SU747416A3 - Способ получени 2-(3-бензоилфенил) пропионовой кислоты - Google Patents

Description

г.роцесс в две стадии против трех в нз эестном способе.

П р и м е р 1, Метилирование ; -бензоилфенилацетони:тркла .

В четырехгорлую колбу объемом 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и o6paTH j.i холодильником, пр температуре не выше загружает при перемешивании 17,64 г перегнан-ного 97%--ного 3--бензоилфенилацетонитрила (фракци  185-220°С/0,5 мм рт.ст.), рггстзор гот в 80 мл дихлорметана , обрабатывают 48 мп NaOH и згатем 0,4 г бензилтризти.:а имонийхлорида . Затем температуру понижают до 5°С и к смеси при умеренном перемешивании со скоростью 30-60 об/мин в течение 10 мин прибавл ют -по капл м раствор 7 ,. б м,п диметилсулъфоксида в 40 мл дихлс;р-метана . Далее сни5кают температуру до и реакционную смесь перемешивают 140 мин с той же скоростью. Через 150 мин от начала реакции скорость перемешивани  резко увеличивают , температуру повшиают до и к реакционной массе приливаю раствор 1,8 мл диметилсульфоксидда з 8 мл дихлорметана, перемешивают 30 мин при lO-lS- C, затем п:овыша,кот температуру до 20-25°С и перемеинвание продолжают при этой температуре еще 1 ч. Реакци  продолжаетс  в общей сложности 270 мин, ьсонтроль за ее ходом осуществл ют методом хроматографии в тонком слое (сисггеMasдиизопропиловой эфир - :сонцен-трированна  уксусна  кислотгч, 9;1) ,,

Реакционную смесь прибан л ют к 100 мл воды и разддел ют слои, Водную фазу экстрагиру;от дихлорметаном (2 X 20 мл) и полученные кьгт жки высушивают в ротацио;-::ном Jicnaрителе . Выход неочиЕденного продукта 21;, 7 г.

Раствор этого продукта в 20 лш метанола обрабатывают 8,96 г NaOH (твердого)и при перемешивании прибавл ют 2,-45 Ntn (2,56 г) бензальдегида , после чего продолжают перемешивание реакционной смеси в ротационном испарителе в течение 8-10 ч Затем приливают 40 мл воды и экстрагируют смесь эфиром- (4 х 40 мл) . Объединенные эфирные выт жки встр хивают с насы-щенным раствором riaHSO ( 3 к, 20 мл), отдел ют эфирный слой и высушивают его над безводным Далее отфильтровывают эфирный раствор и отгон ют эфир. Выход очищенного 99,3%-ного продукта 18,4 г (98,1% рассчитанного). Продукт дистиллируют при 179 210°С/0,3 мм рт,ст.

При дистилл ции объединенного от двух опытов продукта получают 25,8 г (выход 68,7% на перегнанный продукт или 67,5% от рассчитанного ) .

Продукт вьщелившийс  в виде све ;го-- лел:то.го мас.па, раствор ют в 56// мл ди1;зо;1ро 1и aciBoro эфира (2,2 м.и/1 г . V раствору прибав|; ..ют 1% активированного угл  (в рас-:ете на вес очи:паемой смеси) И кип т т 30 мин при температуре кипе --;и  растворител , после чего раствор в гор чем состо нии фильтру от через складчатый срильтр , После охла;кцени  до комнатной температу- рьз фильтрат на 24 ч помешают на охлаждаемую noBepxtiocTb и в случае н.еоблодимости прибавл ют к несколько кристб-ЛЛОЕ 2- 3-бензоилф е н и о п и о н и т рил а дл  и и и ци и р о; вани  кристаллизаиии . Выпавшие кристаллы отдел ют на предварительно охла:Кденном нутч-филътро к затег ;

53,4°С.

Гидролиз 2- 3-Ьеь:зснл(ренил -пропионитрила до 2- 3-бензс;1Лфенил -прописновой кислоть:.

10,2 г 2- р-бензоилфенил -пропио;in  рила, пер ек рис: ал л и з ов ан него и з ,диизог;рог1илового :)фира, раствор ют в 85 ул метанола li воды 1:1) и к раствору при переме:иива1 ии постепенно гфибавл ют 2,5 г КО, Рсакцисниую смесь вьш.ерживают 24 ч при кипении с дефлегмацие (при 75С) , схла/хса .ют и выпаривают досуха. ;-асл нистый остаток разба)зл ют 63 1л зоды и экстрагируют эф г; рем ;4 х 27,0 мл) . В эфирном слое после его выпаривани  остаетс  3,2 г масл нистого остатка. Водный сло, Г1ерем(шивают 15 мин с

руют, фильтрат ох.тажцают, обрабатывают 100 1VLJ1 эфира к при пepe eшивa1П1И , прибавив несколько кусочков льда,, вЕз са 1и1ают 49,5 MJ 3%-ной НСЕ . После разделени  слоев эфирный слой высушивают над Na.-jSO , огфильтро7 ,2 г масла (65,2% от рассчитанного ) обрабатывазст 10,8 мл ацегсиитрила (1,5 ;viri/1 г) с дсба з/тением активированного и после кип чени  в течение 13 мин прм дефлегмаЦ1-ПЛ отфильтровыва)от в гср че. состо нии через подогретый фильтр. Фильтрату дают остыть до комнатной температуры и выдерживают 8-10 ч п.ри -15 С. Затем смесь фильтруют через предварительно охлажденный нутчфильтр , далее фильтр;,тот при резком снижении давлени  до разрежени  и промывают охлажденным петрслейным эфиром (3 X 5 мл). После этого высушивш€т под разрежением над СаС. при 40°С. Получают 4,2 г (58,4% от рассчитанного) 2- З-бензоилфенил -пропионовой кислоты, т .. пл . 92,594°С . Пример 2. Метилирование 3-бензоилфенилацетонитрила. Реакцию осуществл ют аналогично описанному в примере 1, лишь с той разницей, что в качестве катализатора примен ют тетрабутиламмонийгидросульфат (0,88 г). Из-за медлен ного протекани  реакции продолжительность ее увеличиваетс  на 120 м ( обща  продолжительность реакции 360 мин) при одновременном повышеНИИ температуры реакции до 25-30°С через 240 мин. Получают 18,4 г (98,1% от рассчи танного) неочищенного продукта и ПО ЛЕ очистки бензальдегидом 17,5 г (93,5% от рассчитанного) очищенного продукта. После фракционной перегонки продукта от двух опытов (85,0 г) при 180-220- С/0, 3 мм рт.ст собираю . 24,1 г (68,7% от рассчитанного) масл нистого продукта. Гидролиз. 12,35 перегнанного 2 -(з-бензоил фенил -пропионитрила раствор ют в 19,1 мл метанола, при перемешивани обрабатывают раствором 5,1 г КОН в 19 мл воды и выдерживают 24 ч при кипении с дефлегмацией. После отго ки растворител  оставшуюс  часть реакционной смеси разбавл ют 78 мл воды и экстрагируют эфиром (4 х мл) . Водный слой перемешивают в течение 15 мин с 1,3 г (изго товитель: ЗоИпS-НапSViВР е Jnternat опа СО, США), отфильтровывают и о щают, обрабатыва  фильтрат 0,65 г активированного угл  при перемешив нии в течение 15 мин при 10°С.Посл отфильтровывани  активированного у л  фильтрат концентрируют в ротационном испарителе, охлаждают и вы саждают продукт, действием 5%-ной НСР до рН 1, на что расходуетс  50 мл кислоты. Продукт сначала выпадает в виде хлопьев, а затем образуютс  смолообразные агломераты (в форме клубней), которые раствор ют в 30 мл эфира. Затем отдел ют эфирный слой и водный экстрагируют равным количеством эфира. Объединенные эфирные выт жки высушивают над и далее отгон ют эфир. Получают 6,9 г (50,6% от рассчитанного ) желтого масла, которое раствор ют в 34,5 мл эфира, и к об разовавшемус  раствору при перемешивании при 20°С прибавл ют по кап л м раствор 5,4 мл дициклогексиламина в 10 мл эфира. По окончании прикапывани  раствор перемешивают еще 30 мин, охлажда  его льдом. При этом выпадает белый осадок, ко торый отфильтровывают и высушивают в вакууме над Саср2 при 40°С. Получают 10,0 г (84,5% от рассчитанного ) дициклогексиламинной соли 2- З-бенэоилфенил -пропионовой кислоты , т.пл. 144-146°С. Пример 3. 51 г 2- (З-бензоилфенил -пропионитрила , полученного согласно описанному в примере 2 и очищенного бензальдегидом, перегон ют в атмосфере азота. При 177-210°С/0,6 мм рт.ст. собирают 32,4 г (63,6% от рассчитанного ) продукта. 31,85 г этого дистиллата раствор ют в 266 мл смеси метанол-вода и обрабатывают 7,96 г КОН. Реакционную смесь перемешивают 24 ч при кипении с дефлегмацией , после чего отгон ют растворитель , остаток разбавл ют 200 мл воды и экстрагируют (83,5 мл х 4) эфиром. Водный слой обрабатывают 3,4 г CaEf2o и перемешивают 15 мин. После отделени  CaP-fEo перемешивают еще 15 мин при 40®С с 1,7 г активированного угл . Отфильтровав активированный уголь, фильтрат охлаждают и обрабатывают 85,5 мл 5%-ной НСЕ в присутствии 100 мл эфира при перемешивании. После разделени  слоев, высушивани  над и отгонки эфира в ротационном испарителе получают 15,1 г (44% от рассчитанного ) светло-желтого масла, которое раствор ют в 75,5 мл эфира, образовавшийс  раствор обрабатывают 11,8 мл дициклогексиламина в 25 мл эфира, перемешивают 30 мин со льдом и выпавшую соль отфильтровываиот и высушивают. Получают 23,2 г (89,3% от рассчитанного) белоснежного продукта , т.пл. 145-146°С. Полученную соль раствор ют в 80,9 мл этилацетата и при перемешивании обрабатывают 35,1 мл 2 н. HCg. По окончании прибавлени  кислоты смесь перемешивают еще 10 мин и образовавшийс  гидрохлорид отфильтровывают на нутч-фильтр.Оста-. ток на фильтре промывают 30 мл этилацетата и фильтр раздел ют в делительной воронке на водный и органический слои. Органический слой промывают водой и высушивают над Na.SO. После отфильтровывани  и отгонки растворител  в ротационном испарителе (в вакууме при температуре до 70°С) получают 13,1 г (97,3% от рассчитанного ) светло-желтого , перекристаллизуемого из 19,65 мл ацетонитрила с добавкой 0,3 г активированного угл . Продукт оставл ют на ночь на охлаходаемой поверхности, в результате чего выдел ютс  белоснежные кристаллы, которые еще два раза промывают на нутч-фильтре 6 мл охлажденного медицинского бензина (т.кип. 60°С) . Выход 2- З-бензоилфенил -пропионовой кислоты 9,8 г (74,7% от рассчитанного); т.пл. 94,095 ,.

Claims (2)

1.Патент Франции № 2163875, кл , С 07 С опублик, 1970,

2.Патент Франции № 1546478,

кл. С 07 С, опублик. 1968 (прототип