Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pirazolilo)-pdirydazyny oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.Wiadomo, ze jedna z najniebezpieczniejszych pos¬ taci nadcisnienia jest tak zwane nadcisnienie ner¬ kowe, wywolane niewydolnoscia nerek, które zwia¬ zane jest ze zwezeniem sie nerkowych naczyn krwio¬ nosnych a takze, jak wykazuja ostatnie badania, ze zmniejszona zawartoscia prostaglandyn w sciankach naczyn krwionosnych (Circ. Res. 36—37, Suppl. I, str. 68 i 81, 1975), która pozostaje w scislym zwiaz¬ ku z procesem zwezania sie naczyn krwionosnych.Stwierdzono, ze nowe pochodne 3-{l-pirazolilo)- -pirydazyny o ogólnym wzorze 1 wykazuja znaczne 15 dzialanie hipotensyjne oraz hamujace enzymy, ta¬ kie jak dehydrogenaze prostaglandyny i izomeraze prostaglandyny-A, regulujace katabolizm prosta¬ glandyn, w wyniku którego nastepuje wzrost zawar¬ tosci endogennych prostaglandyn. 20 Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pirazolilo)-pdrydazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4 alkilowa, R2 oznacza grupe cyjanowa, karbamylowa, lub C^ alkoksykarbonylowa, R3 oz¬ nacza grupe o wzorze -NR4-NHR5, w którym R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe; C^al- kilowa, albo grupe -NR6R7, w której R6 i R7 nieza¬ leznie oznaczaja atom wodoru lub grupe C^alki- lowa, Ci_5hydroksyalkilowa, C8-7cykloalkilowa, feny- 25 Iowa lub benzylowa, lub grupe benzylowa albo feny- loetylowa podstawione jednym lub dwoma atoma¬ mi chloru albo jedna lub dwiema grupami meto- ksylowymi, lub grupe furfiurylowa, pirydylometylo- wa, lub pierscien pdrolidynowy, morfolinowy albo piperazynowy, lub wtedy gdy R7 oznacza atom wo¬ doru wówczas R6 ewentualnie oznacza grupe o wzo¬ rze -(CH2)n -NR4R5, w którym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, a n oznacza liczbe calkowita 1—3, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych ad¬ dycyjnych soli z kwasami.W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, R1 korzystnie oznacza atom wodoru, natomiast R2 moze oznaczac na przyklad grupe etoksykarbonylowa, cyjanowa lub karbamylowa, a R3 moze oznaczac na przyklad gru¬ pe hydrazynowa, cyklopropyloaminowa lub benzy- loaminowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie poddajac reakcji zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej okre¬ slone znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa lub C1_4alkoksykarbonylowa, z 6-chloro-3-pirydazynylo- hydrazyna iw otrzymanym zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa ewentualnie hydroli- zuje sie ja do grupy karbamylowej i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z hydrazyna o ogólnym wzorze R4NHNHR5, w któ¬ rym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenie, albo 111 252111 252 3 z amina o ogólnym wzorze HNR6R7, w którym R6 i R7 maja wyzej okreslone znaczenie i tak otrzy¬ mana wolna zasade ewentualnie przeksztalca sie W jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.Reakcje zwiazków o ogólnym wzorze 2 z 6-chloro- -3-pirydazynylohydrazyna korzystnie prowadzi sie stosujac nizsze alkohole jako rozpuszczalnik, korzys¬ tnie w temperaturze 50—120°C.Reakcje w której chlor obecny w ugrupowaniu piradyzynowym otrzymanego zwiazku o ogólnym wzorze 3 wchodzi w reakcje z hydrazyna o ogólnym wzorze R4NHNHR5 lub z amina o ogólnym wzorze NHR6R7 prowadzi sie w rozpuszczalniku lub bez, dogodnie w temperaturze 50—180°C. Odpowiednie w tym celu sa rozpuszczalniki polarne, jak dwume- tylofiormamid lub sulfotlenek dwumetylowy.Znaczna czesc zwiazków o ogólnym wzorze 2 jest znana z literatury (Beilstein, Handbuch der Orga- nischen Chemie 3, 470, wydanie Julius Springer, Berlin, 1921, ibid. I. Erganzungswerk 3, 162, wyda¬ nie Julius Springer, Berlin, 1929) i mozna je otrzy¬ mac w wyniku reakcji nitrylu kwasu malonowego lub estrów kwasu cyjanooctowego odpowiednio z estrem ortokwasu. Znana jest równiez z literatury 6-chloro-3-pirydazynolohydrazyna (Yakugaku Zasshi 75, 778, 1955; Chemical Abstr. 50, 4970b, 1956).Amidy kwasowe o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie korzystnie przez czesciowa hydrolize odpowied¬ nich nitryli za pomoca kwasu siarkowego, w tempe¬ raturze 0—30°C.Estry kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w hydrazydy korzystnie przy uzy¬ ciu nadmiaru hydrazyny w nizszym alkoholu alifa¬ tycznym jako rozpuszczalniku, w temperaturze wrze¬ nia alkoholowego rozpuszczalnika.Sole addycyjne zwiazków o ogólnym wzorze 1 z kwasami korzystnie wytwarza sie w nastepujacy sposób. Zasade o ogólnym wzorze 1 rozpuszcza sie na przyklad w metanolu, etanolu, izopropanolu lub ete¬ rze i do tego roztworu wkrapla sie przy chlodzeniu roztwór zadanego kwasu nieorganicznego w meta¬ nolu, etanolu lub eterze albo roztwór zadanego kwa¬ su organicznego w metanolu, etanolu, izopropanolu, eterze lub acetonie.Wytracony produkt odsacza sie i ewentualnie re- krystalizuje.Jako kwas nieorganiczny korzystnie stosuje sie kwas solny, bromowodorowy, siarkowy lub fosfo¬ rowy. Odpowiedni kwas organiczny stanowi kwas winowy, maleinowy, fumarowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy lub 4-toluenosulfonowy i podobne kwasy organiczne.Dzialanie hipotensyjne zwiazków wytwarzanych w sposób wedlug wynalazku wykazano na kotach obojga plci, o wadze 2—4 kg, usypianych dootrzew- nowo dawka 30 mg/kg Pentobarbitalu (L. A. Ges- des, The Direct and Indirect Measurement of Blood Pressure, Year Book Medical Publishers, Chicago 1970). Zwiazki podawano w dawkach 5, 2,5 i 1 mg/kg, a jako zwiazek porównawczy uzyto „Hydralazine" (chlorowodorek 1-hydrazynoftalazyny).Dzialanie hipotensyjne kilku zwiazków przedsta¬ wiono w tabeli 1. 4 Tabela 1 Zwiazek Nr* 7 25 26 27 28 Hydra- lazyna Spadek cisnie¬ nia krwi w mmHg przy 1 mg/kg —15 -^40 —10 —10 —10 —40 Ostra toksycz¬ nosc dla myszy doustnie LD50 mg/kg 1000 200 250 200 okolo 150 200 | * Numery zwiazków odpowiadaja numerom przy¬ kladów w których zostaly opisane w dalszej czesci opisu i tak jest równiez w tabelach nastepnych.Dzialanie hipotensyjne zwiazku 25 badano takze 20 na szczurach (Wistar-Okamoto) z samoistnym nad¬ cisnieniem (Arzneim-Forsch. 6, 222, 1956). Skurczo¬ we cisnienie krwi po podaniu doustnym mierzono w tetnicy ogonowej metoda posrednia. Dawka 20 mg/ /kg zwiazku 25 powodowala 31% spadek cisnienia 25 krwi po uplywie dwóch godzin, 16% po 5 godzinach i 15% po 24 godzinach. Hydralazine uzyty jato zwia¬ zek porównawczy w dawce 10 mg/kg dawal odpo¬ wiednio 21, 22 i 15% spadek cisnienia po- uplywie takich samych okresów czasu. 30 Zwiazek 25 w porównaniu z „Hydralazine" wyka¬ zuje te zalete ze nie powoduje zadnych znaczniej¬ szych czestoskurczów.Dzialanie hamujace izomeraze prostaglandyny — A (PGAJ) zwiazków wytwarzanych w sposób we- 35 dlug wynalazku zmierzono metoda Jones'a i innych (Biochim. Biophys. Acta 280, 558, 1972) na prepara¬ cie PGAJ otrzymanym z plazmy krwi swinskiej, na¬ tomiast dzialanie hamujace dehydragenaze prosta¬ glandyny (PGDH) okreslono metoda Marrazzi i Ma- 40 tschinsky (Prostaglandins 1, 373, 1972) na prepara¬ cie PGDH z pluc swinskich.Dzialanie hamujace PGAJ oraz PGDH niektórych zwiazków przedstawiono w tabeli 2.Tabela 2 Zwiazek Nr 5 6 11 16 17 18 20 Hydralazina Estron Kwas trójjodo- | tyroninooctowy Konoowe stezenie hamujace ho% — wyrazone w, milimolach GPDH 0 0,055 0 0,15 0,20 0 0 — 0,01 0,005 PGAI 0,10 0,05 0,044 0,075 0,025 0,036 0,18 0,09 — — 1 I50% oznacza wspólczynnik hamowania, który odpowiada stezeniu zwiazku hamujacego w 50% ak- €5 tywnosci odpowiedniego enzymu.111 252 Sposób wedlug wynalazku ilustruja nizej zamie¬ szczone przyklady.Przyklad I. Wytwarzanie 3-(4-metylo-l-pipe- razyno)-6-(4-etoksykarbonylo-5-amino-l-pirazoli- lo)-pirydazyny.Mieszanine 5,36 g (20 mmoli) 3-chloro-6-(4-etoksy- karbonylo-5-amino-l-pirazolilo)-pirydazyny i 4,4 g (44 mmole) 1-metylopiperazyny ogrzewa sie w tem¬ peraturze 150°C w ciagu 6 godzin, nastepnie po schlodzeniu mieszanine uciera sie z woda, saczy i rekrystalizuje z etanolu. Wydajnosc 4,8 g co sta¬ nowi 73,5% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 150—151°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarzane w po¬ wyzszy sposób oraz ich sole addycyjne z kwasami przedstawiono w tabeli 3.Tabela 3 Przy¬ klad Nr II III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX Nazwa chemiczna zwiazku 3-dwu(hydroksyety- lo)amino-A 3-hydroksyetylo- amino-A 3-(3,4-dwumetoksy- fenyloetylo-amino)- -A 3-cykloheksyloami- no-A 3-iurfuryloamino-A 3-benzyloamino-A 3-morfolino^A 3-(cyklopropyloami- no)-A 3-(4-hydroksyetylo- -1-piperazyno)-A 3-(2-dwuetyloamino etyloamino)-A 3-fenyloetylioami- no-A 3-(4-chlorobenzylo- amino)-A 3-cykloheksylome- tyloamino-A 3-anilino-A 3-2-pirydylometylo- amino)-A 3-(3-pirydylometylo- amino)-A 3-(4-pirydylomety- loamino)-A 3(-4-metoksybenzy- loamino)-A Tem¬ peratura topnienia °C 144^-146 191—193 168—170* 126^127 189—192* 171—173 161—164 175—178* 135—137 200—203* 172—175 175—176* 167—170 215—217* 141—143 Wy¬ daj¬ nosc* % 42,5 76 69,5 96 52,5 62,5 83 64 73 108—110 146—147 176—179* 160—162 206—208* 174^176 198—200* 250—252 249—251* 155—158 198—200* 163—165 190—191 (rozklad) 135—137 165—168* 187—190 207—210* 62,5 49 84,5 71,5 62 52 72 71 62,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 XX XXI 2 3-(l-fenyloetylo- amino)-A 3-(l-etylo-2-piroli- dynylometylo- amino)-A 3 159—160 209—212* 192—195 4 | 30,5 68 A: 6-(4-etoksykarbonylo-5-amino-l-pirazolilo)pi- rydazyna *: chlorowodorek **: wydajnosc preparatywna (po rekrystalizacji) Przyklad XXII. Wytwarzanie 3-chloro-6-(4- -cyjano-5-amino-l-pirazolilO')-pirydazyny.Mieszanine 4,35 g (30 mmoli) 3-chloro-6-pirydazy- nylohydrazyny, 3,96 g (30 mmoli) nitrylu kwasu eto- ksymetylenomalonowego i 60 ml etanolu utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Po schlodzeniu, odsacza sie wydzielone krysztaly przemywa etanolem i suszy. Wydajnosc 5,85 g co stanowi 88,5% wydajnosci teoretycznej, temperatura topnienia 250—252°C.Zwiazek o ogólnym wzorze 3 wytworzony w po¬ wyzszy sposób przedstawiono w tabeli 4.Tabela 4 klad Przy- XXIII Nazwa chemiczna zwiazku 3-chloro-6-(3-me- tylo-4-cyjano-5- -aminio-1-pirazoli- lo)-pirydazyna Tempera¬ tura top¬ nienia 296—299 Wy- 1 daj- nosc* % 77,5 *: wydajnosc preparatywna (po'rekrystalizacji) Przyklad XXIV. Wytwarzanie 3-chlano-6-(4- -karbamylo-5-amino-l-pirazolilo)-pirydazyny.Mieszanine 3 g 3-chloro-6-(4-cyjano-5-amino-l- -pirazolilo)-pirydazyny) otrzymanej wedlug przy¬ kladu XXII) i 10,5 ml stezonego kwasu siarkowego miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu jed¬ nej godziny. Nastepnie mieszanine wylewa sie na lód. osad odsacza sie, przemywa woda i uciera z 15 ml goracego etanolu, saczy i suszy. Wydajnosc 3,05 g co stanowi 93,5% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 314—317°C.Przyklad XXV. Wytwarzanie 3-hydrazyno-6- -(4-cyjano-5-amino-l-pirazolilo)pirydazyny.Mieszanine 10 g 3-chloro-6-(4-cyjano-5-amino-l- -pirazolilo)-pirydazyny (otrzymanej wedlug przy¬ kladu XXII), 20 ml dwumetyloformamidu i 40 ml 98% wodzianu hydrazyny ogrzewa sie w temperatu¬ rze 90—95°C w ciagu 5 godzin. Po schlodzeniu, wy¬ tracony produkt odsacza sie, przemywa woda i eta¬ nolem, uciera z 50 ml goracego etanolu, saczy i su¬ szy. Wydajnosc 9,1 g co stanowi 93% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 264—266°C.Temperatura topnienia chlorowodorku 253—256°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytworzone w po^ wyzszy sposób oraz ich sole addycyjne z kwasami przedstawiono w tabeli 5.Tabela 5 111 252 8 Zastrzezenie patentowe Przy¬ klad 1 XXVI XXVII XXVIII Nazwa chemiczna zwiazku 2 3-hydrazyno-6-(4- -etoksykarbonylo- -5-amino-1-piirazo- lilo)-pirydazyna 3-hydrazyno-6-(3- -metylo-4-cyjano- -5-amino-l-pirazo- lilo)-pirydazyna 3-hydrazyno^6-(4- -karbamylo-5-ami- no-1-pirazolilo)- -pirydazyna Tempera¬ tura top¬ nienia °c 3 190—192 252—255 284^286* 248—250 262—265* Wy¬ daj¬ nosc* % 4 96 78,5 37,5 *: chlorowodorek **: wydajnosc preparatywna (po rekrystalizacji) Przyklad XXIX. Wytwarzanie 3-(l-metylohy- drazyno<-6-)-4-cyjano-5-amino-l-pirazolilo)-piryda- zyny.Mieszanine 2,2 g (10 mmoli) 3-chloro-6-(4-cyjano-5- -amino-l-pirazolilo)-pirydazyny (otrzymanej wedlug przykladu XXII), 1,38 g (30 mmoli) metylohydrazyny i 25 ml dwumetyloflormamidu ogrzewa sie w tem¬ peraturze 120—130°C w ciagu 7,5 godziny i po schlo¬ dzeniu wylewa na lód.Wytracony krystaliczny osad odsacza sie, prze¬ mywa woda i uciera z 5 ml goracego etanolu, sa¬ czy i suszy. Wydajnosc 2,1 g co stanowi 91% wy¬ dajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 260°C (z rozkladem). 10 15 25 30 35 Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pi- razolilo)-pirydazyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe Ci_4 alkilowa, R2 oznacza grupe cyjanowa, karbamylowa, lub Ci_4 al- koksykarbonylowa, R3 oznacza grupe o wzorze -NR4 -NHR5, w którym R4 i R5 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe d_4 alkilowa, albo grupe o wzo¬ rze -NR6R7, w którym R6 i R7 niezaleznie oznacza¬ ja atom wodoru, grupe C^ alkilowa, C±.5 hydtro- ksyalkilowa, C3.7 cykloalkilowa, fenylowa lub ben¬ zylowa, lub grupe benzylowa albo fenyloetylowa podstawiona jednym lub dwoma atomami chloru albo jedna lub dwiema grupami metoksylowymi, lub grupe furfurylowa, pirydylometylowa, lub pierscien pirolidynowy, morfolinowy albo piperazynowy, lub wtedy gdy R7 oznacza atom wodoru wówczas R6, ewentualnie oznacza grupe o wzorze -(CH2)nNR4R5, w którym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, a n oznacza liczbe calkowita 1—3, oraz ich farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wy¬ zej okreslone znaczenie a R2 oznacza grupe cyjano*- wa lub grupe C^ alkoksykarbonylowa, poddaje sie reakcji z 6-chloro-3-pirydazynylohydrazyna i w otrzymanym zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R2 oznacza grupe cyjanowa ewentualnie hydrolizuje sie ja do grupy karbamylowej i tak otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 3 poddaje sie reakcji z hydrazyna o ogól¬ nym wzorze R4NHNHR5, w którym R4 i R5 maja wyzej okreslone znaczenia, albo z amina o ogól¬ nym wzorze HNR6R7, w którym R6 i R7 maja wy¬ zej okreslone znaczenie i tak otrzymana wolna za¬ sade o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem. ,2 \.Nm R1 R2 / \ EtO CN WZÓR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 LDA. Zakl. 2. zam. 843/81. Haki. 90 egz.Cena zl 45 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL