstawników X, Y i Z tworzy lancuch -(CH2)4, -CH=CH-CH=CH, —OCH—CH2CH2— lub taki lancuch podstawiony jedna lub dwoma grupami metylowymi lub etylowymi, a pozostaly z podstawników X lub Z oznacza atom wodoru prosta rozgaleziona lub cykloalkilowa grupe o 1 -8 atomach wegla, grupe allilowa lub heksenylowa-1, atom bromu lub chloru, grupe jedno lub dwuhydroksyalkilo- wa o 1—4 atomach wegla, grupe chloroalkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe chlorohydroksyalkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla podstawiona grupa ketonowa, grupe fenyloalkilowa, której czesc alkilowa zawiera 1-3 atomów wegla, grupe styrylowa, grupe alkoksyalkilowa, której czesc alkoksylowa zawiera 1—4 atomów wegla. 36. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym A1 i A2 maja znaczenie podane w zastrz. 29, R3 oznacza alkil o 1 -6 atomach wegla, a R5óznacza atom fluoru lub grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, a* podstawnik X lub Z, który nie tworzy czesci lancucha, oznacza grupe propylowa, natomiast sasiadujaca ze soba para podstawników X, Y i Z tworzy lancuch -(CH2 lub -CH=CH-CH=CH. 37. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze cyklizacji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R5 oznacza atom fluoru, chloru lub grupe metoksylowa, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 29. 38. Sposób wytwarzania podstawionych nowych kwasów chromonokarboksylowych-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, nitrowa grupe NRi Ra ,20 106 681 w której Ri i R2 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, para sasiadujacych ze soba podstawników X, Y tworzy lancuch —(CH2)4 Z oznacza grupe alkenylowa o 2-6 atomach wegla lub prosta rozgaleziona albo cykliczna grupe alkilowa o 1—9 atomach wegla oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COD i OM lub atom chlorowca, lub —H i -0-CD=CR3 Dg-przy czym, R3 , R5 X, Y, Z maja znaczenie podane wyzej, D oznacza grupe która mozna utlenic do grupy COOH a M oznacza atom wodoru, lub atom metalu alkalicznego i utlenia sie grupe D do grupy COOH i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna farmakologicznie sól. 39. Sposób wytwarzania podstawionych nowych kwasów chronionokarboksyIowych-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R3 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe hydroksylowa, para sasiadujacych ze soba podstawników X i Y tworzy lancuch -(CH2)4-, natomiast Z oznacza atom chlorowca oraz jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny t y m , ze cyklizuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A1 i A2 oznaczaja pare grup -COCHR3COD i —OM lub atom chlorowca, lub -H i—O—CD=CR3D przy czym R3, Rs, X, Y, Z maja wyzej podane znaczenie, aDoznacza grupe która mozna utlenic do grupy COOH a M oznacza atom wodoru lub atom metalu alkalicznego i« utlenia sie grupe D do grupy COOH i ewentualnie przeprowadza sie uzyskany zwiazek o wzorze 1 w jego dopuszczalna farmakologicznie sól.Z Wzór 2 Wzór i, COCH2R3 OM lub chlorowiec Wzór 5 Wzór 3106 681 0 jpA^2—C00H C3H7 WZÓR 6 •^Y^r—COCH3 *^X$?— OCH CH =CH WZÓR 7 J—OH CH CH=CH2 WZÓR 8 2I-COOH WZÓR 9 CHJO 0 3i COOH WZÓR 10106 681 OCHACH = CH CH0-CH = CH SCHEMAT 1 r^SV-COCH- COOC0HC ' J + l L b ^~0H COOC.hL L b r^Nr^^COCH^OCOOC^ C3Hy cyklizacja COOC2H5 SCHEMAT 2 Prac. Poligr. UP PRL. Naklad 120 + 18 egz.Cena 45 zl. PL PL PL PL PL PL PL PL