PL107687B1 - Sposob otrzymywania nowych estrow benzylowego i metylowego n-tert-butyloksykarbonylo-alfa-serylo-alfa-tyrozyloglicyny - Google Patents
Sposob otrzymywania nowych estrow benzylowego i metylowego n-tert-butyloksykarbonylo-alfa-serylo-alfa-tyrozyloglicyny Download PDFInfo
- Publication number
- PL107687B1 PL107687B1 PL20427678A PL20427678A PL107687B1 PL 107687 B1 PL107687 B1 PL 107687B1 PL 20427678 A PL20427678 A PL 20427678A PL 20427678 A PL20427678 A PL 20427678A PL 107687 B1 PL107687 B1 PL 107687B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- tert
- seryl
- butyloxycarbonyl
- alfa
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 title description 6
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010915 one-step procedure Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N Ser-Tyr-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FHXGMDRKJHKLKW-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDYQLGLEPPGPEV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HDYQLGLEPPGPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 SBBWEQLNKVHYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych estrów benzylowego i metylowego N-tert-bu- tyloksykarbonylo-1-L-serylo-tyrozyloglicyny, przeznaczonych do otrzymywania peptydów, zwlaszcza luliberyny lub jej fragmentów lub analogów. Estry takie nie sa znane, znany jest natomiast zwiazek podobny, a mianowicie ester benzylowy N-d-izobornyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozylogHcyny, uzywany w jednej z syntez luliberyny.Ester benzylowy N-d-izobornyloksykarbonylo-L^serylo-L-tyrozyloglicyny otrzymuje sie w wyniku syntezy, która ponizej opisujemy jako trójetapowa, rozumiejac przez etap syntetyczny ciag reakcji i operacji zakonczona oczyszczaniem przez krystalizacje. W pierwszym etapie z N-d-izobornyloksykarbonylo-L-seryny otrzymuje sie sól dwucykloheksyloamoniowa. W drugim etapie sól przereagowuje sie z chlorowodorkiem estru etylowego L-tyro- zyny w obecnosci dwucykloheksylokarbodwuimidu. i na powstaly surowy ester etylowy dziala sie wodzianem hydrazyny otrzymujac wodzian hydrazydu N-d-izobornyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny. W etapie trzecim hydrazyd przeprowadza sie w azydek kwasowy i przereagowuje go z estrem benzylowym glicyny. Proces jest wiec konsumujacy czas, energie, rozpuszczalniki i odczynniki. Sumaryczna wydajnosc estru benzylowego N-d- izobornyloksykarbonylo-Lserylo-L-tyrozyglicyny jest rzedu 40% liczac na wyjsciowa w syntezie pochodna serynowa, tj. N-d-izobornyloksykarbonylo-L-seryne.Uzyskany wedlug powyzej opisanego sposobu ester benzylowy N-d-izobornyloksykarbonylo-I^serylo-L-ty- rozyloglicyny ma mala tendencje do krystalizacji, co jest bardzo czesto obserwowana cecha N-bornyloksykarbo- nyloaminokwasów, a wiec i ich pochodnych. Np. N-d-izobornyloksykarbonylo-L-seryna jest olejem, có powoduje koniecznosc przeprowadzania jej w sól dwucykloheksyloamoniowa. Temperatura topnienia estru benzylowego N-d-izobornyloksykarboriylo-Lserylo-Ltyrozyny wynosi 66-67°C, co utrudnia jego preparatyke i czyni ja uciazliwa.Zastosowanie estru benzylowego N-d-izobornyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny w procesie nabu- dowywania nastepnych wiazan peptydowych wymaga usuniecia ochrony N-d-izobornyloksykarbonylowej.Usuwa sie ja przez dzialanie kwasu trójfluorooctowego, który sluzy i jako rozpuszczalnik i jako reagent. Ten sposób usuwania oslony jest drogi, a ponadto kwas trójfluorooctowy jest silnie toksyczny. Poza tym, otrzymany2 107 687 w wyniku powyzszego dzialania, trójfluorooctan estru benzylowego L-serylo-L-tyrozyloglicyny uporczywie zatrzymuje nadmiar kwasu trójfluorooctowego ponad ilosc ekwiwalentna. Usuniecie tego nadmiaru powoduje koniecznosc dlugotrwalej ewakuacji trójfluorooctanu nad wodorotlenkiem nieorganicznym pod zmniejszonym cisnieniem. Zawarty w zwiazku jon trójfluorooctanowy nawet w ilosci ekwiwalentnej wprowadzony do srodo¬ wiska syntezy nastepnego wiazania peptydowego jest potencjalnym zródlem reakcji ubocznych, gdyz w bardzo wielu przypadkach stwierdza sie obecnosc pochodnych trójfluoroacetylowych, w znacznych ilosciach, zanieczy¬ szczajacych wlasciwy peptyd i trudnych do oddzielenia. W literaturze brak charakterystyki chemicznej trójfluo¬ rooctanu estru benzylowego Lserylo-Ltyrozyloglicyny.Wskazywaloby to najprawdopodobniej na jego amorficz¬ na postac, jak to ma miejsce w przypadku wiekszosci trójfluorooctanowych pochodnych peptydowych, a takze na koniecznosc preparatyki tego trójfluorooctanu za kazdym razem tuz przed uzyciem. Jak z powyzszego widac, ochrona N-d-izobornyloksykarbonylowa ma wiele wad powodujacych, ze rzadko stosuje sie ja w syntezach peptydów.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze zastosowanie w miejsce ochrony N-d-izobornyloksykarbonylowej ochrony N-tert-butyloksykarbonylowej pozwala na otrzymanie estrów N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-ty- rozylofclicyny w procedurze jednoetapowej, bez potrzeby syntezy soli dwucykloheksyloamoniowej N-tert-butylo- ksykarbonylo-L-seryny i krystalizacji wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny, co w znaczny sposób upraszcza synteze. Pochodne peptydowe chronione ochrona N-tert-butyloksykarbonylowa maja te zalete, ze oslone ta mozna usunac przez dzialanie roztworu chlorowodoru w dioksanie, eliminujac wszystkie wady usuwania oslony N-d-izobornyloksykarbonylowej, przy pomocy kwasu trójfluorooctowego.Istota wynalazku polega na otrzymywaniu estrów N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny z wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-Dserylo-L-tyrozyny i estrów glicyny np. benzylowego lub mety¬ lowego. Wodzian hydrazydu przeprowadza sie w azydek w srodowisku rozpuszczalnika organicznego i azydek przereagowuje w tym samym srodowisku z estrem glicyny lub jego chlorowodorkiem z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedowej aminy (schemat).Korzystnym jako rozpuszczalnik organiczny do prowadzenia reakcji okazal sie przede wszystkim dwumetyloformamid, a proces mozna równiez prowadzic w dwumetylosulfotlenku lub szesciometylotrójamidzie kwasu fosforowego. Po usunieciu rozpuszczalnika organicznego sposób oddzielenia produktu koncowego z mieszaniny poreakcyjnej zalezy od wlasnosci tego produktu i substancji mu towarzyszacych.W celu oddzielenia estru benzylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny dodaje sie do mieszaniny poreakcyjnej rozcienczonego kwasu solnego, a zwlaszcza o stezeniu 0,5 N, oddziela wytracony surowy produkt, rozpuszcza go w rozpuszczalniku organicznym niemieszajacym sie z woda, ekstrahuje resztkowe ilosci zanieczyszczen do fazy 0.5 N kwasu solnego i wodnej i przekrystalizowuje produkt koncowy.W celu oddzielenia z mieszaniny poreakcyjnej estru metylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-ty- rozyloglicyny korzystnym okazalo sie dodanie do tej mieszaniny nasyconego roztworu chlorku sodu, oddzielenie wytraconego surowego produktu ijego przekrystalizowanie.Wydajnosc otrzymywania estru benzylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny jest rzedu 65% a odpowiedniego estru metylowego - rzedu 30%, w obydwu przypadkach w przeliczeniu na wodzian hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny.Dzieki temu, ze do otrzymania estrów N-tert-butylo- ksykarbonylo-L-serylo-I^tyrozyloglicyny uzywa sie wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L- -tyrozyny surowego, niekrystalizowanego, otrzymanego w procedurze jednoetapowej z N-tert-butyloksykarbo- nylo-L-seryny, synteze tych estrów mozna okreslic jako jednoetapowa o wydajnosci rzedu 40% estru benzylo¬ wego N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny i rzedu 20% odpowiedniego estru metylowego w obydwu przypadkach w przeliczeniu na N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryne. Otrzymane produkty koncowe maja bardzo dobra lub dobra tendencje do krystalizaqi, wysokie temperatury topnienia mieszczace sie w waskim przedziale a mianowicie ester benzylowy- 149-151°C, a ester metylowy - 162-164°C. Estry sa chromatogra¬ ficznie jednorodne na 0,20 mm warstwie silikazelu w trzech ukladach rozpuszczalników. Usuwanie z nich oslony N-tert-butyloksykarbonylowej przez dzialanie roztworu chlorowodoru w dioksanie jest bardzo szybkie, proste i nie nastrecza zadnych trudnosci, a otrzymane chlorowodorki sa krystaliczne i uzyte do otrzymywania peptydów daja w prostych procedurach wyzsze peptydy czyste preparatywnie wedlug kryteriów powszechnie przyjetych w syntezach peptydów.Wynalazek ilustruja przyklady.Przyklad I. 8,00g (20mM) wodzianu hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny zawieszono w 40 ml dwumetyloformamidu, mieszanine reakcyjna ochlodzono do -15°C i dodano 5,44 ml 4,6 N (25 mM) roztworu chlorowodoru w dioksanie. Po rozpuszczeniu sie osadu mieszanine reakcyjna oziebiono do —20 C i dodano 2,70 ml (20 mM) azotynu izoamylu i 5,44 ml 4,6 N (25 mM) roztworu chlorowodoru w diok-107 687 3 sanie. Reakcje prowadzono 0,5 godziny w temperaturze od -20°C do -15°C. Nastepnie dodano 6,95 ml (50 mM) trójetyloaminy i roztwór 3,89 g (23 mM) estru benzylowego glicyny w 10 ml dwumetyloformamidu.Mieszanine reakcyjna pozostawiono przez 3 doby w temperaturze -2°C i 2 godziny w temperaturze 20°C.Rozpuszczalnik odparowano pod cisnieniem 6,666 • 102 Pa do gestej oleistej pozostalosci i dodano do niej 0,5 N kwasu solnego. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda i rozpuszczono w 25 ml octanu etylu. Roztwór octanowy ekstrahowano 0,5 N kwasem solnym, a nastepnie woda. Warstwe octanowa wysuszono Siarczanem sodu i octan etylu odparowano na pompce wodnej. Otrzymany osad krystalizowano przez rozpuszczenie w metanolu i wytracenie woda. Otrzymano 6,70 g estru benzylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyro- zyloglicyny, co stanowi 65% wydajnosci w przeliczeniu na wodzian hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-I^se- rylo-Lrtyrozyny, a 39%-na N-tert-butytoksykarbonylo-Lseryne. Ester topnieje w temperaturze 149-151°C, ma skrecainosc wlasciwa [a]^| =-32* ,(c 1, metanol) ijest chromatograficznie jednorodny na 0,20 mm warstwie silikazelu w trzech ukladach rozpuszczalników.Wspólczynnik Rf w ukladzie chloroform: metanol: kwas octowy = 95:53 wynosi 0,63; wspólczynnik Rf <- w ukladzie chloroform : metanol: dioksan : stezony amoniak = 63,5:2,5:0,5 wynosi 0,86; wspólczynnik Rf. w ukladzie chloroform : metanol: kwas octowy = 9:1:0,5 wynosi 0,94.Analiza dla wzoru C2 (H33N308; (M = 515,54) obliczone: C-60,56% H-6,45% N-8,15% znalezione: 60,57% 6,45% 8,20% Przyklad II. 4,00g (10mM) wódziami hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyiozyny zawieszono w 20 ml dwumetyloformamidu, mieszanine reakcyjna ochlodzono do -15°C i dodano 2,72 ml 4,6 N (12,5 mM) roztworu chlorowodoru w dioksanie. Po rozpuszczeniu sie osadu mieszanine reakcyjna oziebiono do-20°C i dodano 1,15 ml (10 mM) azotynu tert-butyhi i 2,72 ml 4,6 N (12,5 mM) roztworu chlorowodoru w dioksanie. Reakcje prowadzono 0,5 godziny w temperaturze od -20°C do -15°C. Nastepnie dodano 3,47 ml (25 mM) trójetyloaminy i roztwór 1,25 g (10 mM) chlorowodorku estru metylowego glicyny z 1,39 ml trójetylo¬ aminy w 2 ml dwumetyloformamidu. Reakcje prowadzono 3 doby w temperaturze —2°C i 2 godziny w tempera¬ turze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod cisnieniem 6,606 • 102 Pa do gestej oleistej pozostalosci i dodano do niej nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Wytracony osad odsaczono, przemyto woda o temperaturze +1°C i wysuszono. Osad krystalizowano przez rozpuszczenie w metanolu i wytracenie eterem etylowym. Otrzymano 1,14 g estru metylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny, co stanowi 26% wydajnosci liczac na wodzian hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-seryb-L-tyrozyny, a 16% liczac na wyjsciowa N-tert-butyloksykarbonylo-L-seiyne. Ester topnieje w temperaturze 162-164°C i jest chromatograficznie jedno¬ rodny na 0,20 mm warstwie silikazelu w trzech ukladach rozpuszczalników.Wspólczynnik Rf w ukladzie chloroform : metanol: kwas octowy = 95:53 wynosi 0,11; w ukladzie chlo¬ roform : metanol: dioksan : stezony amoniak = 6:3,5:2,5:0,5 wynosi 0,77; w ukladzie chloroform : meta¬ nol : kwas octotoy = 9:1.0,5 wynosi 0,47.Analiza dla wzoru CaoH^NjOg; (M = 439,43) obliczone: C- 54,66% H - 6,64% N - 9,56% znalezione: 54,64% 6,63% 9,55% Przyklad III. Do 0,200 g (0,388 mM) estru benzylowego N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-tyio- zyloglicyny dodano 1,55 ml 5 N (7,75 mM) roztworu chlorowodoru w dioksanie i reakcje prowadzono z inten¬ sywnym mieszaniem w temperaturze 20° C do momentu calkowitego rozpuszczenia sie osadu, co trwalo 4 minuty. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml absolutnego eteru etylowego i rozpuszczalnik wraz z chlorowodorem usunieto pod cisnieniem 6,666 • 102 Pa. Operacje dodawania eteru etylowego ijego usuwania powtórzono 5 razy. Otrzymany osad ekstrahowano eterem etylowym w aparacie Soxhleta tak dlugo az badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej wykazalo jednorodnosc chromatograficzna osadu, co trwalo 6 godzin.Osad krystalizowano przez rozpuszczenie w metanolu i wytracenie eterem etylowym. Otrzymano 0,141 g chlorowodorku estru benzylowego L-serylo-L-tyrozylogKcyny, co stanowi 81% wydajnosci. Chlorowodorek jest krystaliczny, ma temperature topnienia 180,5-182°C i jest chromatograficznie jednorodny na 0,20 mm warstwie silikazelu wtrzech ukladach rozpuszczalników.Wspólczynnik Rf w ukladzie chloroform : metanol: stezony amoniak = 63,52,5.0,5 wynosi 0,49; wspólczynnik Rf w ukladzie n-butanol: kwas octowy : octan etylu : woda = 1:1:1:1 wynosi 0,66; wspólczynnik Rf w ukladzie n-butanol: kwas octowy : pirydyna : woda = 5:1:4:1 wynosi 0,74.Analiza dla wzoru Ca i H2 6N3 06 CL; (M = 451,88) obliczone: C-55,81% H - 5,79% N-9,29% znalezione: 56,00% 5,80% 9,32%4 107 687 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowego estm benzylowego N-tert-butylkoksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny, znamienny tym, ze wodzian hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-tyrozyny przeprowadza sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w azydek, po czym na powstaly azydek dziala sie w tym samym srodowisku estrem benzylowym glicyny, usuwa rozpuszczalnik organiczny, a do pozostalosci dodaje rozcienczo¬ nego kwasu solnego i wydziela koncowy produkt. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozcienczony kwas solny stosuje sie kwas 0,5 N. 3. Sposób otrzymywania nowego estm metylowego N-tert-butylksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny, znamienny tym, ze wodzian hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny przeprowadza sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w azydek, po czym na powstaly azydek dziala sie w tym samym srodowisku estrem metylowym glicyny lub jego chlorowodorkiem z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedo¬ wej aminy, usuwa rozpuszczalnik organiczny, a do pozostalosci dodaje nasyconego roztworu chlorku sodu i wydziela produkt koncowy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetylo- formamid lub dwumetylosulfotlenek, lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego. 1R0N0*HCl (CHj.COCO-NHOCO-NHfHCO^NH, H.0 ^^-^.^^00^ CHpH CH-^-OH y ' ? (CHjJ.COCO-NHCHCO-NHCHCO-NHCHjCO-OR" Ahph ch,-<@-oh 9 PL
Claims (4)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania nowego estm benzylowego N-tert-butylkoksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny, znamienny tym, ze wodzian hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-tyrozyny przeprowadza sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w azydek, po czym na powstaly azydek dziala sie w tym samym srodowisku estrem benzylowym glicyny, usuwa rozpuszczalnik organiczny, a do pozostalosci dodaje rozcienczo¬ nego kwasu solnego i wydziela koncowy produkt.
- 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozcienczony kwas solny stosuje sie kwas 0,5 N.
- 3. Sposób otrzymywania nowego estm metylowego N-tert-butylksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyloglicyny, znamienny tym, ze wodzian hydrazydu N-tert-butyloksykarbonylo-L-serylo-L-tyrozyny przeprowadza sie w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w azydek, po czym na powstaly azydek dziala sie w tym samym srodowisku estrem metylowym glicyny lub jego chlorowodorkiem z dodatkiem ekwiwalentnej ilosci trzeciorzedo¬ wej aminy, usuwa rozpuszczalnik organiczny, a do pozostalosci dodaje nasyconego roztworu chlorku sodu i wydziela produkt koncowy.
- 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dwumetylo- formamid lub dwumetylosulfotlenek, lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego. 1R0N0*HCl (CHj.COCO-NHOCO-NHfHCO^NH, H.0 ^^-^.^^00^ CHpH CH-^-OH y ' ? (CHjJ.COCO-NHCHCO-NHCHCO-NHCHjCO-OR" Ahph ch,-<@-oh 9 PL
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL20427678A PL107687B1 (pl) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | Sposob otrzymywania nowych estrow benzylowego i metylowego n-tert-butyloksykarbonylo-alfa-serylo-alfa-tyrozyloglicyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL20427678A PL107687B1 (pl) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | Sposob otrzymywania nowych estrow benzylowego i metylowego n-tert-butyloksykarbonylo-alfa-serylo-alfa-tyrozyloglicyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL204276A1 PL204276A1 (pl) | 1979-03-12 |
| PL107687B1 true PL107687B1 (pl) | 1980-02-29 |
Family
ID=19987265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL20427678A PL107687B1 (pl) | 1978-01-27 | 1978-01-27 | Sposob otrzymywania nowych estrow benzylowego i metylowego n-tert-butyloksykarbonylo-alfa-serylo-alfa-tyrozyloglicyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL107687B1 (pl) |
-
1978
- 1978-01-27 PL PL20427678A patent/PL107687B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL204276A1 (pl) | 1979-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69906849T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Phenylpropionsäure-Derivat | |
| TW202200602A (zh) | 經由共同中間物有效率地製備尾海兔素及奧瑞他汀類似物 | |
| JPH04234374A (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| US5780677A (en) | Process for producing glutamine derivative | |
| TWI383995B (zh) | 擬脯胺酸二肽 | |
| US3678026A (en) | Method of purifying lower alkyl esters of {60 -l-aspartyl-l-phenylalanine | |
| PL107687B1 (pl) | Sposob otrzymywania nowych estrow benzylowego i metylowego n-tert-butyloksykarbonylo-alfa-serylo-alfa-tyrozyloglicyny | |
| US3574740A (en) | Method of preparing methane sulfonamide and its derivatives | |
| JP2659990B2 (ja) | 結晶性キナプリルおよびその製法 | |
| KR910006125B1 (ko) | 아세메타신의 제조방법 | |
| SI21800A (sl) | Nov postopek sinteze perindoprila | |
| US3467690A (en) | 3,5-dimethoxybenzyl carbonate esters | |
| JPS61263995A (ja) | シトシンヌクレオシド類の製造法 | |
| GB1576086A (en) | Rubradirin derivatives | |
| EP0252030B1 (en) | Derivatives of l-amino acyl l-carnitine, process for their preparation and pharmaceutical compositions having hepatoprotecting activity containing same | |
| US2921959A (en) | Process of resolving dl-serine | |
| Doerge et al. | Synthesis of N-substituted benzimidazole-2-thiones | |
| DE2022032C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pepliden | |
| US6008403A (en) | Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity | |
| US6316657B1 (en) | Process for purification or recovery of sweetener | |
| JP2862167B2 (ja) | 光学活性アミノ酸誘導体の回収方法 | |
| JPH078855B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
| US5900427A (en) | N-heteroarenesulfonyl-protected amino acid reagents for peptide synthesis | |
| EP0318338B1 (fr) | Procédé de préparation de synthons peptidiques | |
| JPS58172399A (ja) | ムラミルトリペプチド誘導体 |