JPH0377867A

JPH0377867A - 新規オキサゾロピリジン誘導体

Info

Publication number: JPH0377867A
Application number: JP2207966A
Authority: JP
Inventors: Gerald Guillaumet; ジェラール　ギィイロウメ; Christine Flouzat; クリルティーヌ　フロウザ; Jacqueline Bonnet; ジャックリーヌ　ボネ
Original assignee: Science & Organisation
Current assignee: Science & Organisation
Priority date: 1989-08-07
Filing date: 1990-08-06
Publication date: 1991-04-03
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: ZA906212B; OA09460A; FR2650591B1; EP0412899A3; NZ234789A; US5084456A; AU625886B2; PT94929A; FR2650591A1; AU6016590A; CA2022732A1; ATE121405T1; JPH0699396B2; DE69018730D1; IE902845A1; EP0412899B1; EP0412899A2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン誘導
体、それらの製造法、ならびにこれら誘導体を含有する
医薬品組成物に関する。

２−フェニルオキサゾロ（５，４）−あるいは−（４，
５）ピリジン類の鎮痛および消炎両方の性質は既に知ら
れている（米国特許第４．０３８．３９６号明細書、フ
ランス特許第２．３２８，４７１号明細書、フランス特
許第２．３１９．３５４号明細書、英国特許第１．４２
１，６１９号明細書）。

ところが、これら生成物は上に引用した特許明細書中に
述べられた治療適応症から明らかな通り、本質的に抗炎
症性という側面をもつ、さもなければ、活性の二つの型
、即ち一方では鎮痛、他方では解熱および消炎が分かれ
ないという欠点をもつ。

本出願者等は、鎮痛活性レベルが公知の２−フェニル−
３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン類と比較して
勝るとも劣らず、それでいて抗炎症活性を完全にもたな
いという特に有利な特徴を具えた新規化合物をここに発
見した。事実、本発明化合物は高水準の純粋な鎮痛活性
を有する。実際問題として、現在まで知られている殆ど
の非モルヒネ系鎮痛性物質は抗炎症活性も有しく例えば
、サリチル誘導体、ピラゾール誘導体など）、従ってこ
れらは炎症時に起こる過程に介入する。これらの過程は
非常に多数の化学媒介物質（プロスタグランジン、トロ
ンボキサンＡ２など）を含み、その結果として多種多様
な副作用が起こる。それらのうち最もよく知られたもの
は潰瘍の可能性をもつ胃粘膜攻撃および凝固障害を伴う
血小板凝集阻害である。これらが起こす障害は別として
、これらの′同時に起こる効果のため、これら化合物は
特にそれらに敏感な多くの患者に使用できない。

このため、本発明化合物はすべての抗炎症活性をもたな
いことから炎症媒介物質と相互作用せず、上記副作用を
有しない、この特徴は本発明化合物が完全に毒性が無い
ことおよび高レベルの活性と相俟って、大多数の生成物
に対し従来から知られている使用上の制限を受けること
なくはるかに安全に鎮痛剤として本発明化合物を使用で
きるようにしている。

更に詳しく言えば、本発明は一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１およびＲ１は各々水素原子を表わすか、あるいはこ
れらが付いている酸素および窒素と共に−０−Ｃｏ−Ｎ
−結合を形成し、Ｗはハロゲン原子あるいは１個以上のハロゲン原子で任
意に置換された低級アルキルまたはアルコキシ基、例え
ばトリフルオロメチルを表わし、ｍは０から３であり、Ａは直鎮または分岐低級アルキレン基を表わし、Ａｒは
、１個以上のハロゲン原子で、あるいは１個以上の低級
アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、
低級アルコキシまたはアリールオキシ基（１個以上のハ
ロゲン原子で任意に置換される）、例えばトリフルオロ
メチル基で任意に１換されたアリール基あるいはへテロ
アリール基を表わずが、ただし、低級アルキル基あるい
は低級アルキルオキシ基とは１から６炭素原子を含む直
鎖または分校アルキル基を意味するものとし、またアリールまたはへテロアリール基とは、これらの炭素骨
格中に窒素、酸素または硫黄から選ばれる１個、２個ま
たは３個のへテロ原子を取り込んだ５から１２原子から
なる不飽和単環あるいは二環式の基を意味するものとす
る】を存する誘導体、これらの異性体、ならびに第２項のい
ずれか１項に記載の付加塩および、もしＲ１とＲ８が各
々水素原子を表わす場合には、製薬上容認しうる塩基と
の付加塩に関する。

式（１）の化合物に加えて付加塩を形づくることのでき
る酸類のうち次のものを例としてあげることができる：
塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、
フマル酸、シェラ酸、メクンスルホン酸、エタンスルボ
ン酸、シツウノウ酸、およびクエン酸。

ＲＩおよびＲ８が各々水素原子を表わす式（１）の化合
物に加えることのできる塩基のうち例として次のものを
あげることができる：水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムおよび水酸化カルシウムならびに炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムおよび炭酸カルシウム。

本発明誘導体の・うち、現在特に好ましいと考えられる
ものは、Ａｒがハロゲン原子で、あるいは低級アルキル
、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシあるいは低
級アルコキシ基（１４１！以上のハロゲン原子で任意に
置換される）、例えば！・リフルオロメチル基で任意に
置換されたフェニル基を表わす化合物である。

本発明はまた式（Ｉ）の化合物を得る方法も包含するも
のであり、本性は式（ｆｆ）　ニドグラフィーによる精
製の後、式（１）の誘導体の一つの特別な場合としての
式（１／Ａ）：（式中、ＡとＡｒは式（Ｉ）中のそれと
同じ意味をもぢ、Ｙはハロゲン原子を表わすンの誘導体
を、有機溶媒に溶解後、式（ｍ）：（式中、Ｗとｍは式（Ｉ）中のそれと同じ意味をもつ）
の誘導体と、あるいは、なるべくは式（ＩＩＮ）の誘導
体をアルカリ金属エチレートのアルコール溶液に溶かす
ことにより得られるその３−位のアルカリ金属付加誘導
体と反応させ、なるべくは反応媒質の還流温度で加熱、
冷却、濾過、反応媒質の蒸発、水処理、なるべくはクロ
ロホルム、塩化メチレンまたはエチルエーテルから選ば
れる有機溶媒による抽出、およびシリカカラム上のクロ
マの誘導体（式中、Ｗ、ｍおよびＡは前記と同じ意味を
もち、ＲＩとＲｔはそれを支えている窒素および酸素と
一〇−Ｃｏ−Ｎ−結合を形成する）を得、このものは必
要に応じ、その異性体に分離することができ、そして必
要に応じ第２項のいずれか１項に記載塩をつくらせるこ
とができ、また必要に応じ式（■／Ａ）の誘導体を、゛
アルカリ剤の水溶液で室温から反応媒質の沸点までの温
度で処理することにより、式（１／Ｂ）：と反応させて式（■）：の誘導体（このものは式（１）中のＲ＋とＲ８の各々が
水素原子を表わしている式（Ｉ）の誘導体の特別な場合
である）を得、このものは必要に応じ結晶化またはクロ
マトグライーから選ばれる技術により精製でき、また必
要に応じ製薬上容認しうる酸または塩基と塩を形成させ
ることからなる。

また式（１／Ａ）の化合物は式（■）：（式中、Ｗおよ
びｍは前記と同じ意味をもち、Ｌはアルカリ金属を表わ
す）の誘導体を得、このものを式（Ｖ）：Ｘ−Ａ−Ｘ’　　　　　（Ｖ）（式中、Ａは前記と同じ意味をもち、ＸおよびＸ′は同
一のことも異なることもあり、そしてハロゲン原子を表
わす）の誘導体と、なるべくは不活性雰囲気下有機媒質
中なるべくは選ばれた溶媒の還流温度で縮合させ、任意
の抽出およびクロマトグラフィーによる精製後に式（■
）：（式中、Ｗおよびｍは前記と同じ意味をもつ）の誘導体
を水性媒質中でアルカリ金属水酸化物と、あるいは有機
媒質中でアルカリ金属アルコラードＡ−Ｘ’ （式中、Ｗ、Ｘ′、ｍおよびＡは上記と同じ意味をもつ
）の誘導体を得、このものをなるべ（は不活性雰囲気下
で、なるべくは過剰の式（■）：（式中、Ａｒは前記と
同じ定義をもつ）の誘導体と、有機媒質中過剰の第３級
アミンの存在下、選ばれた溶媒の還流温度で縮合させ、
冷却、抽出および結晶化による任意の精製の後、式（■
）（式中、Ａは直鎖アルキレン結合を表わす）の誘導体
を得、これを必要に応じその異性体に分離し、また必要
に応じ、製薬上容認しうる酸で塩を形成させることによ
っても得られる。

後者の方法は、Ａが直鎖アルキレン結合である場合に、
式（■）：Ｘ−Ａ−Ｘ　　　（■）の誘導体を用いると有利であり、そしてこれはＸとＸ′
が同一である式■の誘導体の特別な場合である。

本発明誘導体の一つの特別な場合は、ＡがＣＨｔ基を表
わす式（１／Ａ）の誘導体である。

ＡがＣ８４基を表わし、そしてＲ＋およびＲ２がこれら
を支えている窒素および酸素と共に０−ＧＯ−Ｎ結合を
形成する誘導体は、低級脂肪族アルコール溶媒中に、上
で定義した式（ＩＩＩ）の誘導体、上で定義した式（■
）のアリールピペラジン（幾分過剰に）、そして更に、
過剰のホルムアルデヒドを溶解し、得られた溶液を室温
から溶液の沸点までの温度に加熱し、任意に冷却し、溶
液を１から２時間放置し、濾過し、シリカカラム上での
任意のクロマトグラフィーの後、式（１／ＡＩ）：（式
中、Ｗ、ｍおよびＡｒは前記と同じ意味をもち、式（Ｉ
／Ａ）のＡがＣＨ８結合を表わす誘導体の特別な例であ
る）の誘導体を得ることにより、−段階て有利に得られ
る。この誘導体は必要に応じ製薬上容認し・うる酸と塩
を形成させることができる。

式（１）の化合物は有利な薬理性をもつ。

特にこれら誘導体は有利な鎮痛活性を示した。

本発明誘導体についての薬理学的研究は、これらの毒性
が低いこと、高レベルの純粋な鎮痛活性を有すること、
抗炎症性をもたず、従って鎮痛活性を示す大抵の化合物
が本来具えている欠点（粘膜に及ばず潰瘍発現作用、凝
固の妨害など）を有しないことを示した。従って、この
活性スペクトルにより、本発明化合物は、幾つかの症状
、例えばりウマチ性の痛み、例えば神経痛、動脈炎、腰
痛、外傷に関連した痛み、例えば捻挫、骨折、脱臼、外
傷後の痛み、術後の痛み、歯痛、神経学的な痛み、例え
ば顔面神経痛、内臓の瘉み、例えば腎炎仙痛、月経困難
、肛門外科、肝臓炎、種々な痛み、頭痛、片頭痛、癌か
ら（る痛みなどの治療に特に有利となる。

本発明の主題は式（１）の生成第１項あるいは第２項の
いずれか１項に記載の付加塩の一つを、単独で、あるい
は１種以上の製薬上容認しうる無毒性、不活性ビヒクル
あるいは賦形集とのコンビネーシグンとして含有する医
薬品組成物でもある。

本発明に係る医薬品組成物の・うち、特に経口、非経口
、鼻、直腸、経舌、眼、あるいは呼吸器投与に適したも
の、および特に注射裂開、ニー日ゾル、点眼または点鼻
剤、単純錠剤あるいは糖衣錠、舌下錠、薬包、パケット
、硬質ゼラチンカプセル、舌下用製剤、丸剤、座薬、ク
リーム、軟膏、スキンゲルなどがあげられる。

適当な投薬量は患者の年令と体重、投与経路、および治
療する症状、および関連処置に従って変化し、１ミリグ
ラムから１グラふ７２４時間にわたる。

下記の例は本発明を説明するものであって、本発明を制
限するものではない。

＋Ｈ核磁気共鳴スペクトルは内部標準としてＴＭＳを用
いて記録した。赤外スペクトルは試験生成物的１％を含
むｌｌＢｒデイクスを用いて記録した。

「製造」の見出しで記述した手順により得られる生成物
は本発明の部分を構成しないが、にも拘らずこれらは本
発明化合物の製造に役立つ合成中間体を構成する。

製造法：製造１：４−アリール−１−（２−クロロエチル）ピペラジンアリ−ルビベラジン０．０４モルをジメチルホルムアミ
ド４０＋ｓｊ！に溶かし、乾燥炭酸カリウム６．６３　
ｇ　（０，０４８モル）、次に１−ブロモ−２−クロロ
エタン６．８８　ｇ　（０，０４８モル）をアルゴン下
で加える。混合物をアルゴン下で室温において２２時間
かきまぜる。これを濾過して不溶性無機物を除去する。

この濾液を１付近のｐＨが得られるまで乾燥塩化水素で
飽和したエタノールで酸性にする。

無水エチルエーテル４００ｍ１を加えると、１−（２−
クロロエチル）−４−アリールピペラジン塩酸塩の沈殿
が現われる。混合物を蒸発させ、得られた沈殿を１０％
Ｎａ１ＣＯ１溶液中に入れる。生成物をジクｌ″２Ｌ２
メタンで抽出し、存ａ相を硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。有機相を濾過し、水浴上真空下で蒸発乾固する。こ
のようにして得られた生成物はその後の反応に直接使用
できる。

製造２：４−アリール−（３−・クロロプロピル）ピペラジン製造１における１−ブロモ−２−クロロエタンの代りに
１−ブロモー３−クロロプロパンを用いると、期待の生
成物が得られる。

製造３：４−アリール−１−（１−メチル−１−クロロエチル）
ピペラジン製造１における１−ブロモ−２−クロロエタンの代りに
１−ブロモ−２−クロロプロパンを用いることにより期
待の生成物を得る。

製造４：３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オン（
付属の命名法参照）２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン５．５ｇを（０，
０５モル）を３頚フラスコ中に入れ、系をアルゴン下に
置＜、１００ｓｊ！の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）を加える。次に１２．１５ｇ（０，０７５モル）の１
．１′−カルボニルジイミダゾールを入れる。混合物を
５時間アルゴン下で加熱して還流させる０次にＴＨＦを
蒸発し去り、残留物をジクロロメタンで処理する。５％
ＮａＯＨ溶液（６Ｘ１５０−２）で有機相の洗浄を行な
うと環化した生成物は水相に行（、これを２Ｎ塩酸溶液
の添加により５付近のｐＨで沈殿させる。生成物を濾別
し、デシケータ−中に保存する。

収率　７７％融点　２１２〜２１４℃ 製造５：５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン
−２−オン段ｌＡ：２−ニトロー３−ヒドロキシ−６−メチルピリ
ジン５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン５．４５ｇ（５０
ミリモル）を２０ｍｊ！の濃硫酸に水浴で冷却しつつ加
える。温度を＋６℃に保ち、かきまぜなからλ３５−２
の発煙硝酸を加える。混合物を一晩室温に放置し、氷１
００ｇをかきまぜながら加える。生成物を濾別し、水洗
し乾燥する。

段階Ｂ：２−アミノー３−ヒドロキシ−６−メチルピリ
ジンメタノール５０ｓｊ！中３．５ｇの２−二トロー３−ヒ
ドロキシ−６−メチルピリジンを、パラジウム化した炭
末１ｇの存在下で水素圧の下に置く。

混合物をかきまぜ、濾過する。メタノールを蒸発させる
。

段階Ｃ：５−メチル−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ〕
ピリジン−２−オン１．２４ｇ（１０ミリモル）の２−アミノ−３−ヒドロ
キシ−６−メチルピリジンを３１［丸底フラスコに入れ
る。系をアルゴン下に置く、無水テトラヒドロフラン２
０−１！、、次に１．１′−カルボニルジイミダゾール
２．４３ｇ（１５ミリモル）を加える。混合物を６時間
還流加熱する０反応媒質を蒸発させる。得られた結晶を
水洗し、濾別し、熱メタノールに再び溶かす、溶液を濾
過し、再び蒸発させる。

収率ニア５％融点　２４３℃ ス３ｊ」」ビ１１ ’ＨＮＭＲ，溶媒Ｃ［ｌＣｊ！ｓ　　：δｐｐｍδ：　
１２．３１Ｈ，複雑、　ＮＨ δ：　７．５　ＩＩＩ：二重線；　Ｈ？：Ｊ−８Ｈｚδ
：　６．９１Ｈ：二重線；　Ｈｈ：Ｊ４Ｈｇδ：　２．
４３Ｈ：単一線；山赤外：　１７５０３−’　　ν（Ｃ−０）１６１０　ｃ
ｍ−’　　ｙ　（Ｃ−Ｃ）製造６：３−　（２−ブロモエチル）−３８−オキサゾロ（４，
５−ｂ）ピリジン−２−オン段階Ａニオキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オン
（ナトリウム誘導体）３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オン６
ｇ（４４，１１ミリモル）を十分量のテトラヒドロフラ
ンに溶かし、次にこの溶液を、エタノール約１５０ｓｊ
！中ナトリウムＩｇ（４４，１１ミリモル）から得られ
たナトリウムエチラートのエタノール溶液へ加える。混
合物を真空で蒸発させ、残留物を十分量のジメチルホル
ムアミドで処理しこれを溶かす。

段階Ｂ　：　３−　（２−ブロモエチル）−３Ｈ−オキ
サゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オン１．２−ジブ
ロモエタン７．６　ｗｒｌｌ　（８８，２２ミリモル）
をジメチルホルムアミド約５０■ｌに溶かし、上にコン
デンサーを取り付けた丸底フラスコにアルゴン下で入れ
、次に前の段階で得た溶液をかきまぜながらゆっくり加
える。混合物を１００℃に２時間加熱する。

冷却後、ジメチルホルムアミドを真空下で蒸発させ、次
に残留物を水で処理し、塩化メチレンで抽出する。　Ｍ
ｇ５Ｏ，上で乾燥後、塩化メチレンを蒸発し去り、塩化
メチレンを用いるフラッジニジリカカラム（２３０〜２
４０メツシユ）上でこの残留物を精製する。蒸発後、５
．２ｇの白色粉末を得る。

収率　５０％融点　８４℃ スさり上四背豆。

’ＨＮＭＲ−ＣＤＣＥ３−６　：　　ｐｐｍδ：　３．
７８２Ｈ，三重線；　ＣＨｇ−郵〕ｒ：Ｊ−６，３Ｂｘ
δ：　４．３６２１（、三重線；　ＣＨｇ−ＣＴｏ　Ｂ
ｒ：Ｊ−６，３Ｈｘδニア。１０１引ダブル二重線；れ
；ＪｌｌａＨｙ−８，２ＨスおよびＪＨ６Ｂ？・５．６
Ｈ２！ σ：　７．４３１Ｈ；ダブル二重線昼Ｈ７；ＪＴｏ１１
ａ”８，２１１！およびＪＨＪｓ＝ＩＯ，５Ｈｚ δ：　８．１３１８：ダブル二重線；　ＨｓＨＪＨｓＨ
＊−５，６Ｈ２および、ｙｏｓＨｔ−０，５Ｈｚ赤外：　１７６０　ｃｍ−’　：　　ｙｃ。

同じ手順を用いて、しかし１．２−ジクロロエタンヲ使
用シて３〜（２−クロロエチル）−３１（−オキサゾロ
（４，５−ｂ）ピリジン−２−オンを得る。

同じ手順を用いて、しかし１，２−ジブロモエタンの代
りに一般式：％式％の誘導体を使用することにより、更に一般的に３−（ハ
ロアルキル）−３Ｈ−オキサゾロ（４５−ｂ〕ピリジン
−２−オンを得る。

製造７：Ｇ−ブロモ−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン
−２−オン０゜０１モルのオキサゾロ［４，５−ｂ）ピリジン−２
−メ・ンを１００ｍｆのジメチルホルアミドに溶かず。

０．０１１モルの臭素を滴下ロートから加える。室温で
かきまぜを１時間３０分続け、氷／水混合物を加える。

生成物を濾別し、水洗する。

生成物を乾燥する。

収率　９０％融点　２３４℃ 例１１（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）−３Ｈ−
オキサゾロ〔４，５〜ｂ〕ピリジン−２−オン３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オン４
゜Ｉｇ（０，０３モル）を９５℃のアルＪ−ル１００ｍ
ｊ！に溶かす。

１−フェニルピペラジン５゜３５ｇ（０，０３３モル）
、次に３０％ホルムアルデヒド水溶液３　ｍｌ！。

を加える。混合物を５０℃付近の温度の水浴上で１時間
３０分かきまぜる。混合物を室温に１時間放這する。

結晶から液滴をきり、ジクロロメタンで溶離するシリカ
カラム（６０人、６０−２２０ミクロン）で濾過する。

収率　８１％融点　１５１〜１５２℃ この生成物の物理化学的特性を表１に示す。

例２３−　（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）−１
−ピペラジニルメチル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−
ｂｌピリジン−２−オン例１における１−フェニルピペラジンの代りに１−（３
−１−リフルオロメチルフェニル）ピペラジンを使用し
て期待の生成物を得る。

収率　７１％融点　１１２〜・１１８℃ この生成物の物理化学的特性を表１に示す。

例３〜例８３−（Ａ−アリ・−ルー１−ピペラジニルメチル）−３
Ｋ（−オキサゾロ（４，５＝ｂ）ピリジン−２−オン例１記戦の手順を用いて、ただし１−フェニルピペラジ
ンの代りに、例３ｌ−（２−クロロフェニル）ピペラジンを用いて、次の
化合物：３−　（４−（２−・クロロフェニル）−１−ピペラジ
ニルメチル〕−３Ｈ−オキサゾロ（４＋５　　ｂ）ピリ
ジン−２−オンを得る。

例４ｌ−（４−フルオロフェニル）ビベラジンヲ用いて、次
の化合物：３−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ルメチル）−３１４−オキサゾロ（４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２−オンを得る。

例５ｌ−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを用いて、次
の化合物：３−　（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニルメチル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ〕ピリジ
ン−２−オンを得る。

例６ｌ−（２−メチルフェニル）ピペラジンを用いて、次の
化合物：３−（４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル
メチルゴー３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−
２−オンを得る。

例７１−　（３−）リフルオロメチル−４−クロロフェニル
）ピペラジンを用いて、次の化合物：３−（４−（３−
トリフルオロメチル−４−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニルメチル）　−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）
ピリジン−２−オンを得る。

例８ｌ−（２−ピリミジニル）ピペラジンを用いて、次の化
合物：３−　（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
メチルゴー３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−
２−オンを得る。

例９ｌ−（１−ナフチル）ピペラジンを用いて、次の化合物
：３−　（４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニルメチ
ルゴー３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−
オンを得る。

例１０１−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて、次の化合物
：３−　（４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニルメチ
ル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−
オンを得る。

例１１１−（１−イソキノリル）ピペラジンを用いて、次の化
合物：３−　（４−（１−イソキノリル）−１−ピペラジニル
メチルゴー３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−
２−オンを得る。

例１２１−（２−キノリル）ピペラジンを用いて、次の化合物
：３−（４−（２−キノリル）−１−ピペラジニルメチル
ゴー３Ｈ−オキサゾロ（４，５−’ｂ）ピリジン−２−
オンを得る。

例１３１−（２−チアゾリル）ピペラジンを用いて、次の化合
物：３−　（４−（２−チアゾリル）−１−ピペラジニルメ
チルゴー３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２
−オンを得る。

例１４３−　（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−
オン操作法ｌナトリウム１．１３ｇ（０，０４９モル）をエタノール
６００ｍｊ！に溶かす、得られた溶液へ３Ｈ−オキサゾ
ロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オン６．６ｇ（０，０
４９モル）を加える。混合物を室温で激しくかきまぜ、
次にエタノールを蒸発し去る。

製造ｌの実験に従って得られた４−フェニル−１−（２
−クロロエチル）とペラジン１１．０ｇ（０，０４，９
モル）をジメチルホルムアミド５０−２に別個に溶かし
、上でつくられた３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリ
ジン−２−オンのナトリウム誘導体をかきまぜながらゆ
っ（り加える。混合物を１時間３０分加熱して還流させ
る。冷却後、不溶性無機物質を濾過し、濾液を真空下水
浴上で蒸発させる。

残留物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出することに
より精製する。得られた残留物をジクロロメタンで直接
溶離するシリカカラム上で濾過する。

収率　５９％操作法２゛アルゴン下に置いて上にコンデンサー・を取付はり丸
底フラスコ中で、１７５当量の１−フェニルピペラジン
、次に１．５当量のジイソプロピルエチルアミンを、製
造６で得た３−（２−ブロモエチル）−３Ｈオキサゾロ
（４，５−ｂ）ピリジン−２−オン２．４３ｇ（０，０
１モル）へ加える。混合物を８０℃に１２時間加熱する
。冷却後、アセトニトリルを真空下で蒸発し去り、残留
物を水で処理する。

媒質のアルカリ性を調べ、生成物をツク００メタンで抽
出する。有機相を硫酸マグネシウムで轄燥し、蒸発し、
生成物を再結晶する。

収率　９５％融点　１０５〜１１０℃ この化合物の物理化学的特性を表１に示す。

例１５３−　（２−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル
）−１−ピペラジニル〕エチル）−３Ｈ−オキサゾロ［
４，５−ｂ）ピリジン−２−オン例１４、操作法１記載
の手順を用いて、ただし、。

４−フェニル−１−（２−クロロエチル）ピペラジンを
４ｌ−（３−）リフルオロメチルフェニル）−１＝　（
２−クロロエチル）ピペラジンで置き換えることにより
期待の生成物を得る。

収率　４０％融点　９２〜９３℃ この化合物の物理的特性を表１に示す。

例１６３−　（３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロ
ピル）　−３Ｈ−オキサゾロ（Ｃ５−ｂ〕ピリジン−２
−オン例１４、操作法１記載の手順を用いて、ただし４−フェ
ニル−１−（２−クロロエチル）ピペラジンの代りに４
−フェニル−１−（３−クロロプロピル）ピペラジンを
用いることにより期待の生成物を得る。

収率　４７％融点　１４１〜１４２℃ この化合物の物理化学的特性を表１に示す。

例１７３−　（３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル
）−１−ピペラジニル）プロピル）−３１（−オキサゾ
ロ〔も５−ｂ〕ピリジン−２−オン例１４、操作法１記
載の手順を用いて、ただし４−フェニル−１−（２−ク
ロロエチル）ピペラジンの代りに、４−　（３−）リフ
ルオロメチルフェニル）−１−（３−クロロプロピル）
ピペラジンを用いることにより、予期した生成物を得る
。

収率　６３％融点　６２〜６３℃、表１．参照。

例１８から例２１例１４、操作法１における４−フェニル−１−（２−ク
ロロエチル）とペラジンの代りに、例１８４−（２−メトキシフェニル）−１−（２−クロロエチ
ル）ピペラジンを用いて、次の化合物：３−　（２−（
４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エ
チル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２
−オンを得る。

収率　５３％融点　９５・・−９６℃（表１参照）例１９４−（２−クロロフェニル）−＝−１−（２−クロロエ
チル）ピペラジンを用いて、次の化合物＝３−　（２＝
　（４−・（２−クロロフェニル）−１−ピペラジ、ニ
ル）エチル）＝３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジ
ン−２−オンを得る。

例２０４−（２−メチルフェニル１ｌ−（２−クロロエチル）
ピペラジンを用いて次の化合物：３−（２−（４−（２
−メチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル）−３
Ｈ−オキサゾロ（４，５、＋＋＋　ｂ　）ピリジン−２
−オンを得る。

例２１４−（３，−ｔ−リフルオロメチル−４−クロロフェニ
ル）−１＝　（２−クロロエチル）ピペラジンを用いて
、次の化合物：３−　（：ｌ−（４−（３−トリフルオロメチル−４−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル）−３Ｈ
−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オンを得る
。

例２２から例２５例１４、操作法２における１−フェニルピペラジンの代
りに、例２２１−（ピリミジニル）ピペラジンを用いて、次の化合物
：３−　（２−（４−（２−ピリミジニル）−１−一ビペ
ラジニル〕エチル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）
ピリジン−２−オンを得る。

融点　１５０℃ 例２３１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、下
記の化合物：３−（２−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペ
ラジニル）エチル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）
ピリジン−２−オンを得る。

収率　９５％融点　９４℃（表１参照）例２４１−（４−フェノキシフェニル）ピペラジンを用いて、
次の化合物：３−　（２−（４−（４−フェノキシフェニル）−１−
ピペラジニル）エチル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−
ｂ）ピリジン−２−オンを得る。

収率　９２％融点　１４８℃ スペクトル特性：赤外：　　１７６０　νＣＯ ’ＨＮＭＲ（ＣＨＣｊ！　ｓ）　：δ−６，８〜６．９
および７．２〜７．３．９Ｈ複雑、芳香族プロトン。

例２５１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを用いて、次の
化合物：３−　（２−（４−（４−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）
ピリジン−２−オンを得る。

融点：１１０℃ スペクトル特性：赤外：　　１７６０　ν０ＣＯＮ例２６１−（２−ピリジル）ピペラジンを用いて、次の化合物
：３−　（２−｛２−ピリジル）−１−ピペラジニル〕エ
チル）−３１４−オキサゾロ（４，５−ｂ〕ピリジン−
２−オンを得る。

融点：１４８℃ スペクトル特性：赤外：　１７６０νＣＯ例２７から例３２例１８から例２２における４−アリール−１−（２−ク
ロロエチル）−ピペラジンの代りに、対応する４−アリ
ール、−１−（３−クロロプロピル）−ピペラジンを用
いることにより、次の化合物：３−　（３−（４−アリ
ール−１−ピペラジニル）プロピル〕−３Ｈ−オキサゾ
ロ−（４，５−ｂ）ピリジン−２−オンを得る。

例３３３−（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチル
〕−５−メチルー３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ）ピリ
ジン−２−オン例１４における３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジ
ン−２−オンの代りに、製造５で得た５−メチル−３Ｈ
−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オンを用い
ることにより、表題の生成物を得る。

収率　５０％融点　１００〜１０２℃ 例３４３−　（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−６−プロモー３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ）ピ
リジン−２−オン例１４における３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジ
ン−２−オンの代りに、製造７で得た６−プロモー３Ｈ
−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オンを用い
ることにより、表題の生成物を得る。

ｗＭＬ　１１０℃ 例３５３−　（２−（４−（４−メトキシフェニル）−゛１−
ピペラジニル〕エチル）−３８−オキサゾロ（４，５−
ｂ）ピリジン−２−オン例１４、操作法ｌにおける４−フェニル−１（２−クロ
ロエチル）ピペラジンの代りに、４−（４−メトキシフ
ェニル１ｌ−（２−クロロエチル）ピペラジンを用いる
ことにより、３−（２−（４−（４−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕エチル）−３Ｈ−オキサゾロ（
４，５−ｂ）ピリジン−２−オンを得る。

収率　４８％融点　１２５℃ 例３６３−　［２−（Ｊ−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
ピペラジニル］エチル）−３Ｈ−オキサゾロ（，１，５
−ｂ）ピリジン−２−オンジクロロメタン中三臭化ホウ
素のＩＭ溶液１４０ｍ、ｅ（１４０ミリモル）を窒素気
滝下に一７０℃の温度で、ジクロロメタン２５０ｓｏｊ
！中３−　（２−（４＝　（４−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル〕エチル）−３Ｈ−オキサゾロ（Ｃ５
ｈ　）ピリジン−２−オン５ｇ（１４，１ミリモル）の
溶液へ加える。この添加後、かきまぜを室温で２４時間
保つ。反応媒質を炭酸水素すトリウムの１モル溶液で中
和し、塩化メチレンで抽出する。

有機相を屹燥し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリカ
カラム（溶離剤：シクロヘキザン／酢酸エチル６：４）
Ｊ二でクロマトグラフィーにかげる。

収率　３０％融点　１５９℃ 例１４、操作法１、および例１５から例２１記載の手順
を用いて、ただし４−アリール−１−（２−りｌ：２０
エチル）ピペラジンおよび４−アリール−１−（３−ク
ロロプロピル）ピペラジンの代りに、４−アリール−１−（４−クロロ−ｎ−ブチル）ピペラ
ジンを用いるごとにより、；１（４−（４−アリール−
１−ピペラジニル）ブチル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，
５−ｂ）ピリジン−２−オン類を得、４−アリール−４−（５−クロロ−・ｎ−機ブチル）ピ
ペラジンを用いることにより、３−（５。

（４−アリール−１−ピペラジニル）ペンチル）−３Ｈ
−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オン類を得
、４−アリール−１−（６−クロロ−ｎ−ヘキシル）ビづ
ラジンを用いることにより、３（６〜（４−アリール−
１−ピペラジニル）へキシル〕−３Ｈ−オキサゾロ（，
４，５−ｂ）ピリジン−２オン類を得、４−アリール−１−（１−メチル−１−クロロエチル）
ピペラジンを用いることにより、３−［２−（４−アリ
ール−１−″ピペラジニル）−１−メチルエチル〕−３
Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン類を
得る。

例１４、操作法２、および例２２から例２５記載の手順
を用いて、ただし３−（２−ブロモエチル）−３Ｈ−オ
キサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オンの代りに、３−（３−ブロモプロピル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，
５−ｂ　）ピリジン−２−オンを用いることにより、３
−〔３−・（４−アリール−１−ピペラジニル）ブト」
ビル）　−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ〕ピリジン−
２−・オンを得、ｉ　（１−ブロモ−ｎ−ブチル）−３Ｈ−オキサゾロ（
Ｃ５−ｂ〕ピリジン−２−オンを用いることにより、ａ
−Ｃ４〜（４−アリール−１−ピペラジニル）−ｎ−ブ
チル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２
−オンを得、３−（５−ブロモ−ｎ−ペンチル１３Ｂ−
オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−オンを用いる
ことにより、３−　（５−（４−アリール−１−ピペラ
ジニル）−ｎ−ペンチル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５
−−ｂ〕ピリジン−２−オンを得、３−（６−ブロモ−
ｎ−ヘキシル）−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリ
ジン−２−オンを用いることにより、３−　［６−（４
−アリール−１−ピペラジニル）−ｎ−ヘキシル）−３
Ｈ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンを得
る。

上記例の合成法はまた芳香環上を１個以上のハロゲン原
子で、あるいは低級アルキル基またはアルコキシ基（１
個以上のハロゲン原子で任意に置換される）で置換した
３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン誘
導体にも適用できる。

例ＩＡ２−（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）−エチ
ルアミノコ−３−ピリジノール例１４で得た３−（２−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ）ピリ
ジン−２−オン０．０１モルを１０％水酸化ナトリウム
溶液５０ｓｆ中に入れる。混合物をマグネチックスクー
プ−上でかきまぜながら４時間還流加熱する。冷却後、
溶液を３０％塩酸で酸性にする。混合物を、冷却しつつ
飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７とする。沈
殿を濾別し、水で３回洗浄し、デシケータ−中で真空乾
燥し、次に再びジクロロメタンで洗浄する。

融点　１９１℃ 例ＩＡ記載の手順を用いて、ただし出発原料として例１
から例３６で得た化合物を用いて下記の化物を得る：任意に置換された２［（４−（置換または非置換アリー
ル）−ピペラジニルコアルキルアミノ）−３−ピリジノ
ール類。

本発明誘導体の薬理的研究例Ａ：急性毒性研究８匹のマウス（２６±２グラム）からなる数群に経口投
与後、急性毒性を評価した。動物を第−日日は規則的な
間隔をおいて、そして処置後の２週間は毎日観察した。

動物の５０％を死亡させる量、ｔ、ＤＳ。を評価した。

試験した本発明に係る化合物のＬＤｓｓは、例１および
例のｉ、ｏｓ。（約５００■／ｋｇ）を除き１１０００
ｔ／ｋｇより大であり、このことは本発明化合物の毒性
の低いことを示す。

例Ｂ：鎮痛活性研究痛みに対する活性を５ＩＨＧ？１ＵＮＤ（ＳＩＥＧＭＵ
ＮＤ　Ｅ、Ａ、。

Ｒ，Ａ、　ＣＡＤＭＵＳ　＆　ＧＯＬＵ、　Ｊ、Ｐｈａ
ｒｓ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ。

ＩＬＬ　、　１８４　、１９５７　）により記述された
技術から誘導された実験計画に従いマウス（２３〜２５
ｇ）を使って調査した。１２匹の動物からなる群にラン
ダム化したマウスを、フェニル−ｐ−ベンゾキノンの０
．０２％水性アルコール溶液を腹腔内注射する１時間前
に、経口的に処置した（対照に対しては賦形薬）、注射
後５分から１０分の間に身もだえする運動を数える。

得られた活性パーセントを各用量に対して評価した（対
照と比較した処置動物における身もだえ運動の回数の減
少％）、５０％活性を生ずる用量、ＢＤｓｏを各被検化
合物について決定した。

本発明化合物は非常に優れた鎮痛活性を有することが明
白となった。

このように、例１４および例１５の化合物のＢＤｓｏは
ほぼ１ｇ／ｋｇで、ある。

比較として、米国特許第４．０３８．３９６号明細書の
例６の化合物（２−（２−フルオロフェニル）オキサゾ
ロ（４，５−ｂ）ピリジン）の同じ試験によるＥＤ、。

はほぼ１２■／ｋｇである。

例Ｃ抗炎症活性研究ＷＩＮＴＩ！Ｒ、Ｃ，Ａ、、Ｉ！、Ａ、ＲＩＳＥＹおよ
びＧ、Ｎ、ＮＵＳＳ（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｈｘｐ、
　Ｗｅｄ、−出御、　５５４　、１９６２　）の方法に
基づく技術に従い、ラットの後足にカラジーナン溶液を
皮下注射することにより誘発させた急性炎症のモデルに
ついて、化合物の抗炎症能力を調べた。８匹の群にラン
ダム化したラット（１００〜１２０ｇ）を、対照を含め
て（対照には賦形薬を与えた）０．５％カラジーナン懸
濁液の局所注射の１時間前に処置した。注射してから３
時間後、各後足の体積のプレチスモメーター測定（ＵＧ
ＯＢＡＳＩＬＨ水プレチスモメーター）により、浮腫を
決定する（浮腫−炎症を起こした足の体積−炎症を起こ
していない足の体積）。

活性パーセントは対応する対照群の平均と比較して処置
群の平均浮腫の減少パーセントに相当する。３０％活性
を生ずる用量、ＨＤ３＠を測定した。

米国特許第４，０３８，３９６号明細書例６の化合物に
対しこのＥＤ３゜は５０ｍ／ｋｇである０本発明化合物
のどれに対してもこの値よりはるかに大である。

従−うて、本発明生成物の薬理学的研究は、これら化合
物が低毒性であり、先行技術による関連構造の化合物の
それよりも強い鎮痛活性を有し、そして先行技術のこれ
ら同じ化合物とは著しく異なり抗炎症活性をもたないこ
とを示す。

例Ｄ　医薬品組成第１項錠剤３−　（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル］　−３Ｈ−オギサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２
−オン２５ｍｇを含む錠剤１０００錠に対する調剤処方３−　（２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−３Ｈ−オキサゾロ（４，５−ｂ）ピリジン−２−
オン　　　　　　　　　　　２５ｇ小麦デンプン　　　
　　　　　　　　　１５ｇコーンスターチ　　　　　　
　　　　　１５ｇ乳糖　　　　　　　６５ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　２ｇシリカ　
　　　　　　　　　　　　　　１ｇヒドロキシプロピル
セルロース　　　　　２ｇ補遺表の構造式）％式％

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は各々水素原子を表わすか、あるい
はこれらが付いている酸素および窒素と共に−Ｏ−ＣＯ
−Ｎ−結合を形成し、Ｗはハロゲン原子あるいは１個以上のハロゲン原子で任
意に置換された低級アルキルまたはアルコキシ基、例え
ばトリフルオロメチルを表わし、ｍは０から３であり、Ａは直鎖または分枝低級アルキレン基を表わし、Ａｒに
は、１個以上のハロゲン原子で、あるいは１個以上の低
級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ
、低級アルコキシまたはアリールオキシ基（１個以上の
ハロゲン原子で任意に置換される）、例えばトリフルオ
ロメチル基で任意に置換されたアリール基あるいはヘテ
ロアリール基を表わすが、ただし、低級アルキル基ある
いは低級アルキルオキシ基とは１から６炭素原子を含む
直鎖または分枝アルキル基を意味するものとし、またアリールまたはヘテロアリール基とは、これらの炭素骨
格中に窒素、酸素または硫黄から選ばれる１個、２個ま
たは３個のヘテロ原子を取り込んだ５から１２原子から
なる不飽和単環あるいは二環式の基を意味するものとす
る〕を有する化合物、これらの異性体、ならびに製薬上容認
しうる酸との付加塩および、もしＲ＿１とＲ＿２が水素
原子を表わす場合には、製薬上容認しうる塩基との付加
塩。
（２）式（ I ／Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、Ｒ＿１およびＲ＿２が一緒になってＣＯ基を
形成した請求項第１項記載の化合物、その異性体、なら
びに製薬上容認しうる酸との付加塩。
（３）式（ I ／Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、Ｒ＿１およびＲ＿２各々が水素原子を表わし
た請求項第１項記載の化合物、その異性体、ならびに製
薬上容認しうる酸との、あるいは製薬上容認しうる塩基
との付加塩。
（４）Ａｒはハロゲン原子であるいは低級アルキルヒド
ロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、または低級アル
コキシ基（これらの基自身も１個以上のハロゲン原子で
任意に置換される）で任意に置換されたフェニル基を表
わす、請求項第１項記載の化合物、ならびに製薬上容認
しうる酸との付加塩、あるいはＲ＿１とＲ＿２が水素原
子を表わす場合には、その異性体および製薬上容認しう
る塩基との付加塩。
（５）３〔４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
１−ピペラジニルメチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５
−ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項第１項および
第２項のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上容
認しうる酸との付加塩。
（６）３−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）
−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オン
である、請求項第１項および第２項のいずれか１項に記
載の化合物、および製薬上容認しうる酸との付加塩。
（７）３−｛２−〔４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝−３Ｈ−オキサゾ
ロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項第
１項および第２項のいずれか１項に記載の化合物、およ
び製薬上容認しうる酸との付加塩。
（８）３−｛３−〔４−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル｝−３Ｈ−オキサ
ゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項
第１項および第２項のいずれか１項に記載の化合物、お
よび製薬上容認しうる酸との付加塩。
（９）３−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
エチル〕−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−オンである、請求項第１項および第２項のいずれか
１項に記載の化合物、および製薬上容認しうる酸との付
加塩。
（１０）３−｛２−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル｝−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−ｂ〕
ピリジン−２−オンである、請求項第１項および第２項
のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上容認しう
る酸との付加塩。
（１１）３−｛２−〔４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル｝−３Ｈ−オキサゾロ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−２−オンである、請求項第１項および第
２項のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上容認
しうる酸との付加塩。
（１２）２−〔２−（４−フェニル−１−ピペラジニル
）エチルアミノ〕−３−ピリジノールである請求項第１
項および第３項のいずれか１項に記載の化合物、および
製薬上容認しうる酸または塩基との付加塩。
（１３）式（ I ）の化合物の製造法において、式（II
）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＡとＡｒは式（ I ）中のそれと同じ意味をも
ち、Ｙはハロゲン原子を表わす）の誘導体を、有機溶媒
に溶解後、式（III）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗとｍは式（ I ）中のそれと同じ意味をもつ
）の誘導体となるべくは３−位におけるそのナトリウム
付加誘導体の形で反応させ、反応媒質の加熱、冷却、濾
過、反応媒質の蒸発、水処理、有機溶媒による抽出、お
よびシリカカラム上のクロマトグラフィーによる任意の
精製の後、式（ I ／Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体（このものは式（ I ）中のＲ＿１とＲ＿２が
それを支えている窒素および酸素と−Ｏ−ＣＯ−Ｎ−結
合を形成した式（ I ）の誘導体の特別な場合である）
を得、このものは必要に応じ、その異性体に分離するこ
とができ、そして必要に応じ製薬上容認しうる酸と塩を
つくらせ、また必要に応じ式（ I ／Ａ）の誘導体をア
ルカリ剤の水溶液で室温から反応媒質の沸点までの温度
で処理し、反応媒質の中和あるいは酸性化および任意の
精製後、式（ I ／Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ の誘導体（このものは式（ I ）中のＲ＿１とＲ＿２の
各々が水素原子を表わしている式（ I ）の誘導体の特
別な場合である）を得、このものは必要に応じその異性
体に分離することができ、そして必要に応じ製薬上容認
しうる酸または塩基と塩を形成させることからなる上記
方法。
（１４）請求項第２項記載の式（ I ／Ａ）（式中、Ａ
はＣＨ＿２基を表わす）の化合物の製造法において、低
級脂肪族アルコール媒質中に、一方においては式（III
）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗとｍは式（ I ）中のそれと同じ意味をもつ
）の誘導体を溶かし、他方においては幾分過剰の式（V
II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは式（ I ）中のそれと同じ意味をもつ）
のアリールピペラジン、そして更に、過剰のホルムアル
デヒドを溶解し、得られた溶液を室温から沸点までの温
度に加熱し、任意に冷却し、溶液を１から２時間放置し
、濾過し、シリカカラム上での任意のクロマトグラフィ
ーの後、式（ I ／Ａ１）：▲数式、化学式、表等があ
ります▼ （式中、Ｗ、ｍおよびＡｒは式（ I ）中のそれと同じ
意味をもつ）の誘導体を得、このものを必要に応じ、製
薬上容認しうる酸で塩を形成させることからなる上記方
法。
（１５）請求項第２項記載の式（ I ／Ａ）の化合物の
製造法において、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗおよびｍは式（ I ）中のそれと同じ意味を
もつ）の誘導体を、水性媒質中でアルカリ金属水酸化物
と、あるいは有機媒質中でアルカリ金属アルコレートと
反応させて式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗおよびｍは上記と同じ意味をもち、Ｌはアル
カリ金属を表わす）の誘導体を得、このものを式（Ｖ）
：Ｘ−Ａ−Ｘ′（Ｖ）（式中、Ａは式（ I ）中のそれと同じ意味をもち、Ｘ
およびＸ′は同一のことも異なることもあり、そしてハ
ロゲン原子を表わす）の誘導体と、なるべくは選ばれた
溶媒の還流温度で縮合させ、任意の抽出およびクロマト
グラフィーによる精製後に、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗ、Ｘ′、ｍおよびＡは前記と同じ意味をもつ
）の誘導体を得、このものをなるべくは不活性雰囲気下
、有機媒質中、過剰の第３級アミン存在下、選ばれた溶
媒の還流温度において、なるべくは過剰の式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは式（ I ）中のそれと同じ定義をもつ）
の誘導体と縮合させ、冷却、抽出および結晶化による任
意の精製後に、式（ I ／Ａ）の誘導体を得、そしてこ
のものを必要に応じその異性体に分離し、そして必要に
応じ、製薬上容認しうる酸と塩をつくらせることからな
る上記方法。
（１６）式（ I ／Ａ）（式中、Ａは直鎖低級アルキル
結合を表わす）の化合物を製造するための請求項第１５
項記載の方法において、式（III）：▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｗおよびｍは式（ I ）中のそれと同じ意味を
もつ）の誘導体を水性媒質中でアルカリ金属水酸化物と
、あるいは有機媒質中でアルカリ金属アルコラートと反
応させて式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗおよびｍは式（ I ）中のそれと同じ意味を
もち、Ｌはアルカリ金属を表わす）の誘導体を得、この
ものを式（VIII）：Ｘ−Ａ−Ｘ（VIII）（式中、Ａは式（ I ）中のそれと同じ意味をもち、Ｘ
はハロゲン原子を表わす）の誘導体と、なるべくは不活
性雰囲気下、有機媒質中なるべくは選ばれた溶媒の還流
温度で縮合させ、任意の抽出およびクロマトグラフィー
による精製後に式（VI）：▲数式、化学式、表等があり
ます▼ （式中、Ｗ、Ｘ、ｍおよびＡは上記と同じ意味をもつ）
の誘導体を得、このものをなるべくは不活性雰囲気下で
、なるべくは過剰の式（VII）：▲数式、化学式、表等
があります▼ （式中、Ａｒは前記と同じ定義をもつ）の誘導体と、有
機媒質中過剰の第３級アミンの存在下、選ばれた溶媒の
還流温度で縮合させ、冷却、抽出および結晶化による任
意の精製の後、式（ I ／Ａ）（式中、Ａは直鎖アルキ
レン結合を表わす）の誘導体を得、これを必要に応じそ
の異性体に分離し、また必要に応じ、製薬上容認しうる
酸で塩を形成させることからなる上記方法。
（１７）請求項第３項記載の式（ I ／Ｂ）の化合物の
製造法において、式（ I ／Ａ）：▲数式、化学式、表
等があります▼ （式中、Ｗ、ｍ、ＡおよびＡｒは式（ I ）中のそれと
同じ意味をもつ）の化合物、あるいは製薬上容認しうる
酸との付加塩の一つを、水溶液中で室温から反応媒質の
沸点までの温度においてアルカリ剤で処理し、反応媒質
の中和あるいは酸性化後、式（ I ／Ｂ）の化合物を得
、このものを必要に応じ、任意の精製後に製薬上容認し
うる酸または塩基で塩を形成させることからなる上記方
法。
（１８）活性成分として請求項第１項から第１２項まで
のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を、製
薬上容認しうる無毒性、不活性なビヒクルあるいは賦形
薬の１種以上と共に含有する医薬品組成物。
（１９）請求項第１項から第１２項までのいずれか１項
に記載の少なくとも１種の活性成分を含有し、痛みの治
療に使用できる、請求項第１８項記載の医薬品組成物。