CH623562A5 - - Google Patents

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CH623562A5
CH623562A5 CH1318976A CH1318976A CH623562A5 CH 623562 A5 CH623562 A5 CH 623562A5 CH 1318976 A CH1318976 A CH 1318976A CH 1318976 A CH1318976 A CH 1318976A CH 623562 A5 CH623562 A5 CH 623562A5
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CH
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acid
hydroxy
oxirane
hydroxyl group
phenoxy
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CH1318976A
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Rudolf Hiltmann
Arend Heise
Stanislav Kazda
Friedrich Hoffmeister
Original Assignee
Bayer Ag
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Phenoläthern des 3-Ami-no-2-hydroxypropans. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden vorzugsweise als Cerebraltherapeutika verwendet.
Phenoläther des 3-Amino-2-hydroxypropans, die am Stickstoff einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Isopropyl-oder einen t-Butylrest, tragen, der auch durch Phenylreste substituiert sein kann, sind in grosser Zahl beschrieben wor-s den. Verbindungen dieser Art blockieren die adrenergischen /3-Receptoren in verschiedenen Organen, und einige von ihnen werden auch therapeutisch verwendet. (Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, 2. Aufl. 1971, Bd. 2, Seite 179, DOS 2 021 101). Anderseits sind schon seit längerer Zeit Derivate des Benzhy-10 drylamins als Antihistaminika im Handel. (Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, 2. Aufl. 1971, Bd. 1, Seite 314).
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Phenoläthern des 3-Amino-2-hydroxypropans der Formel I
<^>-0-ch2-çh-ch2-nh-r» i
2° * oh in welcher
R und R' für Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Carbalkoxy oder Chlor stehen,
25 R" einen Diphenylmethyl- oder einen Fluorenylrest bedeuten,
sowie ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze gefunden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel III
30
35
r
-o-ch2-ch-ch2-z iii in welcher
R und R' die oben angegebene Bedeutung haben und
Y für eine Hydroxylgruppe und
40 Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht oder
Y und Z gemeinsam für eine Epoxygruppe stehen,
mit Diphenylmethylamin oder Fluorenylamin umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch 45 unbedenklichen Salze überführt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise auch mögliche geometrische Isomere oder Enantiomere sowie deren Gemische, insbesondere Racemate, verstanden.
so Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, 55 Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen schützen beispielsweise Mäuse gegen eine elektroschock-induzierte Amnesie. Ferner erhöhen sie in der Regel bei Katzen und 60 Hunden nach intravenöser oder oraler Applikation die Gehirnblutung selektiv und dosenabhängig. Die postischämische Minderdurchblutung bei der Katze wird normalerweise durch prophylaktische Gabe dieser Substanzen verhindert. Postischämische pathologische Veränderungen im EEG sowie die 65 postischämische Mortalität der Katzen werden üblicherweise stark reduziert.
Dabei zeigen die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen überraschenderweise z. B. keinerlei blockierende
3
623 562
oder stimulierende Wirkung auf die adrenergischen /3-Receptoren der verschiedenen Organe. Auch fehlt ihnen im allgemeinen eine Antihistamin-Wirkung.
Gegenüber den zur Zeit im Handel befindlichen Cere-bral-Therapeutika, wie z. B. Pemoline, Benzyclan, Vincamin, 5 Cinnarizin, Piracetam und Complamin, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in der Regel wesentlich stärkere und länger anhaltende Wirkung. Sie stellen daher z. B. eine Bereicherung der Therapie dar.
Hervorzuheben sind Amine der Formel I 10
r ch in welcher
R und R' für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkenyl mit 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Carbalkoxy mit 2 20 bis 3 C-Atomen oder Chlor steht und
R" einen Diphenylmethyl- oder Fluorenylrest bedeutet.
Von besonderem Interesse sind erfindungsgemäss herstellbare Amine der Formel I, in welcher R eine Methoxy- oder Äthoxygruppe in 2-Stellung, R' eine n-Propyl-, Allyl- oder Propenylgruppe in 4-Stellung oder 5-Stellung des Phenylkerns und R" eine Diphenylmethyl- oder eine Fluorenylgruppe bedeuten, weiterhin solche Verbindungen der Formel I, in welcher R und R' Chloratome in 2,4-, 2,5- oder 3,4-Stellung bedeuten, sowie geometrische Isomere oder Enantiomere der oben genannten Verbindungen oder deren Gemische, insbesondere Racemate.
Kondensationsprodukte der bevorzugt genannten Verbindungen können solche mit Aldehyden, vorzugsweise mit Nie-deralkanalen mit bis zu 4 C-Atomen, vor allem mit Formaldehyd, oder auch mit Phenylniederalkanalen, vor allem Benzaldehyd, ferner solche mit Kohlensäure sein. Bevorzugt sind die genannten Verbindungen jedoch nicht mit Aldehyden, Keto-nen oder Kohlensäure kondensiert.
Verwendet man beim weiter oben beschriebenen erfin-dungsgemässen Verfahren die Verbindung (2-Äthoxy-5-trans-propenyl-phenoxymethyl)-oxiran und Fluorenylamin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
)-c2 h, '0\—o-ch2 -ch-ch2
CH=CH-CH-,
+ nh2'
.0-c2 h,
—o-ch2-ch-ch2-nh oh ch=ch-ch5
Die erfindungsgemäss verwendbaren disubstituierten Phenoläther der Formel III sind z.T. nicht bekannt. Solche Verbindungen der Formel III, in der Y und Z eine Epoxygruppe bilden, erhält man üblicherweise nach bekannten Verfahren, indem man entsprechende disubstituierte Phenole in Anwesenheit von mindestens molaren Mengen eines basischen Kondensationsmittels mit Epichlorhydrin umsetzt. Disubstituierte Phenoläther der Formel III, in der Y für eine Hydroxygruppe und Z für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, beispielsweise für Chlor, steht, kann man aus entsprechenden Epoxiden der Formel III durch Reaktion beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure erhalten. Man kann weiter entsprechende disubstituierte Phenole in Anwesenheit von katalyti-schen Mengen einer Base, wie z. B. Piperidin, mit Epichlorhydrin umsetzen.
Als Ausgangsstoffe der Formel III seien beispielsweise folgende genannt:
(2-Methyl-3-chlor-phenoxymethyl)-oxiran (2-Methoxy-4-propyl-phenoxymethyl)-oxiran (2-Methoxy-4-allyl-phenoxymethyl)-oxiran (2-Methoxy-4-cis-und-4-trans-propenyl-phenoxymethyl)-
oxiran
(2-Carboäthoxy-4-methoxy-phenoxymethyl)-oxiran
(2-Carboäthoxy-4-äthoxy-phenoxymethyl)-oxiran
(2,4-Dichlor-phenoxymethyl)-oxiran
(2-Äthoxy-4-earboäthoxy-phenoxymethyl)-oxiran
(2-Methoxy-4-carbomethoxy-phenoxymethyl)-oxiran
(2-Methoxy-4-chlor-phenoxymethyl)-oxiran
(2-Äthoxy-4-chlor-phenoxymethyl)-oxiran
(2-Allyl-4-methoxy-phenoxymethyl)-oxiran
(2-Allyl-4-chlor-phenoxymethyl)-oxiran (2-Chlor-4-äthoxy-phenoxymethyl)-oxiran 40 (2-Äthoxy-5-propyl-phenoxymethyl)-oxiran
(2-Methoxy-5-cis-und-5-trans-propenyl-phenoxymethyl)-oxiran
(2-Äthoxy-5-cis-und-5-trans-propenyl-phenoxymethyl)-oxiran
45 (2,5-Dichlor-phenoxymethyl)-oxiran (2,5-Diäthoxy-phenoxymethyl)-oxiran (2-Methoxy-5-carboäthoxy-phenoxymethyl)-oxiran (2-Äthoxy-5-carboäthoxy-phenoxymethyl)-oxiran (2-Carboäthoxy-5-methoxy-phenoxymethyl)-oxiran so (2-Methoxy-5-chlor-phenoxymethyl)-oxiran (2-Äthoxy-5-chlor-phenoxymethyl)-oxiran (2-Chlor-5-äthoxy-phenoxymethyl)-oxiran (2,6-Dimethyl-phenoxymethyl)-oxiran (2-Chlor-6-allyl-phenoxymethyl)-oxiran 55 (2-Methoxy-6-aIlyl-phenoxymethyl)-oxiran (2-Äthoxy-6-allyl-phenoxymethyl)-oxiran (2-Methyl-6-chlor-phenoxymethyl)-oxiran (2,6-Dimethoxy-phenoxymethyl)-oxiran (3,4-Dichlor-phenoxymethyl)-oxiran 60 (3,4-Dimethoxy-phenoxymethyl)-oxiran (3-Chlor-4-methoxy-phenoxymethyl)-oxiran (3-Äthoxy-4-chlor-phenoxymethyl)-oxiran (3-Methyl-5 -äthyl-phenoxymethyl) -oxiran l-(2-Methyl-3-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan 65 1 -(2-Methoxy-4-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan l-(2-Methoxy-4-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan l-(2-Methoxy-4-cis-und-4-trans-propenyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-chIorpropan
623 562
l-(2-Carboäthoxy-4-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-brom-propan l-(2-Carboäthoxy-4-äthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-brom-propan l-(2,4-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-jodpropan 1 -( 1 -Äthoxy-4-carboäthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlor-propan l-(2-Methoxy-4-carbomethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlor-propan l-(2-Methoxy-4-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan l-(2-Äthoxy-4-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-methansulfonyl-oxypropan l-(2-AIlyl-4-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-benzolsulfonyl-oxypropan l-(2-Allyl-4-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan l-(2-Chlor-4-äthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-toluolsulfonyl-oxypropan l-(2-Äthoxy-5-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-jodpropan l-(2-Methoxy-5-cis-und-5-trans-propenyl-phenoxy)-
2-hydroxy-3-jodpropan l-(2-Äthoxy-5-cis-und-5-trans-propenyl-phenoxy)-
2-hydroxy-3-brompropan 1 -(2,5 -Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3 -chlorpropan l-(2,5-Diäthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan l-(2-Methoxy-5-carboäthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlor-propan
1 -(2-Äthoxy-5 -carboäthoxy-phenoxy) -2-hydroxy-3 -brom-propan l-(2-Carboäthoxy-5-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlor-propan l-(2-Methoxy-5-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan l-(2-Äthoxy-5-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan l-(2-Chlor-5-äthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-jodpropan l-(2-Chlor-6-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan l-(2-Methoxy-6-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan l-(2-Äthoxy-6-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-methansulfonyl-oxypropan l-(2-Methyl-6-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-benzolsulfonyl-oxypropan l-(2,6-Dimethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan 1 -(3,4-Dichlor-phenoxy) -2-hydroxy-3 -toluolsulfonyloxy-propan l-(3,4-Dimethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-jodpropan l-(3-Chlor-4-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan l-(3-Äthoxy-4-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan l-(3-Methyl-5-äthyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-chlorpropan
Zur Durchführung des weiter oben beschriebenen erfin-dungsgemässen Verfahrens setzt man vorzugsweise molare Mengen der Reaktionspartner in einem Verdünnungsmittel ein. Als Verdünnungsmittel kommen beispielsweise alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Li-groin und Toluol, Äther wie Diäthyläther, Glykoldimethylät-her und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropa-nol, Glykolmonomethyläther, Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid u. a. Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und etwa 120° C, vorzugsweise zwischen 60 und 100° C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei normalem Druck.
Nach Beendigung der Umsetzung engt man vorzugsweise die Reaktionslösung im Vakuum ein, vorzugsweise auf etwa die Hälfte ihres Volumens, und macht mit ätherischer Salzsäure kongosauer. Dabei kristallisieren im allgemeinen die schwer löslichen Hydrochloride aus, die durch Umlösen gereinigt werden. In manchen Fällen können auch die freien Basen in der Kälte aus der eingeengten Reaktionslösung auskristallisieren.
Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als Enantiomere oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei chirale Zentren enthalten, als Gemische von diastereomeren Racematen vorliegen. In den Fällen, in denen die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine aliphatische C,C-Doppelbindung mit ungleichen Substituenten an den C-Atomen enthalten, können zusätzlich geometrische Isomere bzw. deren Gemische vorliegen. Gemische von diastereomeren Racematen und von geometrischen Isomeren können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen diastereomeren Racemate bzw. in die eis- und trans-Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich üblicherweise nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Enantiomeren durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Wirkung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ergibt sich beispielsweise aus den nachstehenden Tierversuchen. Untersucht wurden beispielsweise folgende erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen: l-(2-Äthoxy-5-trans-propenyl-phenoxy)-2-hydroxy-
3-diphenylmethyl-aminopropan-hydrochlorid gemäss Beispiel 1 = Verbindung A
l-(2-Methoxy-4-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenyl-
methyl-aminopropan-hydrochlorid gemäss Beispiel 4 = Verbindung B,
l-(2-Äthoxy-5-trans-propenyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-
(9-fluorenylamino)-propan gemäss Beispiel 28 = Verbindung C,
l-(3,4-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-aminopropan gemäss Beispiel 26 = Verbindung D. Als Vergleichssubstanzen wurden folgende handelsübliche Produkte in den Versuch mit einbezogen:
Propanol* als ß-Blocker sowie Bencyclan, Cinnarizin** und Vincamin als Cerebraltherapeutika.
1. Amnesieschutzwirkung an männlichen Mäusen Methodik
Es wird eine Modifikation der Methodik von Taber und Banuazizi (1966) angewandt.
(R.I. Taber, A. Banuazizi: C02-induced retrograde amnesie in one trial learning situation. Psychopharmacol. 9, 382-91, 1966).
Das Prinzip besteht darin, dass eine Maus lernt, in einem kleinen Kompartment eines Versuchskäfigs sitzen zu bleiben und nicht in das grössere Kompartment überzuwechseln, weil sie dort einmal einen elektrischen, Fussschock bekommen hat. Appliziert man der Maus jedoch nach dem elektrischen Fussschock einen Elektrokrampfschock, so vergisst sie das Fussschockerlebnis und wechselt im späteren Testversuch vom
* l-(Isoprpylamino)-3-( l-naphthyloxy)-2-propanol
** 1 -Cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazin
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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kleineren in das grössere Kompartment. Sie hat also nicht gelernt bzw. hat den unangenehmen Fussschock vergessen. Man hat also eine Amnesie erzeugt. Man kann jetzt die Maus mit Substanzen vorbehandeln und prüfen, ob diese Substanzen eine Schutzwirkung gegen die erzeugte Amnesie haben. Eine s Substanz wird 3mal im Abstand von 24 Std. dem jeweiligen Tier appliziert, das letzte Mal 1 Std. vor dem ersten Versuch. Für jeden Versuch werden 2 Gruppen gebildet:
1. Kontrollgruppe mit Amnesie. Die Tiere dieser Gruppe werden kontrollappliziert.
2. Gruppe mit Substanzvorbehandlung und Amnesiebehandlung.
Auswertung der Versuche Für jede Versuchsgruppe wird der Mittelwert der Zeiten berechnet, welche bis zum Überqueren der Barriere am 2. Tag verstrichen ist. Diese Zeit gilt als Mass für die Lernleistung.
Legende
Abb. 1 : Schutzwirkung von Verbindung A gegen eine elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Abb. 2: Schutzwirkung von Verbindung B gegen eine elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Abb. 3: Schutzwirkung von Verbindung D gegen eine elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Abb. 4: Schutzwirkung von Propanolol gegen eine elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Abb. 5: Schutzwirkung von Vincamin gegen eine elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Latenzzeit (soc.)
Elektroschockinduzierte Amnesie
20-
—,— 0,0001
r~
0,001
1" 0,01
Regression Maus p.o.
* Verbindung B
• Kontrolle
Dosis mg/kg
lotcnzzeit (sec.)
90—
Elektroschockinduzierte Amnesie
80—
70*
60-
50-
40-
30—
20-
T 5
Regression Maus p.o.
* Propranolol
• Kontrolle
Latenzzeit (sec)
SO-
SO-—
>
er er
70-
60-
50—
40-
30—
20—
1 1 1
16 50 160 Oosis mg/kg
0,01
> er
CT*
r 0,1
~T~ 1,0
10,0 Dosis mg/kg
623 562
8
Abb. 5
60
Ergebnisse 5î
Wie aus den Abbildungen 1-5 hervorgeht, sind die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen, A, B und D bei der elektroschockinduzierten Amnesie der Maus wesentlich wirksamer als die Vergleichssubstanzen Propanolol und Vincamin.
2. Gehirndurchblutungssteigerung an Katze und Hund Methodik
Katzen (1,8-3,0 kg) und Hunde (18-25 kg) beiderlei Geschlechts werden mit Fentanyl analgesiert und kurarisiert. Die 65 spezifische Durchblutung der grauen und weissen Gehirnsubstanz wird mit Hilfe der Auswaschkurve von 133Xenon bestimmt.
Tabelle 1 Intravenöse Applikation (Katze)
Substanz
Verbindung A Verbindung B Verbindung C Verbindung D Bencyclan Cinnarizin Vincamin
Dosis Erhöhung der Gehirn-
mg/kg durchblutung um %
2,5 10 2,5 2,5 10 5 8
40 48 28 77 30 30 27
9 623 562
Tabelle 2 Orale Applikation (Katze)
Substanz
Dosis
Erhöhung der Gehirn
mg/kg durchblutung um %
Verbindung A
50
12
Verbindung B
50
10
Verbindung C
25
30
Verbindung D
50
44
Bencyclan bis 50
0
Cinnarizin bis 100
0
Cerebrale Durchströmung A %
120t
100
80
60
40
20
Verbindung A, Hund i.v. (Fentanyl-Analgesie)
Wirkungsdauer min
60 ~
SO
40
30
20
10
N = 3 1
N= i
10
N = J
SO
mg kg
Abb. 6
10
SO nig kg
Bencyclan, Hund i.v. (Fentanyl-Analgesie)
Cerebrale Durchströmung & %
40-30-20-10-
jSl
1
10
n = 5 n = 5 Abb. 7
Ergebnisse
Wie aus den Tabellen 1 und 2 und den Abbildungen 6 und 7 hervorgeht, steigern die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen A, B, C und D in dieser Versuchsanordnung bei Katzen und Hunden die Gehirndurchblutung signifikant. Sie sind bei intravenöser Applikation bei kleineren Dosen stärker wirksam als die Vergleichssubstanzen. Bei peroraler Applika-65 tion an der Katze sind Bencyclan und Dinnarizin bei 50 bzw. 100 mg/kg unwirksam, während die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen A, B, C und D bei 50 bzw. 25 mg/kg noch eine deutliche Wirkung zeigen.
623 562
10
3. Minderdurchblutung und Mortalität nach einer transitären, totalen cerebralen Ischämie («experimentelle Apoplexie»)
Methodik
Eine 7minutige komplette cerebrale Ischämie wird bei kurari-sierten Katzen durch Aufblasen einer um den Hals gelegten Manschette hervorgerufen. Der bei Wiederöffnen des Gehirnkreislaufes zunächst erhöhte Blutfluss (gemessen mit 133Xe-non-Clearance) sinkt innerhalb einiger Minuten stark unter den Ausgangswert ab und erreicht diesen auch nach Stunden nicht wieder.
Ergebnisse
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben eine signifikante Schutzwirkung gegen das beschriebene Non-Reflow-Phänomen. Bei Katzen, die mit Verbindung A vorbehandelt waren, tritt nach 7minutiger cerebraler Ischämie keine Minderung der Gehirnblutung auf. Der wirksame Dosenbereich liegt bei 50 mg/kg per os.
Für medikamentös nicht vorbehandelte Katzen ist die 7mi-nutige cerebrale Ischämie tödlich: 94% aller Kontrolltiere sterben innerhalb von 48 Stunden. Von den mit Verbindung A vorbehandelten Katzen starben lediglich 33% (der Unterschied ist Signifikat bei p > 0,01).
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen erhöhen demzufolge die Blutversorgung nicht nur im gesunden Gehirn, sondern haben eine deutliche prophylaktische und therapeutische Wirkung in einer experimentellen Apoplexie.
In dieser Versuchsanordnung sind die Vergleichssubstanzen Vincamin und Cinnarizin unwirksam.
4. Allgemeine Pharmakologie Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirken am isolierten Meerschweinchenvorhof in einer Konzentration von etwa 10^g/ml positiv inotrop. Trotzdem handelt es sich nicht um/3-Sympathikomimetika, da die Wirkung durch ß-Blocker nicht aufgehoben wird. Auch eine /3-sympathikolyti-sche Wirkung kann ausgeschlossen werden, da die/3-sympathi-komimetische Wirkung des Isoproterenols durch die erfin-dungsgemässen Verbindungen nicht beeinflusst wird. Da ferner der durch Histamin ausgelöste Spasmus des isolierten Darms nicht spezifisch gehemmt wird, liegt auch keine Antihi-staminwirkung vor.
5. Toxikologie Die Ergebnisse der toxikologischen Untersuchungen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sowie der o. a. Vergleichssubstanzen sind in der folgenden Tabelle zusam-mengefasst:
Tabelle 3 Akute Toxizität
Verbindung DLä0 i. mg/kg Maus
i.v.
oral
A
80
>2000
B
43
450
C
85
>2000
D
76
>2000
Propranolol
30
220
Bencyclan
33
>2000
Cinnarizin
27
>2000
Vincamin
95
460
Anwendungsgebiete in der Humanmedizin Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen steigern z. B. die geistige Leistungsfähigkeit, erhöhen die Gehirndurchblutung und erhöhen die Widerstandsfähigkeit des Gehirns gegenüber transitärer totaler Ischämie. Sie sind daher indiziert beispielsweise bei verminderter intellektueller Leistungsfähigkeit im Alter, nach Traumen und besonders zur Prophylaxe und Therapie von apoplektischen Insulten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäss herstellbare Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffen bestehen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können auch in pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten verwendet werden. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen, vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder V2, V3 oder V4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind im allgemeinen feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natrium-carbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen, gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. Ci4-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropyialkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Di-Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dime-thylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Gly-cerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
623 562
Zur parenteralen Applikation können Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahy-droxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl, und Süssmittel, z. B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,1 bis etwa 10,0, vorzugsweise 0,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Eizielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,05 bis etwa 5,0, insbesondere 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge an erfindungsgemäss herstellbarem Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Menge überschritten werden muss. Die Festlegung und Applikationsart der erfindungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erklärung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
oc_hc
2 5 oh
-0-ch2-ch-ch2-nh-ch h3c-hc=ch
10
15
50
55
Diphenylmethylamin erhitzt man 5 Stunden am Rückflusskühler. Nach dem Erkalten engt man die erhaltene Reaktionslösung im Vakuum auf etwa die Hälfte ein und macht mit ätherischer Salzsäure kongosauer. Nach weiterer Zugabe von trok-kenem Äther kristallisieren 166 g l-(2-Äthoxy-5-trans-propenyl-phenoxy-2-hydroxy-3-diphe-
nylmethylaminopropan-hydrochlorid (= 73% d.Th.) in Form farbloser Kristalle aus, die nach dem Umiösen aus einem Methanol/Wasser-Gemisch bei 145-146° schmelzen.
Die daraus mit wässrigem Ammoniak erhältliche kristallisierte Base schmilzt nach dem Umlösen aus Petroläther bei 75-76°.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2-Äthoxy-5-trans-pro-penyl-phenoxymethyl)-oxiran, Schmp. 68-69°, erhält man durch Umsetzen von 4-Propenylguäthol mit Epichlorhydrin in wässriger Kalilauge.
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2
20
25
30
cl ch.
oh t
-0-ch2-ch-ch2-nh-ch
Aus 39,7 g (2-Methyl-3-chlor-phenoxymethyl)-oxiran (Kp0)45 120-123° C) und 36,6 g Diphenylmethylamin 66,1 g l-(2-Methyl-3-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-aminopropan-hydrochlorid = 79% d.Th.
35 Farblose Kristalle vom Schmp. 207—210° (aus Methanol).
Beispiel 3 och-,
40
45
n-H?C3
j oh i i
-0-ch2-ch-ch2"nh-ch
Aus 13,3 g (2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxymethyl)-oxiran (Schmp. 41-43°) und 11g Diphenylmethylamin 21,9 g l-(2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenyl-
methylaminopropan-hydrochlorid = 82,5% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 108-110° (aus Essigester/Pe-troläther).
Beispiel 4
och.
60 h2c=hc-h2c oh o-ch2-ch-ch2-nh-ch
117 g (2-Äthoxy-5-trans-propenyl-phenoxymethyl)-oxiran werden in 400 ml Isopropanol gelöst. Nach Zugabe von 91,5 g
Aus 33,0 g (2-Methoxy-4-allyl-phenoxymethyl)-oxiran (Schmp. 37-38,5°) und 27,4 Diphenylmethylamin 53,2 g
623 562
12
l-(2-Methoxy-4-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-
aminopropan-hydrochlorid = 80,6% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 143° (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 5
h5c2ooc oc2h5 oh
-0-ch2-ch-ch2"nh-ch h5c2ooc-
oh
I
-0~ch_-ch-ch_-nh-ch
Aus 26,4 g (2-Methoxy-4-carboäthoxy-phenoxyme-thyl)-oxiran (Schmp. 79-81°) und 12,2 g Diphenylmethylamin 37,3 g l-(2-Methoxy-4-carbomethoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphe-
—nylmethylaminopropan-hydrochlorid = 75,2% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 143—146° (aus Äthanol/Wasser).
Beispiel 7
och.
oh
-o-ch2-ch-ch2-nh-ch h3c-hc=hc-
Aus 20 g (2-Methoxy-4-cis-propenyl-phenoxyme-thyl)-oxiran (Kp0,s 148-152°) und 16,7 g Diphenylmethylamin. 35 g _
l-(2-Methoxy-4-cis-propenyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphe-
nylmethylaminopropan-hydrochlorid = 87,4% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 133—136°.
Aus 30 g (2-Methoxy-4-trans-propenyl-phenoxyme-thyl)-oxiran (Schmp. 55-58°) und 24,9 g Diphenylmethylamin 46,7 g l-(2-Methoxy-4-trans-propenyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphe-
nylmethylaminopropan-hydrochlorid = 78% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 129-132° (aus Isopropa-nol/Äther).
Beispiel 9
cooc-h-2 5 oh
H3CO"<(0^"0"
ch2-ch-ch2-nh-ch
Aus 16 g (2-Äthoxy-4-carboäthoxy-phenoxyme-
thyl)-oxiran (Schmp. 59-61°) und 11g Diphenylmethylamin 21 g..
1 -(2-Äthoxy-4-carboäthoxy-phenoxy) -2-hydroxy-3 -diphenyl-
methylaminopropan-hydrochlorid = 72% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 148—150° (aus Isopropanol).
Beispiel 6
15
Aus 26,5 g (2-Carboäthoxy-4-methoxy-phenoxyme-20 thyl)-oxiran (Kp0 0s 169-170°) und 19,2 g Diphenylmethylamin 44,2 g l-(2-Carboäthoxy-4-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphe-
nylmethylaminopropan-hydrochlorid = 89% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 120-124°.
25
Beispiel 10
30
35
h5c2°-
cooc2h5
oh
-0-ch2-ch-ch2-nh-ch
Aus 14,6 g (2-Carboäthoxy-phenoxymethyl)-oxiran (Kp0,7 184-188°) und 10 g Diphenylmethylamin 16,4 g 1 -(2-Carboäthoxy-4-äthoxy-phenoxy) -2-hydroxy-3 -diphenyl-40 methylamino-propan-hydrochlorid = 61,4% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 182—184°.
Beispiel 11
45
50
c1-«
i oh
-o-ch2-ch-ch2-nh-ch
Aus 21,9 g (2,4-Dichlor-phenoxy-methyl)-oxiran (Kp01 140-145°) und 18,3 g Diphenylmethylamin 29,4 g 55 l-(2,4-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino-propan-hydrochlorid = 73,1% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 226-228°.
Beispiel 8
oh
H3C-hc=HC-(£)VO-
ch^-ch-ch0-nh-ch
£ £ I
60
65
ch30
Beispiel 12
ch2-ch=ch oh
-0-ch2-ch-ch2-nh-ch
13
623 562
Aus 33 g (2-Allyl-4-methoxy-phenoxymethyI)-oxiran (Kpo.os 117-122°) und 27,5 g Diphenylmethylamin 55,1 g l-(2-Allyl-4-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-
aminopropan-hydrochlorid = 83,5% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 157-159°.
Beispiel 13
cl-
ch^-ch=ch_
ofi
-0-ch2-ch-ch2-nh-ch
Aus 15,1 g (2-Methoxy-5-carboäthoxy-phenoxyme-thyl)-oxiran (Kp0,2s 160-167°, Schmp. 61-63° aus Ligroin) und 11g Diphenylmethylamin 23,5 g l-(2-Methoxy-5-carboäthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphe-
nylmethylaminopropan-hydrochlorid =83% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 175-177° (aus Äthanol).
Beispiel 17
oc2h5
oh
I
-0-ch2-ch-ch2-nh-ch
15
h5c200c
Aus 33,7 g (2-Allyl-4-chlor-phenoxymethyl)-oxiran (Kp0,07 122-124°) und 27,5 g Diphenylmethylamin 44,7 g l-(2-Allyl-4-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylami-
nopropan-hydrochlorid = 67% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 157—158° (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 14
oc2h5
oh
-o-ch2-ch-ch2-nh-ch h7c3
Aus 14,2 g (2-Äthoxy-5-n-propyl-phenoxymethyl)-oxiran (Kpo.s 148-154°, Schmp. 48-52°) und 11 g Diphenylmethylamin 18,8 g l-(2-Äthoxy-5-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylme-
thylaminopropan-hydrochlorid = 68,7% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 111-113° (aiis Isopropa-nol/Äther).
Beispiel 15
och.
oh jQ/ "°~CH2~^H"CH2"NH"CH
h3c-hc=h<:
Aus 22 g (2-Methoxy-5-trans-propenyl-phenoxyme-thyl)-oxiran (Kp0,3 146-151°, Schmp. 58-59°) und 18,3 g Diphenylmethylamin 37,9 g l-(2-Methoxy-5-trans-propenyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-di-phenylmethylaminopropan-hydrochlorid =86% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 163—165° (aus Äthanol).
Beispiel 16
HrC200-
oh
-0-ch2-ch-ch2-nh-ch
Aus 26,6 g (2-Äthoxy-5-carboäthoxy-phenoxyme-thyl)-oxiran (Kp0,6 185-188°, Schmp. 40-43°) und 18,3 g Di-20 phenylmethylamin 36,3 g l-(2-Äthoxy-5-carboäthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenyl-
methylaminopropan-hydrochlorid = 74,7% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 185-187° aus Äthanol.
25
30
35
h3co
Beispiel 18 cooc~he
2 5 oh
-o-ch2-ch-ch2-nh-ch
Aus 24 g (2-Carboäthoxy-5-methoxy-phenoxyme-thyl)-oxiran (Kp0,i 165—172°) und 17,4 g Diphenylmethylamin 31,2g l-(2-Carboäthoxy-5-methoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphe-40 nylmethylaminopropan-hydrochlorid = 69,6% d.TTi. Farblose Kristalle vom Schmp. 167—171° (aus Isopropanol).
Beispiel 19
45
50
oh
-0-ch„-ch-ch„-nh-ch
à
Aus 15,2 g (2,5-Dichlor-phenoxymethyl)-oxiran (Kp0)i 133—139°, Schmp. 65-66° aus Methanol) und 12,7 g Diphe-55 nylmethylamin 21,5 g l-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino-
propan-hydrochlorid = 76,9% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 74-76,5° (aus Methanol).
60
Beispiel 20 h5 oh
-o-ch2-ch-ch2-nh-ch h5c2°
b:
623 562
14
Aus 14,3 g (2,5-Diäthoxy-phenoxymethyl)-oxiran (Kp0i04 145-150°, Schmp. 32-34°) und 11 g Diphenylmethylamin 23 g l-(2-Diäthoxy-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino-
propan-hydrochlorid = 83,7%.
Farblose Kristalle vom Schmp. 131—133°.
Beispiel 21
OCH.
OH
i
Aus 17,1 g (2-Methyl-6-chlor-phenoxymethyl)-oxiran (Kp0,s 104-113°) und 15,8 g Diphenylmethylamin 30 g l-(2-Methyl-6-chlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-
aminopropan-hydrochlorid = 82,8% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 170-172° (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 25
10
-0-ch2-ch-ch2-nh-ch ch2-ch=ch2
Aus 33,0 g (2-Methoxy-6-allyl-phenoxymethyl)-oxiran (Kpo.os 114-121°) und 27,4 g Diphenylmethylamin 48,6 g l-(2-Methoxy-6-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-
aminopropan-hydrochlorid = 73,6% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 167—170° (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 22
-oc2h5
oh
-o-ch2-ch-ch2-nh-ch ch2-ch=ch2
Aus 35,1 g (2-Äthoxy-6-allyl-phenoxymethyl)-oxiran (Kpo,o8 120-127°) und 27,5 g Diphenylmethylamin 44,8 g l-(2-Äthoxy-6-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-
aminopropan-hydrochlorid = 65,8% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 136-138° (aus Isopropa-nol/Äther).
Beispiel 23
OH
-0-ch_-ch-cho-nh-ch
2 2 I
ch.
Aus 26,7 g (2,6-Dimethyl-phenoxymethyl)-oxiran (Kp0,07 90-94°) und 27,5 g Diphenylmethylamin 43,5 g l-(2,6-Dimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylami-
nopropan-hydrochlorid = 72,9% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 161-164° (aus Isopropanol).
Beispiel 24
3 oh
-o-ch2-ch-ch2-nh-ch oh
(q) -o-ch2-ch-ch2-nh-ch
Aus 21,9 g (2,6-Dichlor-phenoxymethyl)-oxiran (Kp„,i 142-148°) und 18,3 g Diphenylmethylamin 30,1 g 20 l-(2,6-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino-propan-hydrochlorid = 68,7% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 185-188° (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 26
25
Cl C1
oh
-0-ch„-ch-ch„-nh-ch
Aus 24,1 g (3,4-Dichlor-phenoxymethyl)-oxiran (Kp0,j 35 145—150°, Schmp. 42-^43° aus Methanol) und 20,1 g Diphenylmethylamin 38,1 g l-(3,4-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino-propan,
das beim Eindampfen der Reaktionslösung als freie Base aus-40 kristallisiert (86,1 % d.Th.). Farblose Kristalle vom Schmp. 114—115° (aus Methanol).
vh3
v>-
Beispiel 27
oh
0-ch2-ch-ch2-nh-ch
50
h5c2
55
Aus 38,4 g (3-Methyl-5-äthyl-phenoxymethyl)-oxiran (Kp0,i 115-120°) und 36,6 Diphenylmethylamin 70,5 g l-(3-Methyl-5-äthyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-
aminopropan-hydrochlorid = 85,6% d.Th.
Farblose Kristalle vom Schmp. 142,5—145,5° (aus Methanol/Wasser).
Beispiel 28
65
oc2h5
oh
-o-ch2-ch-ch2-nh- (
h3c-hc=hc n
15
623 562
Aus 76,2 g (2-Äthoxy-5-trans-propenyl-phenoxyme-thyl)-oxiran und 59 g 9-Aminofluoren 93,4 g l-(2-Äthoxy-5-trans-propenyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-(9-fluo-renylaraino)-propan,
das beim Hrkalten der Reaktionslösung als freie Base auskristallisiert (69,1% d.Th.). Farblose Kristalle vom Schmp. 119-121° (aus Isopropanol).
h7c3
Beispiel 29
oc h,
3 oh
-o-ch2-ch-ch2-nh-<
Aus 22,2 g (2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxymethyl)-oxiran und 18,1 g 9-Aminofluoren 27,8 g l-(2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-(9-fluorenyl-amino)-propan = 69% d.Th., Schmp.: 85-88°.
h2c=hc-h2c
Beispiel 30 och-
oh i
-0-ch2-ch-ch2-nh-
u
ü,
Aus 22 g (2-Methoxy-4-allyl-phenoxymethyl)-oxiran und 18,1 g 9-Aminofluoren 30,3g l-(2-Methoxy-4-allyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-(9-fluorenyl-amino)-propan = 75,4% d.Th., Schmp.: 120-122°.
Cl Cl-
Beispiel 31 oh o-ch2-ch-ch2-nh-
Aus 21,9 g (3,4-Dichlor-phenoxymethyl)-oxiran und 18,1 g 9-Aminofluoren 35,4 g
30 l-(3,4-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-(9-fluorenylamino)-propan = 81,1% d.Th., Schmp.: 156-159°.
Beispiel 32
35
40
oh
-o-ch2-ch-ch2-nh
Aus 21,9 g (2,5-Dichlor-phenoxymethyl)-oxiran und 18,1 g 9-Aminofluoren 34 g 45 l-(2,5-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-(9-fluorenylamino)-propan = 77,9% d.Th., Schmp. 93-95°.
3 Blatt Zeichnungen

Claims (6)

  1. 623 562
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel I
    R und R' für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkenyl mit 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Carbalkoxy mit 2 bis 3 C-Atomen oder Chlor steht.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Phenoläthern des 3-Amino-2-hydroxypropans der Formel I
    ch2-ch-ch2-nh-r" i oh in welcher
    R und R' für Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Carbalkoxy oder Chlor stehen und
    R" einen Diphenylmethyl- oder einen Fluorenylrest bedeuten,
    sowie ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III
    -0-ch2-ch-ch2-z iii y in welcher
    R und R' die oben angegebene Bedeutung haben und
    Y für eine Hydroxylgruppe und
    Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht oder
    Y und Z gemeinsam für eine Epoxygruppe stehen,
    mit Diphenylmethylamin oder Fluorenylamin umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxylgruppe ist und Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod steht.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe eine durch Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eine starke organische Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist und Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod steht.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe eine durch Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzol-sulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist und Z insbesondere für Chlor, Brom oder Jod steht.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(2-Äthoxy-5-trans-propenyl-phenoxy-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino-hydrochlorid herstellt.
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