Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych erytromycyny oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Nowym zwiazkom odpowiada wzór la, w któ¬ rym R oznacza grupe hydroksylowa, fenoksylowa, fenyloalkóksylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupe hydroksyalkoksylowa, alkoksyalko- ksylowa, dwualkiloaminoalkoksylowa lub alkoksy- karbonyloalkoksylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilenowej i 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe merkapto, fenylomerkapto ewen¬ tualnie podstawiona grupe metylowa, metoksylo- wa, etoksylowa, izopropoksylowa lub propoksylowa, grupe fenyloalkilomerkapto o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, prosta lub rozgalezio¬ na grupe alkilomerkapto o 1—5 atomach we¬ gla, grupe cykloheksylomerkapto, grupe hyd- roksyalkilomerkapto, dwualkiloaminoalkilomerkap- to, alkoksykarbonyloalkilomerkapito lub cyjano- alkilomerkapto, przy czym w kazdej z tych grup czesc alkilenowa lub ailkilowa zawie¬ ra 1—3 atomów wegla, grupe aminowa o wzorze -NR2Rj, w którym Rr i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe fe- nylowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 atomach we¬ gla w czesci alkilenowej, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, przy czym grupy alkilowe razem ze znajdujacym sie miedzy nimi atomem azotu lt 20 25 moga tworzyc 5- lub 6-cioczlonowy monocyklicz- ny, heterocykliczny pierscien ewentualnie zawie¬ rajacy atom tlenu lub siarki lub dalszy atom azo¬ tu, grupe acyloksylowa o wzorze ogólnym 5, w którym R4 oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe benzylowa lub fenylowa, grupe amidowa o wzorze ogólnym -NH-CO-R5, w którym R5 oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, ewentualnie podstawiona jednym lub 2 atomami chlorowca lub grupa cyjanowa, grupe fenyloalki¬ lowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, ewentualnie podstawiona w grupie fenylowej 1—2 atomami chlorowca lub grupe metoksylowa i w czesci alkilenowej atomem chlorowca, grupe feno- ksyalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alki¬ lenowej, grupe fenyloalkenylowa o 2—4 atomach wegla w czesci alkenylowej, grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona jedna lub kilkoma grupami metylowymi, hydroksylowymi, metoksylowymi, lub nitrowymi lub atomami chloru, R oznacza dalej grupe pirydylowa, furylowa, fluorofurylowa, lub tienylowa, ponadto R moze oznaczac grupe N-fe- nylokarbamylowa, grupe karboksyamidometyloksy- lowa o wzorze ogólnym 6, w którym R§ i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe metylo¬ wa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, lub gru¬ pe dwualkilofosfonowa o wzorze ogólnym 7, y* którym R8 oznacza prosta lu'b rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, grupe sulfona- 108 305midowa o wzorze ogólnym -NH-S02-R|, w którym Rg oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe fenylowa, grupe sulfo o wzo¬ rze ogólnym -SO2-R10, w którym Rio oznacza grupe s alkilowa o 1—3 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe fenylowa.Zwiazki o wzorze ogólnym la wytwarza sie przez katalityczne uwodornienie i jednoczesne od- ia karboksylowanie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie i R18 ozna¬ cza grupe odszczepialna przez uwodornienie, np. grupe benzylowa, benzynydrylowa lub trójfenylo- metylowa. 1S Uwodornienie i jednoczesne odkarboksylowanie prowadzi sie korzystnie stosujac organiczny roz¬ puszczalnik, w temperaturze 0°—15Q0C, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. Jako rozpusz¬ czalnik stosuje sie zwlaszcza polarne organiczne ta rozpuszczalniki, takie jak alkohole, estry, dioksan.Jako katalizatory uwodornienia stosuje sie w szcze¬ gólnosci metale szlachetne, np. subtelnie sprosz¬ kowany pallad lub platyne.Zwiazki o wzorze ogólnym la ewentualnie prze- jg prowadza sie w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z nieorganicznymi kwasami. Jako kwasy stosuje sie, np. ikwas solny, bromowodoro- wy, siarkowy, octowy, cytrynowy, laurylosiarkowy.Erytromycyloamina jest znana z literatury.'Wy- 30 twarzanie jej jest opisane, np. w J. med. Chem. 17, 105—107 /1974/.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 wy¬ twarza sie przez reakcje erytromycyloaminy o wzo¬ rze 2 z nienasyconym estrem o wzorze ogólnym 3, 35 w którym R i Rl3 maja wyzej podane znaczenie i R14 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa lub dwualkiloaminowa. Reakcje prowadzi sie w orga¬ nicznym rozpuszczalniku lub srodku zawierajacym w temperaturze 0°—150°C, zwlaszcza 20°C—120°C. 40 Jako rozpuszczalniki lub srodki zawieszajace sto¬ suje sie etanol, dioksan, dwumetyloformamid, sul- fotlenek dwumetylu lub mieszaniny tych rozpusz¬ czalników.Nienasycone estry o wzorze ogólnym 3, w któ- 45 rym R14 oznacza grupe hydroksylowa, wytwarza sie przez kondensacje estrów kwasu octowego o wzorze ogólnym 4, w którym R i R18 maja wyzej podane znaczenie, z estrami kwasu mrówkowego w obecnosci zasadowego srodka kondensujacego. w Jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie metale alkaliczne, wodorki metali alkalicznych lub alkoholany metali alkalicznych.Tak otrzymane enole mozna przeprowadzic w zwiazki o wzorze ogólnym 3 za pomoca srodków 55 alkilujacych, np. dwuazemetanem lub przez re¬ akcje z dwualkiloaminami, przy czym otrzymuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R14 oznacza grupe alkoksylowa lub dwualkiloaminowa.* Pochodne erytromycyny o wzorze ogólnym la 60 oraz ich sole wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne. W szczególnosci wykazuja one dzialanie przeciw grampozytywnym lub gramnega- tywnym bakteriom.Badanie na dzialanie przeciwbakteryjne prowa- os 4 dzono za pomoca testu dyfuzyjnego na agarze i testu szeregu rozcienczen. Testy te oparte sa na danych zawartych w „Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxis", Springer-Verlag, 1957, str. 53—76 i 87—109.Szczególnie dobre dzialanie przeciwbakteryjne jeszcze w stezeniu 0,3—5 ^g/ml wobec Staphylo- cuccus aureus SG 511 i 10—40 [xg/ml wobec Esche- richia coli wykazuja nastepujace substancje: 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-i[2-/me*toksy/-ety- lideno]-oksy }-/9S/-erytromycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-[2-/hydroksy/-ety- lideno]-oksy}-/9S/-erytromycyna, 9-dezokso-11-dezoksy-9,11-{imino^[2-/fenoksy/-etyli- deno]-oksy}-/9S/-erytromycyna, g-dezokso-ll-dezoksy^jll-fimino^-Zacetyloamina/- -etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-([2-/m,m,i»-trój- metoksy/-benzoiloamino/-etylideno]-oksy} -^/-ery¬ tromycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{iminOn[2-/otoluiloami- no/-etylideno]-oksy} -/9S/-erytromycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imii^OH[2-/2-hydroksy- etoksy/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-[2-/cykloheksylo- tio/-etylideno}-oksy}-/9S/-erytromycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{iminoH;2-metoksyeto- ksy/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-[2-benzylotio/- -etylideno]-oksy}-/&&/-^rytrómycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{iminon[2-/karboetoksy- metoksy/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-[2-/butyryloksy/- -etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyna, 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll,{imino-([l2-/dwuetylofos- karboksyaminometoksy/-etylideno]-oksy}-/9S/-ery- tromycyna, 9-dezokso-11-dezoksy-9,11,-(imino-[2-/dwuetylofos- fono/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyna.Ostra toksycznosc wyzej wymienianych zwiaz¬ ków oznaczono na myszach. Przy podawaniu do¬ ustnym lub podskórnym wszystkie te zwiazki wy¬ kazaly wartosc DL50 1 g/kg myszy.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku porównywano pod wezgledem wlasciwosci bakteriobójczych z najblizej spokrewnionymi zwiaz¬ kami, opisanymi w dunskim opisie patentowym nr 126 039, a mianowicie z erytromycyna oraz jej po¬ chodnych N-arylidenowymi.Zwiazki otrzymane wedlug wynalazku posiadaja dobre dzialanie przeciw bakteriom gramdodat- nim, jak i gramujemnym, podczas gdy zwiazki z patentu dunskiego wykazuja dzialanie tylko prze¬ ciw gramdodatn;m.Nowe pochodne erytromycyny posiadaja bardzo szerokie spektrum jako antybiotyki. Z tego wzgle¬ du zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku przewyzszaja swa uzytecznoscia erytromycyne i wszystkie jej pochodne, znane z literatury, a po¬ nadto sa praktycznie nietoksyczne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna w znany sposób przeprowadzac w zwykle stosowane farma¬ ceutyczne preparaty, np. roztwory, czopki, tab¬ letki. Dawka jednostkowa wynosi dla doroslych5 przy stosowaniu doustnym 50—500 mg, korzystnie 100—250 mg, dawka dzienna wynosi 0,5 g— 4 g, korzystnie 1—2 g.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek. Zwiazki wyjsciowe wytwarza sie nastepu¬ jaco: A. N-/2-metoksy-2-karbobenzyloksy/-winyloery- tromycyloamina. 1,2 g /0,0062 mola/ estru benzylowego kwasu l-metoksy-2-hydroksyakrylowego i 3,6 g /0,005 mo¬ la/ erytromycyloaminy pozostawia sie w 20 ml dioksanu przez 2 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, po czym rozciencza sie eterem, przemywa 2X25 ml In NaOH i jeden raz wocja, suszy siar¬ czanem magnezowym i odparowuje roztwór. Po¬ zostalosc oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej /zasadowy tlenek glinu, chloroform/ /metanol = 40 : 1/. Otrzymuje sie 3 g bezbarwnego bezpostaciowego proszku o temperaturze topnie¬ nia 179°C.W ten sam sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: a/ N-/B-dwu,metyloamino-2-karbobenzyloksy/-wi- nyloerytromycyloamine z estru benzylowego kwasu l-dwumetyloamino-2-hydroksyakrylowe- go i erytromycyloaminy. Tmperatura topnienia: 135°C. b/ N-/2-morfolino-2-karbobenzyloksy/-winyloery- tromycyloamine z estru benzylowego kwasu l-morfolino-2-hydroksyakrylowego. Temperatu¬ ra topnienia: 135—137°C. c/ N-/2-fenoksy-l2-karbobenzyloksy/-winyloerytro- mycyloamine z estru benzylowego kwasu 1-fe- noksy-2-hydroksyakrylowego i erytromycyloami¬ ny. Temperatura topnienia: 110°C. d/ Nw[j2-/2-dwumetyloamino/-etoksy^2-karbobenzy- loksy]-wimyloerytromycyloamine z estru benzy¬ lowego kwasu l-/2-dwumetyloamino/-etoksy-2- -hydroksyakrylowego i erytromycyloaminy.Temperatura topnienia: 100—105°C. e/ N-{2-/N'-o-metoksybenzoilo/-amino-2-karboben- zyloksy]-winyloerytromycyloamine z estru ben¬ zylowego kwasu l-[N-/o-metoksy/-benzoilo/- -amino-2-hydroksyakrylowego i erytromycylo¬ aminy. Temperatura topnienia: 140—144°C. f/ N-|[i2-/N'-acetylo/-amino-2-karbobenzyloksy]-wi- nyloerytromycyloamine z estru benzylowego kwasu l-/N-acetylo/-amino-2-hydroksyakrylo- wego i erytromycyloaminy. Temperatura top¬ nienia: 125—131°C.B. Ester benzylowy kwasu l-metoksy-2-hydro- ksybenzylowego.Do 1,15 g /0,05 mola/ sproszkowanego sodu w 50 ml absolutnego toluenu wkrapla sie podczas energicznego mieszania mieszanine 8,4 g /0,05 mo¬ la/ estru benzylowego kwasu metoksyoctowego i 7,5 g /0,055 mola/ estru benzylowego kwasu mrów¬ kowego w 10 ml absolutnego toluenu w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1,5 godziny. Przezro¬ czysty roztwór rozciencza sie 80 ml eteru i faze organiczna wytrzasa ze 100 ml wody. Faze wodna ekstrahuje sie przy wartosci pH 5 i 7; a faze organiczna ekstrahuje sie 3X30 ml eteru i eks¬ trakty przy wartosci pH = 5 odrzuca sie. Z eks¬ traktu przy wartosci pH — 7 otrzymuje sie 1,2 g 18 305 6 bezbarwnego oleju. Rf: 0,3 /zel krzemionkowy, chloroform/metanol = 40 : 1/.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepuja¬ ce zwiazki: 5 a/ ester benzylowy kwasu l-dwumetyloamino-2- -hydroksyakrylowego z estru benzylowego kwa¬ su dwumetyloaminooctowego i estru benzylo¬ wego kwasu mrówkowego. Jasnozólty olej.Rf: 0,7 /zel krzemionkowy, etanol/. b/ Ester benzylowy kwasu l-morfolino-2-hydro* ksyakrylowego z estru ibenzylowego kwasu mor- folinooctowego i estru benzylowego kwasu mrówkowego. Temperatura topnienia: 109— —110°C. c/ Ester benzylowy kwasu l-fenoksy-2-hydroksy^ akrylowego z estru benzylowego kwasli feno- ksyoctowego i estru benzylowego kwasu mrów¬ kowego. Zólty olej. d/ Ester benzylowy kwasu l-/2-dwumetyloamino/- -etoksy-2-hydroksyakrylowego z estru benzylo¬ wego kwasu 2-dwumetyloaminoetoksyoctowego i estru benzylowego kwasu mrówkowego. Bra¬ zowy olej. e/ Ester benzylowy kwasu l-/o-metoksybenzoilo/- -amino-2-hydroksyakrylowego z estru benzylo¬ wego kwasu o-metoksybenzoiloamino octowego i estru benzylowego kwasu mrówkowego. Tem¬ peratura topnienia: 67—69°C. f/ Ester benzylowy kwasu l-acetyloamino-2-hyd- roksyakrylowego z estru benzylowego kwasu acetyloaminooctowego i estru benzylowego kwa¬ su mrówkowego. Olej. Rf: 0,2 /zel krzemion¬ kowy, Chloroform/metanol = 13 : 1/.Przyklad I. 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imi- no-[2-/metoksy/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycy¬ na. 1 g N-/2-metoksy-2-karbobenzyloksy/-winyloery- tromycyloaminy uwodornia sie w mieszaninie 15 ml III-rzed.butanolu i 3 ml octanu etylu w obec¬ nosci 0,5 g 20% palladu na weglu przez 3 godzi¬ ny w wytrzasarce. Nastepnie odsacza sie kata¬ lizator i przesacz odparowuje. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w eterze, saczy i przesacz zadaje eterem naftowym. Otrzymuje sie 600 mg bialego proszku /85*/o wydajnosci 'teoretycznej/ o temperaturze top- 41 nienia: 19tt°C.C40H72N,Ols /791.05/ wyliczono: C 60,73 H 9,43 N 3,54 znaleziono: 60,70 9,43 3,61 Otrzymany z wolnej zasady chlorowodorek roz¬ klada sie w temperaturze powyzej 193°C; siar¬ czan laurylu topnieje w temperaturze 132°C.W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: a/ 9-dezokso-l!-dezoksy-9,ll-{imino^[2-/dwuety- loamino/-etylidenoJ-oksy}-/9S/-erytromycyne z N-/2-dwumetyloamino-2-karbobenzyloksy/- -winyloerytromycyloaminy, temperatura topnienia: 14I°C.M b/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-(2-/morfoli- no/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyne z Jl- -/2-morfolino-2-karbobenzyloksy/-winyloery- tromycyloaminy, temperatura topnienia: 141°C. «5 c/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-<[2-/feno- «108 305 8 ksy/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyne z N- -/2-fenoksy^2-karbobenzyloksy/-winyloery- tromycyloaminy, temperatura topnienia: 115—120°C. d/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1l-{imino-|[2-/2-dwu- 5 metyloaminoetoksy/-etylideno]-oksy}-/9S/- -erytromycyne z N-[2-/2-dwumetyloamino/- -etoksy-2-karbobenzyloksy]-winylo-erytromy- cyloaminy, temperatura topnienia: 160—165QC. 10 e/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,li-{iminon[2-/{o-me- toksy},-benzoiloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/- -erytromycyne z N-/2-/N'-o-metoksybenzo- ilo/-aminokarbobenzyloksy/-winylo-erytro- mycyloaminy, 15 temperatura topnienia: 148—150°C. 1'/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,11-{imino-[2-/acetylo- amino/-etylideno]-oksy} -/9S/-erytromycyne z N-|[2-/N'-acetylo/aminokarbobenzyloksy]-wi- nyloerytromycyloaminy, w temperatura topnienia: 143—147°C. g/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{iminoH[2-/buto- ksy/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 92—96°C /rozklad/, h/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1l-{imino-[2-/benzy- 25 loksy/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia; 96—100°C /rozklad/. i/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,1l-{imino-[2-/feno- ksy/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 116—122°C /rozklad/. 3C j/. 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1l-limino^-Zmetylo- • sulfonylo/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycy- ne, temperatura topnienia: 179°C /rozklad/. k/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1 l-{iminoH[2-/p-toli- losulfonylo/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromy- cyne, temperatura topnienia: 158°C /rozklad/./ 1/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1 l-{imino-|[2-benzoilo- amino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyne, 4C temperatura topnienia: 148—153°C /rozklad/, m/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino^[2-/{o-me- toksy } -4benzoiloamino/-etylideno]-oksy} -/9S/- -erytromycyne, temperatura topnienia: 148—150°C /rozklad/. 45 n/ 9-dezokso-ll-dezaksy-9,11,{im!inoH[2-/{o-chlo- ro}-benzoiloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-ery- tromycyne, temperatura topnienia: 150—<160°C /rozklad/. o/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,U-{imino-i[2-/o-tolu- 5C iloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycy- ne, temperatura topnienia: 145—148°C /rozklad/. p/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1 l-{imino^[2-/fenylo- acetyloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytro- 55 mycyne, temperatura topnienia: 132—138°C /rozklad/. q/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1l-{imino^[2-dwubu- tyloamino/-etilideno]-oksy}-^/-erytromycy¬ ne, 6c temperatura topnienia: 123—il'28°C /rozklad/. r/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,11-{iminoH[2-/piroli- dyno/-etylideno]-oksy}-/9,S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 129—132°C /rozklad/, s/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1 l-{immoi[2-/pipery- 65 33 dyno/-etylideno]-oksy }-/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 120—125°C /rozklad/. t/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-[2-/N-ben- zylo-N-metyloamino/-etylideno]-oksy }-/9S/- -erytromycyne, temperatura topnienia: 118—121°C /rozklad/. u/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-[2-/metylo- amino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 134—137°C /rozklad/. v/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino^[2-/chloro- acetyloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytro- mycyne, temperatura topnienia: 195^200°C /rozklad/ w/ 9-dezokso-ll-dezoksy-8,11-{imino-[2-/dwu- chloroacetyloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/- -erytromycyne, temperatura topnienia: 144—148°C /rozklad/. x/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1l-{imino-[2-/cyjano- acetyloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytro¬ mycyne, temperatura topnienia: 174—178°C /rozklad/, y/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,11- {imino^[2-/kapro- iloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycy- ne, temperatura topnienia: 125—130°C /rozklad/. z/ 9-dezokso-Il-dezoksy-9,ll-{iminó-i[2-/2-bro • mofenyloacetyloamino/-etylideho]-oksy}- -/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 117—121°C /rozklad/, aa/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,1 l-{imino-[2-/feno- ksyacetyloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-ery¬ tromycyne, temperatura topnienia: 120—125°C /rozklad/, bb/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1l-{imino42-/{o-chlo- ro}-fenyloacetyloamino/-etylideno]-óksy}- -/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 135—140°C /rozklad/, cc/ 9-dezokso-l l-dezoksy-9,1 l-{imino-[2-/{o,o^ -dwuchloro}-fenyloacetyloamino/-etylideno]- -oksy}-/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 132—136°C /rozklad/, dd/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,1 l-{imino-|[2-/{p-me- toksy}-fenyloacetyloamino/-etylideno]-oksy}- -/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 138—145°C /rozklad/. «e/ 9-dezokso-il-dezoksy-9,ll-{imino-[2-/{o,o'- -dwumetoksy}-benzoiloamino/-etylideno]- -oksy}-/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 145—150°C /rozklad/. ii/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,1 l-{imino-[2-/{m,m',p- -trójmetoksy/-ibenzoiloamino/-etylideno]- -oksy} -/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 184—186°C /rozklad/. gg/ 9-dez0kso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-[2^/{p-me- toksy}-benzoiloamino/-etylideno]-oksy }-/9S/- -erytromycyne, temperatura topnienia: 150—145°C /rozklad/, hh/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-l[2-/p-tolu- iloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycy- ne, temperatura topnienia: 150—155°C /rozklad/- ii/ 9-dezokso-li-dezoksy-9,ll-{iminoH[2-/{p-ni- tro}-benzoiloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/- -erytromycyne, temperatura topnienia: 148—150°G /rozklad/..itó 365 9 kk/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-[2-/{2-flu- oro}-furoiloamino/-etylideno]-oksy} -/^/-ery¬ tromycyne, temperatura topnienia: 134—138°C /rozklad/. 11/ 9-dezokso-11 -dezoksy-9,11-{iminoH[2-/tienoilo- amino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 150—152°C /rozklad/, mm/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{iminoH[2-/m-iniko- tynoiloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytro- mycyne, temperatura topnienia: 154—156°C /rozklad/. nn/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-[2-/cyna- moiloamino/-etylideno]-oksy}-erytromycyne, temperatura topnienia: 150°C /rozklad/, oo/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{iminoH[2-/{o-hy- droksy}-benzoiloamino/-etylideno]-oksy}- -/9S/-erytromycyne, temperatura topnienia: 22Q-^223°C /rozklad/, pp/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,11-{iminoH[2-/p-toli- losulfonyloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-ery- tromycyne, temperatura topnienia: 143—149°C /rozklad/. gg/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{im.iinOiE2-/metylo- sulfonyloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytro- mycyne, temperatura topnienia: 135—140°C /rozklad/. ttI 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-|[2-/propio- nyloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromy- cyne, temperatura topnienia: 137—140°C. ss/ 9-dezokso-ll-dezoksy-9,ll-{imino-i[2-/piwalo- iloamino/-etylideno]-oksy}-/9S/-erytromycy¬ ne, temperatura topnienia: 122—126°C /rozklad/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ery¬ tromycyny o wzorze ogólnym la, w którym R ozna¬ cza grupe hydroksylowa, fenpksylowa, fenyloalko- ksylowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe alkoksylowa o,M atomach wegla, grupe hy- droksyalkoksylowa, alkoksyalkoksylowa, dwualkilo- aminoalkoksylowa lub alkoksykarbonyloalkoksylo- wa o 1—4 atomach wegla w "Czesci alkilenowej i 1—3 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe . aminowa o wzorze ogólnym -NRfR8, w którym Rf i Rs sa takie same liib rózne i oznaczaja ato¬ my *wodoru, grupe fenylowa, fenyloalkilowa o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, grupe alki*- Iowa o 1—4 atomach wegla, przy czym grupy al¬ kilowe razem z znajdujacym sie miedzy nimi ato¬ mem azotu moga tworzyc 5- lub 6-cio czlonowy monocykliczny, heterocykliczny pierscien, ewentu¬ alnie zawierajacy atom tlenu lub siarki lub dal¬ szy atom azotu, lub R oznacza równiez grupe amidowa o wzorze ogólnym -NH-CO-R5, w którym R5 oznacza, prosta lub rozgaleziona grupe alki¬ lowa o 1—5 atomach wegla ewentualnie podsta¬ wiona jednym lub dwoma atomami chlorowca lub grupa cyjanowa, grupe fenyloalkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla w czesci alkilenowej ewentualnie w czesci fenylowej podstawiona 1—2 atomami chlo¬ rowca lu*b grupa metdksylowa i w czesci alkile- 10 nowej ewentualnie podstawiona chlorowcem, gru¬ pe fenoksyalkilowa o 1^3 atomach wegla w czes¬ ci alkilenowej, grupe fenyloalkenylowa o 2—4 ato¬ mach wegla w czesci alkenylenowej, grupe feny- 5 Iowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma grupami metylowymi, hydroksylowymi, metoksy- lowymi lub nitrowymi lub atomami chloru, lub grupe pirydylowa, furylowa lub tienylowa, grupe sulfonamidowi o wzorze ogólnym -NH-SOt-R,, w io którym R* oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona grupa alkilo¬ wa ó 1-^3 atomach wegla grupe fenylowa lub grupe sulfo o wzorze ogólnym -SOt-R10, w którym RM oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub 15 ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—3 atomach wegla grupe fenylowa, oraz ich soli ad¬ dycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze erytromycyloamine o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyze^f po- 20 dane znaczenie i RM oznacza grupe pdszczepialna przez uwodornienie, uwodornia sie i jednoczesnie odkarboksylowuje "w temperaturze 0—150°C i o- trzymany zwiazek o wzorze la ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub t$ organicznym kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie w obecnosci kataliza¬ tora z metalu szlachetnego, i organicznego roz¬ puszczalnika. 30 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ery¬ tromycyny o wzorze ogólnym la, w którym R oznacza grupe merkapto, fenylomerkapto, która ewentualnie jest podstawiona grupa metylowa, me- toksylowa, etoksylowa, izopropoksylowa lub propo- 35 ksylowa, grupe fenyloalkomerkapto o 1—3 atomach wegla w czesci alkilenowej, prosta lub rozgaleziona grupe aikilomerkapto o 1—5 atomach wegla, grupe cykloheksyiomerkaptb, hydroksyalkilomerkapto, dwualkilpaminoalkilomerkapto, alkóksykarbonylo- 40 aikilomerkapto lub cyjanoalkilomerkapto, zawie¬ rajaca kazda 1—3 atomów wegla w czesci alkile¬ nowej i alkilowej, grupe acyloksylowa o wzorze ogólnym 5, -w którym R4 oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe alkilowa o 1—-5 atomach wegla, 45 grupe benzylowa lub fenylowa, grupe N-fenylokar- bamylowa, karboksyamidometyloksylowa o wzorze ogólnym 6, w którym R6 i R7 sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe metylowa, etylowa, pro¬ pylowa lub izopropylowa, grupe dwualkilofosfono- 50 wa o wzorze ogólnym 7, w którym RB oznacza prosta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, oraz ich soli addycyjnych z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami, znamien¬ ny tym, ze erytromycyloamine o wzorze ogólnym S5 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie i Ru oznacza grupe odszczepialna przez uwodornienie, uwodornia sie i jednoczesnie odkarbofesylowuje w temperaturze 0—150°C i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze la ewentualnie przeprowadza sie w sól addy- 80 cyJn3 z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie w obecnosci kataliza¬ tora z metalu szlachetnego i organicznego roz¬ puszczalnika.108 305 0 "CH3 0vN/CH3 WZCSR 1a OHH CH3 f?13OC-C^C-N RCH; CH3-CH2° WZÓR 2108 305 O H II / r o _ c - C = C 13 | \ R R14 WZÓR 3 f II R - CH2- C - 0R13 R - C - O WZÓR U WZÓR 5- R6\ O R/ :N-C-CH -O- (RQ0) =P- L OZ WZÓR 5 WZÓR ^ PL PL PL PL PL PL PL PL