Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwupodstawionych eterów fenolowych 3naniiino-2^hydroksypropanu. Zwiazki te mozna stosowac jako srodki lecznicze do leczenia scho¬ rzen mozigu.Znane sa etery fenolowe 3^amino-2-ihydroksy- propanu, zawierajace przy atomie s azotu nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub IH-rzed. butylowy, ewentualnie podstawiony równiez rodnikami fenylowymi. Zwiazki tego ty¬ pu blokuja adrenergiczne j3-receptory w róznych organach, a niektóre z nich znajduja rówiniez za¬ stosowanie w lecznictwie (Ehrhant/Ruschig, Arz- nermittel, 2 wydanie, 1971, tom 2, stir. 179, opis patentowy RFN DOS nr 2 021 101). Od dluzszego czasu znanie sa tez jako srodki antyhistarninowe pochodnie benzhydiryloamiiny (Ehrhart/Ruschtiig,Arz- neimittel, 2 wydanie, 1971, tom 1, star. 314).Stwierdzono, ze cenne wlasciwosci fairmókolo- giczine maija nowe dwupodsitawione etery fenolo¬ we 3-amino-2-nyclroksypropanu o wzorze 1, w którym R i ¦'R' oznaczaja grupy ailkilowe, alkeny- lowe, alkoksyilowe, karibalkoksyilowe lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylometylowa lub fluorenyilowa, a takze ich farmakologicznie dopuszczalne sole.Wynalazkiem objete sa rówiniez wszelkie mozli¬ we izomery geometryczne oraz ich mieszaniny, zwlaszcza racematy, zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1. 15 20 25 30 Wedlug wynalazku nowe dwmpodstawione etery fenolowe 3-amino-2-hydroksypropanu o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja grupy alkilowe, alke- nylowe, alkoksyilowe, karballkokisyflowe lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylometylowa lujb fluorenylowa otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazki o wzorze 2, w którym R i R' maja zna¬ czenie wyzej podane, Y oznacza grupe hydroksy¬ lowa, a Z oznacza reaktywna, zestryfiikowana grupe hydroksylowa, albo Y i Z razem oznaczaja grupe epoksydowa, poddaje sie reakcji z dwmfe- nylometyiloamina lub fluorenyloaniina z tym, ze jaiko reaktywna zestryfdkowana grupe hydroksy¬ lowa stosuje sie zwlaszcza grupe hydroksylowa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, korzystnie kwasem chlorowowo- .dorowym, takim jalk kwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy luib jodowodorowy, ponadto kwasem siarkowym luib mocnym organicznym kwasem sul¬ fonowym, takim jak moony alifatyczny luib aro¬ matyczny kwas sulfonowy, na przyklad kwas me- tanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4nbramobenize- nosuilfonowy lub 4-toluenosulfonowy, a wiec Z korzystnie oznacza atom chloru, bromu luib jodu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna w znany sposób przeprowadzac w fizjolo¬ gicznie dopuszczadne sole addycyjne z kwasami.Jako kwasy stosuje sie na przyklad kwas chloro¬ wodorowy, kwas briomowiodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas 110 007110 007 octowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jablkowy lub kwas winowy.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku chronia myszy przed amnezja wywolana elektrowstrzasem. Ponadto podwyzszaja orne u ko¬ tów i psów po podaniu dozylnym lub doustnym ukrwienie mózgu w sposób selektywny i zalezny od dawki. Mozna tez zapobiegac zmniejszeniu ukrwdenia po niedokrwieniu u kota przez poda¬ wanie profilaktycznych dawek tych substancji.Patologiczne zmiany w EEG po niedokrwieniu oraz smiertelnosc po niedokrwieniu u kotów zo¬ sta,jesiinie zredukowana. lhm*m~mm*w.*^' «-»i ¦ mmmm .Me^odziewande nowe dzialania blokujacego lub stymulujacego na adre- Snreceptary Jrc 10 le substancje nie wykazuja 15 nerfeiczne fi-receptory {róznych organów. Nie wy¬ kazuja równiez daialaiia antyhistaminowego.VJ porównaniur ze'jnaiduiacymi sie w handlu srodkami leczniczymi chorób mózgu takimi jak Pemolime, Bencyclan, Vincamin, Gininairizin, Pira- cetam i Gomplamin, nowe zwiazki wykazuja dzia¬ lanie znacznie silniejsze i dluzej utrzymujace sie.Stanowia wiec wzbogacenie stanu techniki w dziedzinie lecznictwa.Szczególnie korzystne sa aminy o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atoniach wegla, rodniki alkenylowe o 3 atomach wegla, grupy aikoksylowe o 1—2 atomach wegla, grupy karibalkofcsylowe o 2—3 atomach wegla, lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylome- tylowa lub fluorenylowa.Szczególnie interesujace sa aminy o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metoksylowa lub eto- ksyliowa w polozeniu 2, R' oznacza grupe n-pro- pylowa, allilowa lub propenyiLowa w polazeniu 4 lub 5 pierscienia fenyilowego, a R" oznacza grupe dwufenylometylowa lub fluórenylowa, a takze zwiazki o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja atomy chloru w polozeniu 2, 4, 2y5 lub 3,4 oraz izomery geometryczne lub enancjomery wymie¬ nionych zwiazków albo ich mieszaniny, zwlaszcza racematy.Jezeli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie /2- -etiofcsyJ5^ansipropenyloHfenak wzglednie l-/2-etoksy-5Htrans^openylo-fenoksy/- -2-hydroksy-3-cMoropropan oraz fluarenyloamine, to przebieg reakcji miozna przedstawic za pomoca podanego na rysunku schematu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku dwu- podstawione etery fenolowe o wzorze 2 sa czes¬ ciowo nie znane. Zwiazki o wzorze 2, w którym Y i Z tworza grupe epoksydowa, otrzymuje sie w znany sposób przez reakcje odpowiednio dwu- podstawioriych fenoli o wzorze 3, w którym R i R' maja znaczenie wyzej podane, z epAchlorohydra- zyna w obecnosci co najmniej molowych ilosci zasadowego srodka kondensujacego. Dwupodsta- wikme etery fenolowe o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza re¬ aktywna zestryiKlkowana grupe hydroksylowa, na przyklad atom chloru, mozna otrzymac z odpo¬ wiednich zwiazków epoksydowych o wzorze 2 przez reakcje na przyklad z kwasem chlorowodo¬ rowym. Mozna ponadto dwupodstawione fenole 20 30 40 45 50 55 60 o wzorze 3 poddawac reakcji z epichlorohydryna w obecnosci katalitycznych ilosci zasady,' na przy¬ klad pdperydyny.Jako przyklady zwiazków o wzorze 2 wymienia sie: /2-metylo-3-'cMorofenaksymetylo/-olksiran, /2-metoksy-4-propylofenoksymetylo/Hoksiran, /2-metoksy-4-alliilofenoksynietylio/^kisiLraJi, /2-metoksy-4-cis i -4-transipropenyilofenoksymety- lo/-okisiiran, /2Hkar.boetoksy-4-metoksyfenoksymetylio/Holkisiran, /2wkarboetoksyl/o-4^etoksyfenaksynietylo/-ioksiran, /2,4^dwuchlorofenoks3nmetyl'o/-oksiran, ' ^^toksy^^kartboetoksyfenoiksyme^tylo/Hoksiran, /2-meitoksy-4-karbonietOksyfenoksyme;tylo/Hoksiiiran, /2-metóksy-4-ichlorofen'oksymetylo/-oksiran, , /2-etoksy-4^chliorofenoksymetyJi6/^oksiiran, /2-aillilo^Hmetotosyfenioksymetylo/-ioiksiran, /2-allil'O^^hlorofenoiksynietyl'oy-oksiran, /2-ichlorcH4-etoksyfenolkiSyimetylo/HoiksiTan, /2-etoksy-5-priopylofenofcsymetyilo/Hoksiran, /2-metoksy-5Hcis- i -5^ans-propenyiofenoksyme- tydoZ-oksiran, /2-etoksy-5Hci]s- i -SHtransippopenylofenoksymety- loZ-ofesiran, /2,5Hdwuchlorofeniaksynietylo/- /2y5^dwuetotosyfenoksymetylo/-'0lkisirian, /2nmetoksy-5-kairboetoksyfenOksymetyllo/-oksiran, /2-etoksy^-karboetotosyfenoksymetylo/Hoksiran, /2-karboetolksyr^Hmeto!lffiyfenoksynietyilo/-ioks(iran, /2-metoksy-5-chlorofenaksymieltylo/-oksiran, /2-etoksy-5-ichloriofenoksymetylo/-'Oksiiran, /2-icMoro-5-etokByfenoksymet3^10/Hoksiran, /2,6Hdwunietylofenoksynietylo/-oksiirian, /2-ichloro-6-allilofenioksymetylo/Hoks(iran, /2^metoksy-6jalliilofenoksymetylo/-"0ksiran, /2-etoksy-6-alMlofenoksymetylio/-oksiran, /2-metylo^6jchloroifenoksymetyilo/-'Oksiran, ^^-dwume^oksyfenoksj^metylo/^oksiran, /3,4^dwuchlorofenoksymetylo/^oksiran, /3,4Hdwumetoks3^fenoksymetyILo/-'oksiran; /3Hchlioro-4-metoksyTfen'aks3^metyilo/-toksiran, /3-eitoksy-4^chlorofenoksymetylo/^oksiran, /3Hmetylo^5-etyilofenoksymetylo/^oksiran, l-^2-metylo-3^chlorofenoksy/-'2-hydrioksy-3Hchloro- jpropan, l-/i2-meitoksy-4-propylofenoksy/-^^h3rdiroksy^-^o- jmopropan, l-/i2Hmetoksy-4-aillilofenoksy/^2Hhydroksy-3-chloro- propan, l-/2Hmetoksy-4^cis i -4-trans-propeny]ofenoksy/-2- -hydroksy^3k:hioropropan, Wi2nkarboe1x)ksy^-metoksyfenioksyi/-2-hyidroksy^- 4jiromopropain, l-/2^kar(boetoksy-4-etokisyfenoksy/2-hydrofcsy-3- Hbromopiropan, l-/2,4^wuchlorctfenollrey/n2-:hy^ l-/2-etoksy-44c:arlboetoksyfenoksy/H2-hydiroksy-3- Hchloropropan, Wi2-metok£y^HkarIwmetoksyf^ -3-c'Moxopropan, l-/2Hmetoksy-4-chlorofenoksy/-2-ihydroksy-3-chlo- ropropan, lV2-etoksy-4-chIor.ofenoksy/-2-hydiroksy-3-metano- sulfonyloksypropan,110 007 6 l-/2-^llilo-4-metoksyfenoksy/-2-hydroksy-3^benze- nosulfonyloksypropan, lV2Hallilo-4-chlorofenoksy/-2^hydrotosy-3-chloro- propan, lV2K;hloro^^toksyfenoksy/-2-hydroksy-3^to!liieno- 5 sulifonyloksypropan, l-/2-etoksy-5Hpropylofenoksy/-2-hyd(roksy-3-jodo- propan, W2Hmetoksy-5-cis- i -5-trans-propeny;lofenoksy/-2- -hydiroksy-3-jodopropan, io l-/2-etoksy-5Kds- i -5-trans^propenylofenoksy/-2- -hydroksy-3-bromopropan, l-/2,5ndwuchlorofenaksy/-«2-hydrofksy-3-chloropro- pan, l-/2,5-dwumetoksyfenoksy/-2-hydroksy-3^chloro- 15 propan, l-/2-metoksy-5-karboetoksyfenoksy/-2-hydroksy-3- . -chloropropan, l-/2-etoksy-5-karboetoksyfenoksy/-2^ydrokBy-3- -bromopropan, 20 1-/2nkarboetoksy-5-metoksyfenoksy/-2-hydflX)ksy-3- -chloropropan, l-/2-metofcsy-6^chlorofenoiksy/-2-hydroksy-3-chlo- ropropan, 1-/2-etoksy-5Kihlorofenoksy/-2^hydiroksy-3-b(romo- 25 propan, W2-chloro-5-etoksyfenoksy/-2-hydroksy-3-biromo- propan, l-/2,i6^dwumetylofenoksy/-2-hydroksy-3-jodopro- pan, 30 lV2nchiloro^-alliiloifenoksy/-2-hydrokBy-3-chioiro- propan, l-/2Hmetoksy-€-alliLlofenoksy/-2nhydroksy-3^chloro- propan, l-/2^etoksy-6-alUlofenoksy/-2-hydroksy-3nmetano- 35 , sulfonyloksypropan, l-/2-metylo-6-chlorofenoksy/-2-hydroksy-3-benize- nosuifonyloksypropan, l-/2,6-dwumetoksyfenoksy/-2-hydro;ksy-3^chloro- propan, 40 l-/3,4-dwuchlorofenoksy/-2-hydroksy-3-toluenosuI- fonyloksypropan, l-/3,4-dwumeitoksyfenoksy/-2-hydroksy-3-(jodopro- pan, l-/3-chloro-4-metoksyfenoksy/-2-hydroksy-34)ro- 45 mopropan, l-/3-etaksy-4-chlorofenoksy/-2^hydroksy-3-chloro- propan, 1-/3-metylo-5-etylofenoksy/-2-hydroksy-3-cMor0- propan. w W procesie wedlug wariantu al (patrz schemat) stosuje sie korzystnie molowe ilosci skladników reakcji w rozcienczalniku. Jako rozcienczalniki stosuje sie wszelkie obojetne rozpuszczalniki orga¬ niczne, takie jak korzystnie weglowodory, na w przyklad ligroina i toluen, etery, na przyklad eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu i dioksan, al¬ kohole, na przyklad metanol, etanol, izopropanol, eter monometylowy glikolu, Ghlorowcoweglowodo- ry, na przyklad chloroform, chlorek metylenu w i inne. Temperatura reakcji moze sie zmieniac w szerokim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 20—120°C, korzystnie 60— 100°C. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym, lecz równiez pod cisnieniem podwyz- 65 szonym. Korzystnie reakcje prowadzi sie pod nor¬ malnym cisnieniem. Po zakonczeniu reakcji roz¬ twór reakcyjny zateza sie pod obnizonym cisnie¬ niem, korzystnie do okolo polowy objetosci i za¬ kwasza za pomoca eterowego roztworu kwasu solnego wobec Kongo, przy czym wykrystaldzo- wuja' trudno rozpuszczalne chlorowodorki, które mozna oczyscic przez przekrystalizowanie. W nie¬ których przypadkach krystalizuja równiez wolne zasady po oziebianiu zatezonego roztworu reakcyj¬ nego.W procesie wedlug wariantu a2) stosuje sie ko¬ rzystnie molowe ilosci skladników reakcji w obec¬ nosci zasadowego srodka kondensujacego w sro¬ dowisku rozcienczalnika. Jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie na przyklad wodorotlen¬ ki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu lub potasu, weglany metali alkalicznych, ta¬ kie jak weglan potasu i alkoholany metali alka¬ licznych, takie jak metanolan sodu, etanolan po¬ tasu i III-rzed. butanolan potasu.Jako rozcienczalniki stosuje sie wszelkie obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne, takie jak ko¬ rzystnie weglowodory, na przyklad ligroina i to¬ luen, etery, na przyklad eter etylowy, eter dwu¬ metylowy glikolu i dioksan, alkohole, na przy¬ klad metanol, etanol, izopropanol, eter monoety- lowy glikolu i inne. Temperatura reakcji moze sie zmieniac w szerokim zakresie.Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 60-^200°C, korzystnie 100—130°C. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym, lecz takze i pod zwiekszonym cisnieniem. Korzystnie reakcje prowadzi sie pod takim cisnieniem, przy , którym w zaleznosci od temperatury wrzenia sto¬ sowanego rozcienczalnika uzyskuje sie korzystna temperature reakcji okolo 100—130°C. Po zakon¬ czeniu reakcji odsysa sie sole nieorganiczne. Na¬ stepnie wytworzone aminy wytraca sie, na przy¬ klad za pomoca eterowego roztworu kwasu sol¬ nego, w postaci trudno rozpuszczalnych chloro¬ wodorków. W niektórych przypadkach krystali-^ zuja równiez wolne zasady po oziebieniu zatezo¬ nego roztworu reakcyjnego.Nowe zwiazM, w zaleznosci ód stosowanych substancji wyjsciowych i sposobu wytwarzania* moga wystepowac jako enancjomery lub racema- ty, albo jezeli zawieraja co najmniej dwa osrod¬ ki chiralne, jako mieszaniny diastereomerycznych racematów. W przypadkach, gdy nowe zwiazki zawieraja alifatyczne wiazanie podwójne C, C o niejednakowych podstawnikach przy atomach we¬ gla, moga ponadto wystepowac izomery geome¬ tryczne wzglednie ich mieszaniny. Mieszaniny di¬ astereomerycznych racematów i izomerów geo¬ metrycznych mozna na podstawie róznic fizyko¬ chemicznych poszczególnych skladników rozdzie¬ lac w znany sposób na obydwa czyste diastereo- merycane racematy, wzglednie na izomery cis i trans, na przyklad droga chromatografii i/lub frakcjonowanej krystalizacji.Uzyskane racematy mozna rozkladac znanymi metodami, na przyklad przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów albo droga reakcji z optycznie110 007 8 czynnym kwasem tworzacym sole z racemicznym zwiazkiem i rozdzielania tak otrzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznej rozpusz¬ czalnosci, na diastereomery, z których mozna uwolnic enancjoimery przez dzialanie odpowied¬ nich srodków. Jako optycznie czynne kwasy sto¬ suje sie zwlaszcza postacie D i L kwasu wino¬ wego, kwasu dwu-o-toludJowiinowego, kwasu jabl¬ kowego, kwasu migdalowego, kwasu kamforosul- fonowego lub kwasu chanowego.Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obydwóch antypodów.Dzialanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynika z nastepujacych do¬ swiadczen na zwierzetach, przy czym badaniu poddano nastepujace substancje: 'chlorowodorek l-/2^1x)ksy-5^transHpropenylofe- noksyZ-^-hyidroksy-SHdwulenylometyloamiinopropa- mi wedlug przykladu I = zwiazek A chlorowodorek l-/2Hmetoksy-4-allilo(fenoksy/-2- -hydroksy-J^dwufenylornetyloamiiinopropanu we¬ dlug przyklady IV = zwiazek B W2-e$oksy-6^rans^openylofenoksy/-2-hydro- ksy-3^9^1uorenyloamiino/ipropan wedlug przykla¬ du XXVIII = zwiazek C l-/3,4-dwuchlorofenoksy/-2-hydroksy-3ndwufeny- lometyloaminopropan wedlug przykladu XXVI = zwiazek D.Jako substancje porównawcze stosowano naste¬ pujace produkty handlowe: Piropanolol [l-/izopro- pyloaimano/-3-/lHnaftyloksy/-2Hpropanol] jako sro- .dek p-blokujacy oraz Bencyclan, Cdnnariiziii/lHcy- namylo^ndwufenyliometylopiperazyna/ i Vincamin jako mózgowe srodki terapeutyczne. 1. Dzialanie ochronne przed amnezja u samców myszy Metodyka. Stosuje sie modyfikacje metodyki Taber i BanuazM (1966) (R. I. Taber, A. Banua- zizi, C02 — induced retrograde amnesia in one trial learning situation, Psychophairmacol. 9, 382— 91, 1966).Zasada polega na tym, ze mysz uczy sie prze- ,bywac w malym pomieszczeniu klatki doswiad¬ czalnej i nie przechodzic do wiekszego pomiesz¬ czenia, poniewaz tam doznala raz elektrycznego wstrzasu lapy. Jezeli jednak po elektrycznym wstrzasie lapy aplikuje sie myszy elektrowstrzas, to zapomina ona o przezyciu wstrzasu lapy i w nastepnym doswiadczeniu zmienia pomieszczenie z t mniejszego na wieksze. Nie nauczyla sie wiec, albo zapomniala o nieprzyjemnym wstrzasie lapy.Wywolana zostala wiec amnezja. Mozna teraz mysz potraktowac badanymi substancjami i zba¬ dac, czy substancje te wykazuja dzialanie ochron¬ ne przed wywolana amnezja. Badana substancje podaje sie trzykrotnie w odstepach 24 godzin kaz¬ demu zwierzeciu, przy czym ostatni raz aplikuje sie substancje na godzine przed pierwszym do¬ swiadczeniem. Dla kazdego doswiadczenia tworzy sie 2 grupy: 1. Grupa kontrolna z amnezja. Zwierzeta z tej grupy traktuje sie w celach kontrolnych. 2. Grupa wstepnie traktowana substancjami i leczona na amnezje. 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 Ocena badan. Dla kazdej grupy doswiadczalnej oblicza sie srednia wartosc czasu uplywajacego do przekroczenia bariery drugiego dnia. Gzas ten przyjmuje sie za miare postepów w nauce.Legenda.Mg. 1. Dzialanie ochronne zwiazku A przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u samców myszy.Mg. 2. Dzialanie ochronne zwiazku B przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u samców myszy.Mg. 3. Dzialanie ochronne zwiazku D przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u samców myszy.Mg. 4. Dzialanie ochronne propanololu przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u samców myszy.Mg. 5. Dzialanie ochronne winkaminy przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u samców myszy.Wyniki. Jak wynika z fig. 1—5, substancje A, B i D otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa w przypadku amnezji indukowanej elektro¬ wstrzasem u myszy znacznie bardziej czynne, niz substancje porównawcze propanolol i winkamdna. 2. Wzmozenie uknwienia mózgu u kota i psa Metodyka. Koty o wadze 1,8—3,0 kg i psy o wa¬ dze 18—25 kg obydwu plci poddaje sie przeciw¬ bólowemu dzialaniu Fentanylu i kurary. Specy¬ ficzne ukrwienie szarej i bialej substancji mózgo¬ wej okresla sie za pomoca krzywej wymywania ksenonu 133.Tablica 1 Aplikowanie dozylne '((kot) 1 Substancja zwiazek A zwiazek B zwiazek C zwiazek D Bencyclan Ginnarizin | Ydincamin Dawka 1 mg/tog 2,5 10 2,5 2,5 10 5 8 r Podwyzszenie ukrwienia mózgu o °/o 40 48 28 77 . 30 30 27 | Tablica 2 Aplikowanie per os (kot) 1 Substancja zwiazek A zwiazek B zwiazek C zwiazek D Bencyclan Cinnarizin 1 ' Dawka mg/kg 50 50 25 50 do 50 do 100 f 7 Podwyzszenie ukrwienia mózgu o % 12 10 ' 30 44 01 1 Wyniki. Jak wynika z tablic 112 oraz fig. 6 i 7 zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku A, B, C i D podwyzszaja w tym doswiad-110 007 9 czeniu u kotów i psów ukrwienie mózgu w znacz¬ ny sposób. Przy podawaniu dozylnym sa przy mniejszych Rawkach bardziej czynne niz substan¬ cje porównawcze. Przy podawaniu per os u ko¬ tów Bencyclan i Cinnarizin sa w dawkach* 50 5 wzglednie 100 mg/kg nieczynne, podczas gdy sub¬ stancje A, B, C i (D wykazuja jeszcze wyrazne dzialanie przy dawce 50 wzglednie 25 mg/kg. 3. Zmniejszenie ukrwienia i smiertelnosc po przejsciowym calkowitym niedokrwieniu mózigo- io wym (apopleksja doswiadczalna) Metodyka. Wywoluje sie 7-minutowe calkowite niedokrwienie mózgu u kuraryzowanych kotów przez nadmuchiwanie mankietu zalozonego nao¬ kolo szyi. Podwyzszony poczatkowo po ponownym 15 otwarciu obiegu mózgowego poziom krwi (mie¬ rzony za pomoca ksenonu 133) opada silnie w ciagu kilku minut ponizej wartosci wyjsciowej i nde osiaga go tez po uplywie godzin.Wyniki. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znaczne dzialanie ochronne przeciwko opisanemu zjawisku Non-Eeflow. U ko¬ tów wstepnie traktowanych zwiazkiem A nie wy¬ stepuja po 7-minutowym niedokrwieniu mózgu zmniejszenie ukrwienia mózgu. Zakres dawkowa¬ nia wynosi okolo 50 mg/kg per os. Dla kotów nietraktowanych wstepnie lekami 7-minutowe nie¬ dokrwienie mózgu jest smiertelne: 94a/o zwierzat kontrolnych pada w ciagu 48 godzin. Sposród ko¬ tów traktowanych wstepnie zwiazkiem A pada tylko 33°/o (róznica jest znaczaca przy p0,01).Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku podwyzszaja wiec nie tylko zaopatrzenie w krew zdrowego mózgu, lecz wykazuja równiez wyrazne dzialanie zapobiegawcze i lecznicze w apopleksji doswiadczalnej.W doswiadczeniu tym substancje porównawcze yincamin i Cinnarizin sa nieczynne. 4. Farmakologia ogólna. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku dzialaja na izolo¬ wanym przedsionku serca swinki morskiej do¬ datnio inotnopowo w stezeniu okolo 10^* g/ml.Pomimo to nie chodzi tu o srodki |3-sympatyko- mimetyczne, poniewaz dzialanie to nie jest zno¬ szone przez srodki j3-blokujace.Mozna równiez wykluczyc dzialanie p-sympa- tykoliityczne, poniewaz dzialanie p-sympatykomi- metyczne izoproterenolu nie ulega wplywowi zwiazków otrzymyiwanych sposobem wedlug wy¬ nalazku. Poniewaz równiez wywolany histamina skurcz izolowanego jelita nie zostaje specyficznie zahamowany, nie wystepuje tu równiez dzialanie antyhistarninowe. 5. Toksykologia. Wyniki badania toksykologicz¬ nego zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku oraz wyzej -wymienionych substancji porównawczych zebrane sa w tablicy 3.Dziedziny zastosowania w medycynie. Zwiazk otrzymywane sposobem wedlug wynalazku pod- 60 wyzszaja wydolnosc umyslowa, podwyzszaja ukrwienie mózgu i zwiekszaja odpornosc mózgu na przejsciowe calkowite niedokrwienie. Sa one wiec wskazane przy zmniejszonej wydolnosci in¬ telektualnej w starszym wieku, po urazach, a 65 10 Tablica 3 Toksycznosc ostra 20 25 30 35 40 45 50 55 Zwiazek A ¦ B C D Propranolol Bencyclan Cinnarizin Vincamin DL50 mg/kg myszy dozylnie 80 43 85 76 30 33 27 95 per os 2000 450 2000 2000 220 2000 2000 460 | zwlaszcza do zapobiegania i leczenia udarów apo- plektycznych.Nowe zwiazki mozna przeprowadzac w prepa¬ raty farmaceutyczne w postaci dawek jednostko¬ wych, na przyklad tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków i ampulek, w których zawar¬ tosc substancji czynnej moze stanowic ulamek lub wielokrotnosc pojedynczej dawki. Dawki jednost¬ kowe moga na przyklad zawierac 1, 2, 3 lub 4 pojedyncze dawki albo 1/2, 1/3 lub 1/4 pojedyn¬ czej dawki. Pojedyncza dawka zawiera korzyst¬ nie taka ilosc substancji czynnej, która nalezy podawac w trakcie stosowania i która zwykle odpowiada dawce dziennej, albo 1/2, 1/3 lub 1/4 dawki dziennej.Jako nietoksyczne, obojetne, farmaceutycznie dopuszczalne nosniki stosuje sie stale, pólstale lub ciekle rozcienczalniki, wypelniacze i substancje pomioonicze wszelkiego rodzaju. iKorzytsitnymi preparatami farmaceutycznymi sa tabletki, drazetki, kapsulki, granulaty, czopki, roz¬ twory, zawiesiny i emulsje.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac substancje czynna lub substancje czynne obok zwyklych nosników, takich jak a) wypelniacze i rozcienczalniki, na przyklad skro¬ bia, cukier mlekowy, cukier trzcinowy, glukoza, mannit i kwas krzemowy, b) srodki wiazace, na przyklad karboksymeityloceluloza, alginiany, zela¬ tyna, polilwinylopiroilidon, c) srodki zatrzymujace wilgotnosc, na przyklad gliceryna, d) srodki roz¬ sadzajace, na przyklad agar-agar, weglan wapnia i kwasny weglan sodu, .e) srodki opózniajace roz¬ puszczanie, na przyklad parafina, f) srodki przy¬ spieszajace resorpcje, na przyklad czwartorzedowe zwiazki amoniowe, g) srodki zwilzajace, na przy¬ klad alkohol cetylowy, monostearyndan gliceryny, h) srodki adsorpcyjne, na przyklad kaolin i ben¬ tonit oraz i) srodki zwiekszajace posliizg, na przy¬ klad talk, stearynian wapnia i magnezu i stale glikole polietylenowe, albo tez mieszaniny sub¬ stancji wymienionych w punktach a)—i).Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga byc zaopatrzone w powloki i otoczki ewen¬ tualnie zawierajace srodki zapewniajace nieprze- zroczysitosc. Moga one tez byc tak sporzadzone, by substancje czynna lub substancje czynne wy¬ dzielaly tylko lub zwlaszcza w okreslonej czesci przewodu pokarmowego, ewentualnie z opóznie-11 110 007 12 ndem, przy czym jako m,asy do zatapiania prepa¬ ratów mozna stosowac na przyklad substancje polimeryczne i woski.Substancja czynna lub substancje czynne moga wystepowac tez ewentualnie wraz z jednym lub kilkoma wymienionymi nosnikami w postaci mi- krokapsulek.Czopki obok substancji czynnej lub substancji czynnych moga zawierac zwykle rozpuszczalne w wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie nosniki, takie jak glikole polietylenowe, tluszcze, na przy¬ klad maslo kakaowe i wyzsze estry, na przy¬ klad ester alkoholu o 14 atomach C z kwasem tluszczowymi o 16 atomach C, lub mieszaniny tych substancji.Roztwory i emulsje obok substancji czynnej lub substancja czynnych moga zawierac zwykle nos¬ niki, takie jak rozpuszczalniki, srodki ulatwia¬ jace rozpuszczanie i emulgatory, na przyklad wo¬ da, alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, we¬ glan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzo¬ esan benzylu, glikol dwupropylenowy, glikol 1,3- -^butylenowy, dwumetyloformaimid, oleje, zwlasz¬ cza olej z nasion bawelny, olej z orzeszków ziem¬ nych, olej z kielków kukurydzy, oliwaj, olej rycy- nusowy i olej sezamowy, gliceryna, glicerynofor- mad, alkohol czterowodorofurfurylowy, glikole po¬ lietylenowe i estry kwasów tluszczowych sorbi- tarnu albo mieszaniny tych substancji.Do podawania pozajelitowego moga roztwory i emulsje wystepowac równiez w postaci steryl¬ nej i izotermicznej w stosunku do krwi.Zawiesiny obok substancji czynnej lub sub¬ stancji czynnych moga zawierac zwykle nosniki, takie jak ciekle rozcienczalniki, na przyklad wo¬ da, alkohol etylowy, glikol propenylowy, srodki wytwarzajace zawiesine, na przyklad etoksylowa- ne alkohole izostearylowe, estry polioksyetyleno- we soribttu i sorbitanu, mikrokrystaliczna celulo¬ za, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i tragakant lub mieszaniny tych substancji.Powyzsze preparaty moga zawierac równiez barwniki, srodki konserwujace oraz dodatki po¬ lepszajace zapach i smak, takie jak olejek mie¬ towy i eukaliptusowy oraz srodki slodzace, na przyklad sacharyne.Zwiazki terapeutycznie czynne w wyzej wy¬ mienionych preparatach farmaceutycznych powin¬ ny wystepowac korzystnie w stezeniu okolo 0,1— 99,5% wagowych, zwlaszcza okolo 0,5—95% wa¬ gowych calej mieszaniny.Wyzej wymienione preparaty farmaceutyczne oprócz substancji czynnych otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku moga zawierac równiez dalsze farmaceutyczne substancje czynne.Wyzej wymienione preparaty farmaceutyczne wytwarza sie w zwykly sposób znanymi metoda¬ mi, na przyklad przez zmieszanie substancji czyn¬ nej lub substancji czynnych z jednym lub kilko¬ ma nosnikami.Substancje czynne otrzymywane sposoibem we¬ dlug wynalazku oraz preparaty farmaceutyczne zawierajace jedna lub kilka takich substancji czynnych mozna stosowac w medycynie w ce¬ lach ochrony zdrowia, polepszania stanu zdrowia i/lub leczenia w zakresie wyzej omówionych scho¬ rzen.Substancje czyiine oraz preparaty farmaceuty- s czne mozna podawac miejscowo, doustnie, poza- jeddtowo, sródotrzewnowo i/lub doodbytniczo, ko¬ rzystnie pozajelitowo, zwlaszcza dozylnie.Na ogól w medycynie korzystnie stosuje sie substancje czynne otrzymywane sposoibem wedlug 10 wynalazku w lacznej ilosci okolo 0,1—10,0, zwlasz¬ cza 0,5—5,0 mg/kg wagi ciala na 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku pojedynczych dawek w celu uzyskania pozadanych wyników. Pojedyn¬ cza dawka zawiera jedna lub kilka substancji 15 czynnych otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, korzystnie w ilosci okolo 0,05-^,0, zwlaszcza 0,1—1,0 mg/kg wagi ciala. Moze oka¬ zac sie jednak pozadane przekroczenie wymie¬ nionych dawek, a to w zaleznosci od rodzaju 20 i wagi ciala leczonego, obiektu, rodzaju* i sjtognia schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu podawa¬ nia leku oraz od okresu czasu wzglednie od przerw pomiedzy podawaniem. Tak wiec w nie¬ których przypadkach moze okazac sie wystarcza- 25 jace stosowanie mniejszej ilosci substancji czyn¬ nej, niz, wyzej wymieniona, podczas gdy w in¬ nych przypadkach nalezy stosowac wieksze ilosci.Stwierdzenie kazdorazowej optymalnej dawki i sposobu aplikowania substancji czynnej moze 30 jednak byc latwo przeprowadzone przez fachow¬ ca.Nastepujace przykzlady blizej wyjasniaja spo¬ sób wedlug wynalazku. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza. 35 Przyklad I. Zwiazek o wzorze 4 * 117 g /2-etoksy-5-trans-propenylofenoksyniety- lo/-oksiranu rozpuszcza sie w 400 ml izopropano- lu. Po dodaniu 91,5 g dwufenylometyloaminy ogrzewa sie mieszanine w ciagu 5 godzin pod 40 chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu zateza sie otrzymany roztwór reakcyjny pod obnizonym cis¬ nieniem w przyblizeniu do polowy objetosci i za¬ kwasza w obecnosci Kongo eterowym roztworem kwasu solnego. 45 Wskutek dalszego dodawania suchego eteru kry¬ stalizuje 166 g (73% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1-/2-etoksy-5-trans-propenyiofeno- ksy-2-hydroksy-3Hdwufenylometyloaminopropanu w postaci bezbarwnych krysztalów, które po ,prze- 50 krystalizowaniu z mieszaniny metanol—woda top¬ nieja w temperaturze 145—146°. Z soli tej za po¬ moca wodnego roztworu amoniaku mozna uzy¬ skac krystaliczna zasade, która po przekrystali- zowaniiu z eteru naftowego topnieje w temperatu- 55 rze 75—76°.Stosowany jako material wyjsciowy 2-etoksy-5- -trans-propenylofenoksymetylo/-oksiran o tempe¬ raturze topnienia 68—69° otrzymuje sie przez re¬ akcje 4-propenyloguetolu z epichlorohydryna w 60 wodnym roztworze wodorotlenku potasowego.Postepujac wedlug przykladu I wytwarza sie równiez nastepujace zwiazki: Przyklad II. Zwiazek o wzorze 5 Z 39,7 g /2-metylo-3-chlorofenoksymetylo/-oktsa- w ranu (temperatura wrzenia 120—123°) 0,45 mm Hg110 007 13 14 i 36,6 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 66,1 g (79i/o wydajnosci teoretyczinej) chlorowo¬ dorku 1-/2nmetylo-3^Moro-fenOksy/-<2-hydroksy-3- ^dwufenylometyloamimopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 207—h210° (z metanolu).P r iz y kl a d III. Zwiazek o wzorze 6 Z 13,3 g /2-metokBy-4Hn-propylofenoksymetylo/- -oksiranu (temperatura topnienia 41—43°) i 11 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 21,9 g (82,5*/t wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku lV2-metokBy-4^jpropylofenoksy/-2-hydroksy-3- -dwufenylometyloaiminopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 108—(110° (z octanu etyilu/eteru naftowego).Przyklad IV. Zwiazek o wzorze 7 Z 33*0 g /2-metoksy-4-aiUiaofenoksymetyilo/-aksi- ranu (temperatura topnienia 37—58,5°) i 27,4 g dwufenylometyloamdny otrzymuje sie 53,2 g (80,flV§ wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1- -/2Hn^okisy-4-aaUlofenoksy/^-hydr6kisyi-3-dwuife- nylometyloaminopropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 143° (z me- tanolanu/wody).Przyklad V. Zwiazek o wzorze 8 Z 16 g /2-etoksy-4-karboetoksyfenoksynietylo/- -oksirami (temperatura topnienia 59-^61°) i 11 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 21 g (72§/o wydajnosci teoretycznej) cMorowodorku l-/2-eto- ksy-4^arboetoksyitooksy/-2-hyidifok^^ lometyloaminopropanu w jpostaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 148—150° (z izopropanolu).Przyklad VI. Zwiazek o wzorze 9 Z 26,4 g /2Hmetoksy-44oarboetokisyfenoksymety- lo/-oksiranu (temperatura topnienia 79—81°) i 19,2 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 37,3 g (75,2*/o wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-/2-metoksy-4^karbometokisyfenoksy/-2-hy- droksy-3-dwufenylometyIoaminopropanu w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 143—146° (z etanolu/wody).Przyklad VII. Zwiazek o wzorze 10 Z 20 g /2-metoksy-4-cis-propenylofenoksymety- lo/-oksiranu (temperatura wrzenia 148—152°) 0,5 mm Hg i 16,7 g dwufenylometyloaminy otrzy¬ muje sie 35 g (87,4% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku l-/2Hmetoksy-4-cisHpropenylofeno- ksy/-2-hydroksy-3KiwufenyllometyloamiLnopropaaiu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 133—136°.Przyklad VIII. Zwiazek o wzorze 10 Z 30 g /2-metoksy^4-trans-propenylofenoksyme- tyloZ-oksiranu (temperatura topnienia 55—58°) i 24,9 g dwufenylometyloaniiny otrzymuje sie 46,7 g (78*/o wydaijnosci teoretycznej) chlorowodor¬ ku l-/2-meitolksy-4-transipropenylofenoksy/H2-hy- drdksy^3-dwufenyaometyloaminopropanu w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 129—132° (z izopropanu/eteru).Przyklad IX. Zwiazek o wzorze 11 Z 26,5 g /2^karboetoksy-4-metoiksyfenoksymety- lo/-oksiranu (temperatura wrzenia 169—170°) 0,05 mm Hg i 19,2 g dwufenylometyloaniiny otrzymu¬ je sie 44,2 g (89^/e wydajnosci teoretycznej) chlo¬ rowodorku l-/2-karboetoksy-4Hmetoiksyfenoksy/-2- -hydroksy-S^wufenylometylioaminopropanu w po¬ staci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 120—124°. ( 5 Przyklad X. Zwiazek o wzorze 12 Z 14,6 g /2Hkariboetoksy-4-etoksyfenoksymetylo/- -oksiranu (temperatura wrzenia 184—188°) 0,7 mm Hg i 10 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 16,4 g (61,40/t wydajnosci teoretycznej) chlorowo- io dorku l-/2-karboetoksy-4-etoksyfenoksy/-2-hydro- ksy-3-dwufenylornetyloaminopropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 182—184°.Przyklad XI. Zwiazek o wzorze 13 15 Z 21,9 g /-2,4-dwuchloiro-fenoksymetylo/-oksira- nu (temperatura wrzenia 140—145°) 0,1 mm Hg i 18,3 g dwufenylometyloaniiny otrzymuje sie 29,4 g. (73,1% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-/2,4-dwuchlorofenoksy]/-2Hhydroksy-3Hdwu- » fenylometyioaminopropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 226-^228°.Przyklad XII. Zwiazek o wzorze 14 Z 33 g /2-alliiló-4Hmetoksyfenoksymetyllo/-oksi- ranu (temperatura wrzenia 117—4i22°) 0,05 mm Hg 25 i 27,5 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 55,1 g (83,5p/o wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku W2^aillilo-4-metoksyfenoik)sy/-2-hydroksy-3- -dwufenylometyloaminopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 30 157—159°.Przyklad XIII. Zwiazek o wzorze 15 Z 33,7 g /2-allilo-4-chlorofenoksymet3nlo/-oksiira- nu (temperatura wrzenia 122—124°) 0,07 mm Hg i 27,5 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 35 44,7 g (67*70 wydajnosci ~ teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-/2-aillilo-4-Chlorofenoksy/-2-hydToksy-3- -dwufenylometyloaminopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 157—<158° (z metanolu/wody). 40 Przyklad XIV. Zwiazek o wzorze 16 Z 14,2 g /2-etoksy^5-n-propylofenoiksymetylo/- -oksiranu (temperatura wrzenia 148—154°) 0,6 mm Hig, (temperatura topnienia 48—52°) i 11 g dwu¬ fenylometyloaminy otrzymuje sie 18,8 g (68,7f/d 45 wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku l-/2-eto- ksy-5-n-propylofenoksy/-2-hydroksy-3*dwufenylo- metyloaminopropanu w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 111—113° (z izo- propanolu/eteru). 50 Przyklad XV. Zwiazek o wzorze 17 Z 22 g /2-metoksy-5-tranSipropenylofenoksyime- tylo/-oksiranu (temperatura wrzenia 146—151°) 0,3 mm Hg, '(temjperaitura topnienia 68-^59°) i 18,3 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 37,9 g (86*/o 95 wydajnosci teoretycznej) chlorowodoiiku l-/2-me- toksy-5-itransnpropenylofenoksy/--2^hydroksy-3- nWufienylometyloaminopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 163—165° (z etanolu). eo Przyklad XVI. Zwiazek o wzorze 18 Z 15,1 g /2-metoksy-5Hkarboetoksyfenoksymety- lo/-oksiranu (temperatura wrzenia 160—167°) 0,25 mm Hg, (temperatura topnienia 61—63° z liigroiny) i 11 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 23,5 g 65 (83% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1-110 007 15 16 -^-metoksy-S-karboetaksyfenoksyM-hydroksy-S- -dwufenyflometyloaminopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 175^177° (z etanolu).Przyklad XVII. Zwiazek o wzorze 19 5 Z 26,6 g /2-etoksy-5-karboetoksyfenóksyinetylo/- -oksiranu (itemperatura wrzenia 185—188°) 0,6 mm Hg, (temperatura topnienia 40—43°) i 18,3 g dwu- fenylometyloaminy otrzymuje sie 36,3 g (74,7% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku l-/2-eto- io ksyH5nkanboetoIksyfenokBy/-2-hydroksy-3-dwufeny- lometyloaiminopropainu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 185—187° (z etanolu).Przyklad XVIII. Zwiazek o wzorze 20 15 Z 24 g /24cariboetoksy-5Htrietoksyfenoksymetylo/- -oksiranu (temperatura wrzenia 165—172°) 0,1 mm Hg i 17,4 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 31,2 g (69,6% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-/2^karboetoksy-5-metaksyfenaksy/-2-hy- 20 droksy-3-dwufenylometyiloajminopropanu w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 167—171° (z izopropanolu).Przyklad XIX. Zwiazek o wzorze 21 Z 15,2 g /2,5-dwucMorofenoksymetylo/-oksiranu ^ (temperatura wrzenia 133—139°) 0,1 mm Hg, (tem¬ peratura topnienia 65—66° z metanolu) i 12,7 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 21,5 g (76,9% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1-/2,5- -dwuchlorofenoiksy/-2-hydroiksy-3^diwufenylomety- 30 loaminopropanu w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 74—76,5° (z meta¬ nolu).Przyklad XX. Zwiazek o wzorze 22 Z 14,3 g /2,5^dwueitoksyfenoksymetylo/-aksiranu 35 (temperatura wrzenia 145—150°) 0,04 mm Hg, (tem¬ peratura topnienia 32—34°) i 11 g dwufenylome¬ tyloaminy otrzymuje sie 23 g (83,7% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku l-^2,5ndwuetoksyfeno- ksy/-2-hydroksy-3-dwufenylometyloaminopropanu 40 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 131—133°.Przyklad XXI. Zwiazek o wzorze 23 Z 33,0 g ^nmeitoksy^-a/llilofenoiksymetylo/^oksi- ranu (temperatura wrzenia 114—121°) 0,05 mm Hg 45 i 27,4 g dwufenylometyloaimiiny otrzymuje sie 48,6 g (73,6% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-/2-metokisy-6-a!lliillofenoksy/-i2-hydroksy-3- -dwufenylornetyloaminopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 5° 167—il70° (z metanolu/wody).Przyklad XXII. Zwiazek o wzorze 24 Z 35,1 g /2-etoksy-6-aMilofenoksymetylo/-oksira- nu (itemperatura wrzenia 120—127°) 0,08 mm Hg i 27,5 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie * 44,8 g (65,8% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-/2^toksy^-aiMliloifenoksy/-2-hydrofcsy-3- ^wufenylcmetyloamiraopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 136^138° (z izopropanolu/eteru). M Przyklad XXIII. Zwiazek o wzorze 25 Z 26,7 g /2,6^dwumetylofenoksymetylo/-olksiranu (temperatura wrzenia 90—94°) 0,07 mm Hg i 27,5 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 43,5 (72,9% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku l-/2,6- *5 -dwumetylofenoksy/-2-hydroksy-3-dwuifenylomety- loamdjnopropanu w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 161—164° (z izo¬ propanolu).Przyklad XXIV. Zwiazek o wzorze 26 Z 17,1 g /2-metyilo-i6-chlorofenoiksymetyJ;o/-oksi- ranu (temperatura wrzenia 104—113°) 0,5 mm Hg i 15,8 g dwufenylornetyloamiiny otrzymuje sie 30 g (82,8% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1-/2-metyilOH6-chlorofenoksy/-2-hydrokisy-3Hdiwufe- nylometyloaminopropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 170—172° (z metanolu/wody).Przyklad XXV. Zwiazek o! wzorze 27 Z 21,9 g /2,6-dwuchlorofenoiksymetylo/-;oksiTanu (temperatura wrzenia 142—148°) 0,1 moi Hg i 18,3 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 30,1 g (68,7% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-/2-dwuchlorofenoksy/^2-hydroksy-3-dwu- fenylometyloaniinopropanu w postaci bezbarw¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 185— 188° (z metanolu/wody).Przyklad XXVI. Zwiazek o wzorze 28 Z 24,1 g /3,4-dwuchlorofenoksymatylo/-o:ksiranu (itemperatura wrzenia 145—1©0°) 0,1 mm Hg, (tem¬ peratura topnienia 42—^13° z metamolu) i 20,1 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 38,1 g l-:/3,4- -dwuchlorofenok8y/-2-hydroksy-3-d'wufenyilomety- loamiinopropanu, który podczas odparowywania roztworu reakcyjnego wykrystalizowuje jako wol¬ na zasada z wydajnoscia 86,1% wydajnosci teo¬ retycznej w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 114—115° (z metanolu).Przyklad XXVII. Zwiazek o wzorze 29 Z 38,4 g /3-metylo-5-etylofenoksymetylo/-oksira- riu (temperatura wrzenia 115—120°) 0,1 mm Hg i 36,6 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 70,5 g (85,6% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-/3-metylo-5-etylofenoksy/-2-hydroksy-3- ^dwufenylometyloaminopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 142,5—145,5° (z metanolu/wody).Przyklad XXVIII. Zwiazek o wzorze 30 Z 76,2 g /2-etaksy-5^trans-propeny/lofenoksyme- tylo/-oksiranu i 59 g 9-aminofluorenu otrzymuje sie 93,4 g (69,1% wydajnosci teoretycznej) 1-/2- -eitokisy-(5-itranis-propenylofenoksy/-2-hydroksy-i3- -i^9-flliuorenyloamiho/-propan.u, który podczas ozie¬ biania roztworu reakcyjnego wykrystalizowuje ja¬ ko wolna zasada w postaci bezbarwnych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 119—121° (z izo¬ propanolu).Przyklad XXIX. Zwiazek o wzorze 31 Z 22,2 g /2-metoksy-4Hnipropylofenoksymetylo/- -oksiranu i 18,1 g 9-aminofluorenu otrzymuje sie 27,8 g (69% wydajnosci teoretycznej) i-/12-me(to- ksy-4-n-propylofenoksy/^2-hyd!TOkBy^3^/9-ffl]uoreny- loamino/^propanu o temperaturze topnienia 85— 88°.Przyklad XXX. Zwiazek o wzorze 32 Z 22 g /2-metoksy-4-aMlofenoksymetylo/-oksi- ranu i 18,1 g 9-aminofluorenu otrzymuje sie 30,3 g (75,4% wydajnosci teoretycznej) l-/2Hmetofesy-4- ^allilofenoksy/n2-hydrolksy-3-/9-fluorenyloamino/- -propanu o temperaturze topnienia 120—122°.110 007 17 18 Przyklad XXXI. Zwiazek o wzorze 33 Z 21,9 g /3,4-dwuchlorofenoksymetylo/-oksiranu i 18,1 g 9-aminofluorenu otrzymuje sie 35,4 g (81,1% wydajnosci teoretycznej) l-/3,4-dwuchloro- fenoksy/H2-hydroksy-3-/9-fluorenyloamino/-propanu 5 o temperaturze topnienia 156—159°.Przyklad XXXII. Zwiazek o wzorze 34 Z 21,9 g /2,5-dwuchlorofenoksymetylo/-oksirainu i 18,1 g 9-aminofluorenu otrzymuje sie 34 g (77,9% wydajnosci teoretycznej) l-/2,5^dwuchlorofenoksy/- io -2-hydroksy-3-/9-fluorenyloamino/-propanu o tem¬ peraturze topnienia 93—95°.Przyklad XXXIII. Do 17,8 g 4-trans-prope- nyloguetoilu wprowadza sie 200 ml epichlorohy- dryny i 0,5 ml piperydyny i nastepnie ogrzewa 15 mieszanine w ciagu 10 godzin do temperatury 100°. Nastepnie nadmiar epichlorohydryny odde- stylowuje sie pod obnizonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozpuszcza w 50 ml izopropanolu. Po do¬ daniu 18,3 g dwufenylometyloamiiny i 30 g we- 20 glanu potasu ogrzewa sie mieszanine w ciagu 10 godzin w autoklawie w temperaturze 120°.Po zakonczeniu reakcji odsysa sie nieorganicz¬ ne sole, a uzyskany roztwór zakwasza sie wobec Kongo eterowym roztworem kwasu solnego, przy 25 czym krystalizuje chlorowodorek W2-etoksy-5- -trans-pr1Qpenylofenoksy/-2-hydroksy-3^d'wuienylo- aminopropanu, który po przekrystalizowandu z mieszaniny metanol/woda topnieje w temperaturze 145—146° i jest identyczny z produktem wedlug 30 przykladu I. Otrzymuje sie 16,3 g (35,9% wydaj¬ nosci teoretycznej) produktu w postaci bezbarw¬ nych krysztalów.Postepujac wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie XXXIII mozna otrzymac równiez naste- 35 pujace zwiazki: Przyklad XXXIV. Z 17,8 g 4-transnprope- nyloguetolu, 200 ml epichlorohydryny, 0,5 g pipe- rydyny i 18,1 g 9-aminofluorenu otrzymuje sie 12,4 g (29,8% wydajnosci teoretycznej) l-/2-etoksy- *° -5-propenylofenoksy/-2-hydroksy-3-/9-fluorenylo- amino/-propanu, który wykrystalizowuje na zimno z otrzymanego roztworu reakcyjnego w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 119—121°C identycznych z produktem, opisa- 45 nym w przykladzie XXVIII.Przyklad XXXV. Z 16,4 g eugenolu, 200 ml epichlorohydryny, 0,5 g piperydyny i 18,3 g dwu- fenylometyloaminy otrzymuje sie 10,9 g (24,8% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku l-/2-me- 5° toksy-4-allilofeinoksy/-2-hydroksy-3^dwufenylome- tyloaminopropanu w postaci bezbarwnych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 143°, identycznych z produktem opisanym w przykladzie IV.Przyklad XXXVI. Z 16,6 g 2-metoksy-4-n- -propylofenolu, 200 ml epichlorohydryny, 0,5 g piperydyny i 18,3 g dwufenylometyloamiiny otrzy¬ muje sie 13,3 g (30,1% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku W2^metoksy-4-nipropylofenoksy/- -2-hydro!ksy-3-dwufenylometyloaminopropanu W postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 108—110°, identycznych z produktem opisanym w przykladzie III.Przyklad XXXVII. Z 16,3 g 3,4^dwuchloro- fenolu, 200 ml epichlorohydryny, 0,5 ml piperydy¬ ny i 18,3 g dwufenylometyloaminy otrzymuje sie 10,5 g (26,1% wydajnosci teoretycznej) chlorowo¬ dorku l-/3,4-dwuchlorofenoksy/^2-hydroksy-3^dwu- fenylometyfloamajnopropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 180—184°. Ze zwiazku tego mozna otrzymac wolna zasade o tem¬ peraturze topnienia 114—115°, identyczna z pro¬ duktem, opisanym w przykladzie XXVI.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych dwupodstawdonych eterów fenolowych 3-amino-2-hydroiksypropanu o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja rodniki al¬ kilowe, alkenylowe, grupy alkoksylowe, karbalko- ksylowe lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylometylowa lub fluorenylowa, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 2, w którym R i R' maja znaczenie wyzej podane, Y oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza zdolna do reakcji zestryfikowana grupe hydroksylowa, albo Y i Z razem tworza grupe epoksydowa, poddaje sie re¬ akcji z dwufenylometyloamdna lub fluorenyloami- na, przy czym jako reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa stosuje sie zwlaszcza grupe hydroksylowa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicznym liulb organicznym, takim jak kwas chlorowcowodorowy, zwlaszcza kwas chlorowodo¬ rowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodo- rowy, kwas siarkowy albo mocny organiczny kwas sulfonowy,, zwlaszcza mocny alifatyczny lufo aro¬ matyczny kwas sulfonowy, taki jak kwas meta- nosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-bramohenzeno- suifonowy lub 4-toluenosullfooawy, a wiec Z ko¬ rzystnie oznacza atom chloru, broimiu lufo jodu.110 007 -0-CH7—CH -CH7— NH-R" I OH WZÓR 1 R' -0-CH2-CH—CH2—Z i v /OC2H5 OH O/-0-CH2-CH-CH2-NH- © CH H3C-HC=CH WZÓR 4 (Q) WZÓR 2 M-m WZÓR 3 Cl ,CH3 • 0H \ / /Q\-0-GH2-CH-CH2-NH-CH WZÓR 5 H7C3 pCH3 0H /q\-0-C H2-C H-C H2-N H-C H WZÓR 6110 007 OCH, / 3 OH H2C=HC-H2C-/O)-0-CHrCH-CH2-NH-CH WZÓR 7 0C2H5 / OH e H5C200C-^O/~0_CH2_CH_CH2-NH-CH WZÓR 8 /0CH3 OH H5C2OOC -^0/~°-CH2"-CH "CH2-NH-CH @ « © WZÓR 9 / "J OH H3C-HC=HC-/0\—0-CH2-CH-CH2-NH-CH wzór 10 ly^ e H3CO—(O)_0_CH2-CH_CH2-NH~CH C00C2H5 / OH WZÓR 11 COOC2H5 / OH e H5C20-(O-°-CH2-CH-CH2-NH-CH WZÓR 12110 007 Cl / OH e Cl-^0)-°-CH2_CH~CH2~NH_CH WZÓR 13 CH2-CH =CH2 [O] / OH y^"^ CH3°-\O/~0~CH2~CH"CH2_NW-CH WZÓR U X/ CH2-CH=CH2 ^ /\ @) ;c2h5 © /—\ II /OH Y^ Cl-^O)-0-CH2-CH-CH2-NH-CH (q-0-CH2-CH-CH2-NH-CH WZÓR 15 Cg) h'c^ (o) WZÓR 16 OCH3 / OH H3C—HC=HC I Q^_0-CH2-CH-CH2-NH-CH / WZÓR 17 0CH3 / OH H5C200-C e O)-0-CH2-CH-CH2-NH -CH / WZÓR 18110 007 © 0C2H5 / OH O)-0-ch2-Lh-ch2-nh-ch HsCjOOC7 WZÓR 19 © COOC2H5 / OH q\-o-ch2-Ch-ch2-nh-Ch H3CO WZÓR 20 Cl ^_0_CHJ„-CH2-NH-JH ^ ( (_) —0-CH2-CH-CH2—NH—CH WZÓR 21 _ _ / WZÓR 22 H5C20 [ q V0CH3 OH CH2 CH —CH2 © Q\-0-CH2-CH-CH2-NH-CH x © WZÓR 23 0C2H5 / OH 'Q^-0-CH2-CH-CH2—NH-CH C H 2 C H ^ C H 2 © WZÓ.R 24 'oe upzm / 3H = 3H-3EH -HN-zH3-H3-zH3-0-/Q HO / ^30 63 ypZM e H3-HN-zH3-H3-zH3-0-/Q) rO^ H0 N Z3SH ./ 83 ypzM @ © H3-HN-!:H3-H3-zH3-0-(O)-i:) HO © LZ UpZM 13 \ H3-HN-zH3-H3-zH3-0-/O 13 I HO / 13 © 93 dpZM 13 \ HO . / eH3 H3-HN-zH3-H3-H3-0 —(O © S3 ypZM bH3 HO- HN—HO- H3-H3- O- /Q' © HO / £H3 ioo on110 007 0CH- OH H7C3-\O)~0-CH2-CH-CH2- NH O O WZÓR 31 0CH3 / OH H2C =HC-H2C-(0) 0-CH2-CH-CH2-NH- WZÓR 32 Cl OH \0 Cl-(O)-0-CH2-CH-CH2-NH - WZÓR 33 Cl / OH \0/-°-CH2-CH-CH2-NH- c,/ (O WZÓR 34110 007 a.D °-c2H5 \Oy°~CH2_CH-CH2 ? NH2- CH=CH-CH3 \\J p-Ws i,2) 0-C2H5 /Q\-0-CHrCH-CH2-NH- CH=CH-CH3 OH /O)-0-CH2-CH-CH2Cl ? NH / OH CH=CH-CH3 SCHEMAT Okres utajenia (sek) 90- BOH 7 60- 40 H 30H 20H I aoi Amnezja indukowana elektrowstrzasem —r OA 1^ 1,0 —I— 10,0 regresja mysz per os x zwiazek A • próba kontrolna —I 100 dawka mg/kg110 007 U2 N) okres utajenia Amnezja indukowana elektrowstrzasem (setf x 80-^ 70-\ 60^ 50-| 40 30-1 2o4 0,0001 0,001 0,01 0,1 regresja mysz per os x zwigzek B • próba kontrolna —| ~H 10 10,0 dawka mg/kq Okres utajenia (sek) Amnezja indukowana elektrowstrzasem —* u5* CJ 90- 60- 70- •0- 50- 40- 30- 20- X 1 X X • 1 x ^r i ^r x 1 regresja mysz per os x zwigzek D • próba kontrolna 0,01 0,1 1/0 10,0 dawka mg/kg110 007 ° r?sek)ajenia Amnezja indukowana elektrowstrzqsem UD 4^ regresja mysz peros x propranotoi •próba kontrolna Okres utajenia (sek) 90-i 80H 70 H 60H en 20 H 9,1 Amnezja indukowana elektrowstrzasem 1,0 10,0 1 CO dawka mg/kg regresjo mysz per os x winkamina • próba kontrolna110 007 Zwiazek A, pies dozylnie (analgezja fentanylowa) przeplyw mózgowy¬ mi 120 100- 00 60' 40- rli N=3 1 N=5 10 Okresdzialania (minuty) 60- 50- 40-I 30^ 2oJ 10-I N=3 50 mg/kg 50 mg/kg fig. 6 Bencyclan , pies dozylnie (analgezja fentanylowa) przeplyw mózgowy 3oJ 20-1 10 A 1 10 mg/kg n» 5 n- 5 fig. 7 PL PL PL PL PL PL PL