Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu 2-(3-benzoiloienyio)-propionowego o wzo¬ rze 1, bedacego zwiazkiem o cennych wlasciwos¬ ciach przeciwzapaleniowych. Znane sa dwa sposoby wytwarzania tego zwiaz¬ ku. Zgodnie z francuskim opisem patentowym nr 1546478 zwiazkiem wyjsciowym moze byc kwas 3-metylobenzóesowy dajacy po trójetapowej reak¬ cji 3-benzoiiofenyloacetonitryl, który przeprowadza sie w (3-behzoilofenylo)cyjanooctan etylu, którego karboanion metyluje sie wytwarzajac (3-benzoilo- fenyio)metylocyjanooctan etylu, z którego droga dekarbóksylacji i hydrolizy wytwarza sie produkt koncowy. Trzy ostatnie etapy syntezy wedlug spo¬ sobu ujawnionego w powyzszym opisie patentowym przedstawia schemat 1. Podczas prowadzenia tych etapów napotyka sie jednak szereg trudnosci natury technologicznej, np. w stadium, wytwarzania karboanionu (3-benzoilo- fenylo)cyjanooctanu etylu w absolutnym etanolu za pomoca etanolami sodu. Podany sposób jest ogólnie raczej czasochlonny, wydajnosci w poszczególnych etapach sa niezbyt zadowalajace, a oczyszczanie i wyosobnianie zwiazków przejsciowych jest klo¬ potliwe. Ze wzgledu na liczne i skomplikowane operacje, sposobu tego nie mozna uznac za opty¬ malna metode wytwarzania kwasu 2-(3-benzoilo£e- nylo)-propionowego. Sposób znany z francuskiego opisu patentowego nr 2163875 jest latwiejszy ze wzgledu na mniejsza 10 20 25 30 liczbe operacji jednostkowych i mozliwosc prowa¬ dzenia ich z mniejsza dokladnoscia. Jako zwiazek wyjsciowy mozna stosowac 2-(3-karboksyfenylo)- -propionitryl, który droga chlorowcowania prze¬ prowadza sie w chlorek kwasowy, z którego w reakcji Friedela-Craftsa otrzymuje sie 2-(3-benzo- ilofenylo)-propionitryl przeprowadzany nastepnie droga hydrolizy w kwas 2-(3-benzoilofenylo)-pro- pionowy, co przedstawia schemat 2. Zaden z powyzszych etapów reakcji nie jest trud¬ ny do przeprowadzenia, jednak zwiazek wyjscio¬ wy czyli 2-(3-karboksyienylo)-propionitryl, jest zwiazkiem trudnodostepnym. Synteza tego zwiazku (E.R.Biehl, Hsueh-Ming Li, J.Org. Chem. 31, 602 (1965)) nie jest latwa nawet w skali laboratoryjnej, gdyz nieznaczny nadmiar na- wazki w stosunku do ilosci podanej przez autorów powoduje zywiczenie i pogarsza wydajnosc oraz czystosc. Prowadzenie reakcji w cieklym amonia¬ ku, w temperaturze —40°C i stosowanie metalicz¬ nego sodu do wytwarzania amidku sodowego wy¬ maga uzycia aparatury chlodzacej o duzej wydaj¬ nosci, a zatem stosunkowo wysokich nakladów in¬ westycyjnych, przy czym produkcja powinna osia¬ gnac pewien minimalny poziom, aby stala sie ona oplacalna. Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania kwa¬ su 2-(3-benzoilofenylo)-propionowego jest mniej czasochlonny i nie wymaga stosowania takiej do¬ kladnosci, jak w przypadku znanych metod. 107 8863 107 886 4 Zwiazkiem wyjsciowym w' sposobie wedlug wy¬ nalazku jest latwo dostepny zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Xx oznacza grupa —CN albo —COOK,!, w której Rx oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla. Zwiazek ten poddaje sie bez¬ posredniemu metylowaniu, a otrzymana pochodna metylowa hydrolizuje sie wytwarzajac kwas 2-(3- -benzoilofenylo)-propionowy. Jako srodek metylujacy stosuje sie jodek metylu, bromek metylu, chlorek metylu lub siarczan me¬ tylu, prowadzac reakcje w ukladzie dwufazowym, to jest w srodowisku 50% wodnego roztworu wo¬ dorotlenku sodowego i chlorku metylenu. Metylowanie przebiega w obecnosci katalizatora w jyarunkach, odpowiadajacych tak zwanej katali¬ zie na granicy faz j(Nario Sugimoto i in., Chem. Fharm, Buli., 10, 42*7 (1962); M.Makosza, B.Serafi- mowBKRwczniki chemii ann.soc.chim. Polonorum 39, 14D1^^6^; A.Brairi^strom, U.Junggren, Tetrahe- dron Letters, 473 (1972); brytyjski opis patentowy nr 1227144; Eckehard V.Demlow, Agnew. Chem., 86, 187 (1974); Józef Dockx, Synthesis, 8, 441 (1973). Jako katalizator mozna stosowac czwartorzedowe zwiazki amoniowe, np. chlorek benzylotrójetyloa- moniowy, wodorosiarczan czterobutyloamoniowy lub chlorek trójkapryloiloamoniowy. Reakcje metylowania prowadzi sie w tempera¬ turze wzrastajacej stopniowo od —5° do +30°C, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym X1 ma wyzej podane znaczenie. Dzieki kontroli termodynamicznych warunków reakcji i doborowi odpowiednich reagentów, wytwarzanie pochodnych jedno- lub dwumetylowych zachodzi z wydajnoscia przewyzszajaca 95% wydajnosci teoretycznej. Zwiazek o wzorze 3, to jest 2-(3-benzoilofenylo)- -propionitryl albo ester alkilowy kwasu 2-(3-benzo- ilofenylo)-propionowego poddaje sie nastepnie kwasowej lub zasadowej hydrolizie i wytworzony kwas 2-(3-benzoilofenylo)-propionowy ewentualnie przeprowadza sie w sól metalu lub addycyjna sól zasady zawierajacej azot. Oczyszczanie prowadzi sie, znanymi sposobami, np. metoda chromatografii, frakcjonowanego stra¬ cania lub frakcjonowanej destylacji zwiazków po¬ srednich a w stadium koncowym droga krystali¬ zacji z acetonitrylu lub mieszaniny eteru naftowe¬ go i benzenu albo acetonu i wody. Przyklad I. a) Metylowanie 3-cyjanometylo- benzofenonu. W czteroszyjnej kolbie o pojemnosci 250 ml, wy¬ posazonej w mieszadlo, termometr i chlodnice zwrotna, w temperaturze ponizej 10°C rozpuszcza sie mieszajac 17,64 g przedestylowanego 3-cyjano- metylobenzofenonu (frakcja o temperaturze wrze¬ nia 1(85—220°C pod cisnieniem 0,5 mm Hg; chro¬ matografia gazowa: 97% w 80 ml chlorku mety¬ lenu, nastepnie dodaje sie 48 ml 50% wodnego roz¬ tworu NaOH i 0,4 g chlorku benzylotrójetyloamo- niowego. Po zmniejszeniu temperatury mieszaniny do 5°C miesza sie z umiarkowana predkoscia (30— —60 obrotów/minute) w ciagu 10 minut, #wkrapla- jac roztwór 7,6 ml dwumetylosulfotlenku w 40 ml chlorku metylenu. Temperature mieszaniny zmniej¬ sza sie do 3°C i mieszanie kontynuuje w ciagu 140 minut z ta sama predkoscia. Po ogólem 150 minu¬ tach trwania reakcji predkosc mieszania zwieksza sie znacznie, temperature podwyzsza do 10—15°C i dodaje roztwór 1,8 ml dwumetylosulfotlenku w 8 ml chlorku metylenu. Mieszanine miesza sie w cia¬ gu 30 minut w temperaturze 10—15°C, temperatu¬ re zwieksza sie do 20—25°C i mieszanie w tej temperaturze kontynuuje sie w ciagu 1 godzi¬ ny. Czas trwania calej reakcji wynosi 240 minut i kontrolowany jest metoda chromatografii cienko¬ warstwowej (uklad rozpuszczalnikowy eter dwuizo- propylowy — stezony kwas octowy w stosunku 9 : 1). Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 100 ml wody, rozdziela powstale warstwy, warstwe wodna eks¬ trahuje dwiema 20 ml porcjami chlorku metylenu i ekstrakty odparowuje do sucha w wyparce obro¬ towej, otrzymujac 21,7 g surowego produktu. Pro¬ dukt rozpuszcza sie w 20 ml metanolu, dodaje 0,96 g granulowanego NaOH, a nastepnie miesza¬ jac 2,45 ml (2,56 g) benzaldehydu, po czym miesza¬ nine te miesza sie w ciagu nocy w wyparce obro¬ towej. Nastepnego dnia po dodaniu 40 ml wody ekstrahuje sie mieszanine czterema 40 ml porcjami eteru, polaczone ekstrakty eterowe wytrzasa z trze¬ ma 20 ml porcjami nasyconego roztworu NaHS03: oddziela warstwe eterowa, suszy ja nad bezwod¬ nym K2C03, odsacza K2COs i odparowuje eter, o- trzymujac 18,4 g (98,1% wydajnosci teoretycznej) oczyszczonego produktu. Chromatografia gazowa: 99,3%. Produkt destyluje sie w temperaturze 179—210°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg. Po jednoczesnym prze¬ destylowaniu dwóch wsadów otrzymuje sie 25,8 g destylatu (wydajnosc destylacji 68,7%, 67,5% wy¬ dajnosci teoretycznej) w postaci oleju jasnozóltej barwy. Olej rozpuszcza sie w 56,7 ml (2,2 ml/l g) eteru dwuizopropylowego, dodaje 1% wegla akty¬ wnego (w przeliczeniu na calkowita wage miesza¬ niny), utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut i przesacza na goraco przez karbowany saczek. Po ochlodzeniu produktu do temperatury pokojowej, umieszcza sie go na o- kres 24 godzin w szafie chlodniczej, ewentualnie zaszczepiajac kilkoma krysztalami 2-(3-benzoilofe- nylo)-propionitrylu. Wydzielone krysztaly wyoso¬ bnia sie za pomoca uprzednio ochlodzonego filtra prózniowego i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 15,5 g (41,1% wydajnosci teoretycznej) 2-(3-benzoilofenylo)-propionitrylu o temperaturze topnienia 51,5—53,5°C (kofler). Temperatura ta we¬ dlug literatury podanej w czesci opisowej wynosi 54°C. b) Hydroliza 2-(3-benzoilofenylo)-propionitrylu do kwasu 2-(3-benzoilofenylo)-propionowego. 10,2 g 2-(3-benzoilofenylo)-propionitrylu przekry- stalizowanego z eteru dwuizopropylowego rozpusz¬ cza sie w 85 ml metanolu i wody (1:1) i mieszajac dodaje sie 2,5 g KOH. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia (w temperaturze 75°C) pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 24 godzin, chlodzi, odparo¬ wuje do sucha, oleista pozostalosc rozciencza 63 ml wody i ekstrahuje czterema 27 ml porcjami eteru po odparowaniu warstwy eterowej otrzymuje sie 3,2 g oleistej pozostalosci). Warstwe wodna miesza sie w ciagu 15 minut z 0,54 g wegla aktywnego, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 107 886 6 nym cisnieniem w temperaturzej 40°C nad CaCU, otrzymujac 100 g (84,5% wydajnosci teoretycznej) soli dwucykloheksyloaminy i kwasu 2-(3-benzoilo- fenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 5 144—146°C (Kofler). P r z y k la d III. 51,0 g 2-(3-benzoilofenylo)-pro- pionitrylu otrzymanego metoda podana w przykla¬ dzie II i oczyszczonego za pomoca benzaldehydu, poddaje sie destylacji w atmosferze azotu. Prowa- 10 dzac destylacje w temperaturze 177—210°C pod cis¬ nieniem 0,6 mm Hg otrzymuje sie 32,4 g (63,6% wydajnosci teoretycznej) produktu. 31,85 g tego produktu rozpuszcza sie w 266 ml mieszaniny me¬ tanolu i wody (1: 1), dodaje 7,96 g KOH i utrzymu- !B je sie mieszajac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozciencza 200 ml wody i ekstrahuje czterema 83,5 ml porcjami eteru. Do warstwy wodnej dodaje sie 3,4 g Calflo C, mie- 20 sza ja w ciagu dalszych 15 minut, odsacza Calflo C, i przesacz miesza w ciagu 15 minut w temperaturze 40°C z 1,7 g wegla aktywnego. Po odsaczeniu wegla aktywnego przesacz chlodzi sie i mieszajac do¬ daje 100 ml eteru i 85,5 ml 5% wodnego roztworu « HC1. Po rozdzieleniu warstw, wysuszeniu warstwy eterowej nad Na2S04 i odparowaniu eteru w wy¬ parce obrotowej otrzymuje sie 15,1 g (44% wydaj¬ nosci teoretycznej) oleju o barwie jasnozóltej. Olej rozpuszcza sie w 75,5 ml eteru, mieszajac dodaje 30 sie w temperaturze pokojowej roztwór 11,8 ml dwu¬ cykloheksyloaminy w 25 ml eteru, mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 30 minut stosujac chlo¬ dzenie lodem, odsacza wydzielona sól i suszy ja, otrzymujac 23,2 g (89,3% wydajnosci teoretycznej) 35 produktu snieznobialej barwy o temperaturze top¬ nienia 145—146°C (Kofler). Sól rozpuszcza sie w 80,9 ml octanu etylu i sto¬ sujac chlodzenie dodaje sie mieszajac 35,1 ml 2n HC1. Po dodaniu kwasu mieszanie kontynuuje sie 40 w ciagu 10 minut i otrzymany chlorowodorek od¬ sacza sie na filtrze prózniowym. Odsaczony osad przemywa sie 30 ml octanu etylu i przesacz roz¬ dziela sie za pomoca rozdzielacza na warstwe wod¬ na i organiczna. Warstwe organiczna przemywa sie 45 woda, suszy nad Na2S04, odsacza Na2S04 i rozpusz¬ czalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, w temperaturze do *70°C w wyparce próz¬ niowej, otrzymujac 13,1 g (97,3% wydajnosci teo¬ retycznej) oleju o jasnozóltej barwie. Olej rekry- 50 stalizuje sie z 19,65 ml acetonitrylu, dodajac 0,3 g wegla aktywnego. Po odsaczeniu wegla roztwór po¬ zostawia sie w ciagu nocy w szafie chlodniczej, o- trzymujac krystaliczny produkt snieznobialej bar¬ wy. Prodkt ten przemywa sie na filtrze prózniowym 55 dwiema 6 nn porcjami zimnej benzyny farmaceu¬ tycznej o temperaturze wrzenia 60°C i otrzymuje sie 9,8 g (74,7% wydajnosci teoretycznej) kwasu 2-(3-benzoilofenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 94,0—95,5PC. 60 Zasitrzezeinia patentowe przesacza, do przesaczu dodaje po jego ochlodzeniu 100 ml eteru i mieszanine miesza sie w obecnosci kilku kawalków lodu z 49,5 ml 5% wodnego roz¬ tworu HC1. Po rozdzieleniu warstw warstwe etero¬ wa suszy sie nad Na2S04, odsacza srodek suszacy i odparowuje eter. Do pozostalosci, która stanowi 7,2 g (65,2% wydajnosci teoretycznej) oleju dodaje sie 10,8 ml (1,5 ml/l g) acetonitrylu i szczypte we¬ gla aktywnego, utrzymuje ja w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i przesacza na goraco przez ogrzewany filtr. Przesacz pozosta¬ wia sie do ochlodzenia do temperatury pokojowej, przechowuje w ciagu nocy w szafie chlodniczej w temperaturze —15°C, przesacza przez oziebiony filtr prózniowy, intensywnie miesza, przemywa trzema 5 ml porcjami zimnego eteru i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem nad CaCl2 w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie 4y2 g (58,4% wydajnosci teoretycznej) kwasu 2-(3-benzoilofenylo)-propionowego o tempe¬ raturze topnienia 92,5—94°C (Kofler). Przyklad II. a) Metylowanie 3-benzoilofe- nyloacetonitrylu Stosuje sie tok postepowania z przykladu I, z tym wyjatkiem, ze jako katalizatora uzywa sie 0,68 g wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego. Ze wzgledu na wolny przebieg reakcji, czas reakcji wydluza sie o 120 minut (calkowity czas reakcji wynosi 360 minut), a temperature reakcji zwieksza sie do 25—30°C po uplywie 240 minut. Otrzymuje sie 18,4 g (98,1% wydajnosci teoretycznej surowego produktu, po którego oczyszczeniu za pomoca ben¬ zaldehydu otrzymuje sie 17,5 g (93,5% wydajnosci teoretycznej) produktu oczyszczonego. Po przede¬ stylowaniu dwóch wsadów (35,0 g) w temperaturze 180—220°C pod cisnieniem 0,3 mm Hg otrzymuje sie 24,1 g (68,7% wydajnosci teoretycznej) 2-(3-ben- zoilofenylo)-propionitrylu w postaci oleju. b) Hydroliza. 12,35 g przedestylowanego 2-(3- -benzoilofenylo)-propionitrylu rozpuszcza sie w 19,1 ml metanolu, mieszajac dodaje sie roztwór 5,1 g KOH w 19 ml wody i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc rozciencza sie 78 ml wody i ekstrahuje czterema 35 ml porcjami eteru. Warstwe wodna miesza sie w ciagu 15 minut z 1,3 Calflo C (firmy Johns-Man- sville International Co., New York, USA), przesa¬ cza i przesacz oczyszcza dalej mieszaja go z 0,65 g wegla aktywnego w temperaturze 40°C w ciagu 15 minut. Po odsaczeniu wegla aktywnego przesacz odparowuje sie w wyparce prózniowej, chlodzi i miesza 50 ml 5% wodnego roztworu HC1 uzyskujac wartosc pH = 1. Produkt stracony w postaci plat¬ ków ulega przemianie w zywicowata brylke, która rozpuszcza sie dodajac 30 ml eteru. Warstwe etero¬ wa oddziela sie, a warstwe wodna wytrzasa z rów¬ na iloscia eteru. Polaczone warstwy eterowe suszy sie nad Na2S04 i odparowuje eter, otrzymujac 6,9 g (50,6% wydajnosci teoretycznej) oleju barwy zóltej, który rozpuszcza sie w 34,5 ml eteru i do roztworu wkrapla sie mieszajac w temperaturze pokojowej roztwór 5,4 ml dwucykloheksyloaminy w 10 ml ete¬ ru. Mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 30 mi¬ nut stosujac chlodzenie lodem, odsacza sie wytra¬ cony osad bialej barwy i suszy go pod zmniejszo- 1. Sposób wytwarzania kwasu 2-(3nbenzoilofeny- lo)-propiionowego o wzorze 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Xx ozna- 65 cza grupe —CN lub —COORi, w której Rx oznacza107 886 7 8 rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, poddaje sie w ukladzie dwufazowym i w obecnosci czwartorze¬ dowego zwiazku amoniowego reakcji ze srodkiem metylujacym, zwiekszajac stoipniowo temperature od —5°C do +30°C, nastepnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Xi ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie i otrzymany kwas 2-(3-benzoilofenylo)Hpropioinowy ewentualnie prze¬ prowadza isie w sól metalu lub addycyjna sól za¬ sady zawierajacej azot. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek metylujacy stosuje sie jodek metylu, bromek metylu, chlorek metylu lub siarczan mety¬ lu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czwartorzedowy zwiazek amoniowy stosuje sie korzystnie chlorek benzylotrójetyloamoniowy, wo¬ dorosiarczan czterobutyloamoniowy i chlorek me¬ tylotrójkapryloiloamoniowy. (co ^N ¦ch.cn CN •z^s NaOC2H5 KJ CN ^-C-C00C?H 'ZflS CHi jlOH^ 2.H© OrCO-^-CH-caH ca Wzór 1 Schemat 1 ^C0^CH2X. Wzór 2 acoxrg;5x- HCXIC Y9hcn soct2 CIC0 ^CH3 " V-CHCN CH3 Wzór 3 reakcja Fnedela - Craftsa %¦ CO ^CHCN i Chs i.0H e z. H © * Oco ^CH-C02H CH, Schemat 2 OZGraf. Lz. 990 (90+17) Cena zl 45,— PL