JPS6021983B2 - 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なピリダジニルヒドラゾン類及びそれら
の生理許容性塩類に関する。

この発明はまたそれらの化合物の製法に関する。詳しく
述べるならば、この発明は下記一般式１を有する新規な
ピリダジニルヒドラゾン類及びそれらの生理許容性塩類
に関する。

上式中、ＲＩは水素、塩素、モルホリン環又はＮ−メチ
ルピベラジン環を表わし、Ｑは６〜１の固の炭素原子を
有するビシクロアルキリデン、４〜１の固の炭素原子を
有するシクロアルキリデン、４〜８個の炭素原子を有す
るシクロアルケニリデン、又は６〜８個の炭素原子を有
するビシクロアルケニルにより置換された１〜４個の炭
素原子を有するアルキリデンを表わし、Ｒ２は水素、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、カルボキシル又は
基：−ＣＯＯＲ４（ここで、Ｒ４は１〜４個の炭素原子
を有するアルキルを表わす）を表わし、Ｒ３は水素、１
個又は２個の１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又
は２〜６個の炭素原子を有するアルケニルを表わす。

人間及び高等動物生体において、ノルアドレナリンはも
っとも重要な血圧調整剤であることがよく知られている
｛Ｓ．Ｍ．Ｒａｐｏｐｏれ、Ｍｅｄ．ＢｉＭｈｅｍｉ
ｅ 、 ＶＥＢ Ｖｅｒｌａｇ Ｖｏｌｋ ｕｎ
ｄＱｓ伽地ｅｉｔ、ベルリン、７２０（１９６５）参照
｝。

従つて、病理学的高血圧はノルァドレナリンの生合成の
抑制により降下される ｛０．Ｓｃｈｉｅｒ及びＡＮね
ｒｘｅｒ、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅ胸ｒｓｃｈｕｎｇ、
１３巻、ＢｉｒｋｈａｕｓｅｒＶｅｒｌａｇ、バーゼル
、１０７頁（１９６９年）｝。この生合成の第１の段階
はチロジンヒドラキシラーゼ酵素が生機触媒物として作
用するようなチロジンのヒドロキシル化からなり、一方
第３の段階では生機触媒物としてのドパミンー８ーヒド
ロキシラーゼ酵素の存在下にドパミンが８−ヒドロキシ
ル化される。驚くべきことに、一般式１を有する新規な
ピリダジニルヒドラゾン誘導体はかなりのチロジンヒド
ロキシラーゼ及びドパミンー８−ヒドロキシラーゼ抑制
作用を示し、それによってノルアドレナリンの生合成を
抑制し、顕著なかつ永続性の血圧降下活性を示すという
ことが予期せず見出されたのである。

一般式１を有する化合物及びそれらの生理許容性塩は、
本発明に従い、下記一般式０： 〔上式中、ＲＩは前記規定に同一のものを表わす〕を有
する化合物を下記一般式ｍ：〔上式中、Ｒ２及びＲ３は
前記規定に同一のものを表わす〕を有するケトンと反応
させ、所望ならば得られた一般式１においてＲ２がカル
ボキシル基である酸又はその反応性議導体を一般式：Ｒ
４０日（ここで、Ｒ４は前記規定に同一のものを表わす
）を有するアルコールと反応させて、一般式１において
Ｒ２が−ＣＯＯＲ４基（ここでＲ４は前記規定に同一の
ものを表わす）である化合物を製造し、そして所望によ
り、得られた一般式１の化合物をその生理許容性の酸付
加塩に変成することによって製造される。

本発明の好ましい態様によれば、一般式０及びｍの化合
物は、２種の反応物を、１０〜１４０ｏｏの溢度におい
て、水又は有機溶剤、好ましくはジェチルェーテルもし
くはテトラヒドロフランの如きエーテル、低級脂肪族ア
ルコール又はベンゼン、トルェン、もしくはキシレンの
如き芳香族炭化水素、中で反応させることによって一般
式１の化合物に変成される。

ある場合には、反応混合物に酸触媒、例えば４−トルヱ
ンスルホン酸又は塩酸、を添加するのが有利である。一
般式０を有する出発原料のうちでは、下記の化合物が文
献に記載されている： ３−クロロ−６ーピリダジニル
ヒドラジン ｛Ｙａｋｕｇａｋｕねｓｓｈｉ、７５巻、
７７８（１９５５）；Ｃ．Ａ、５０巻、４９７価（１９
５６）｝、３ーピリダジニルヒドラジン｛Ｂｕｌｌ．ｓ
Ｍ．ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ、１７９３（１９５９）｝
、及びアミ／置換ピリダジ‘ニルヒドラジン｛例えば、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ‐、１甥蓋、７４１（１９７５）
｝。

一般式ｍの化合物から、対応するシクロアルカノンをナ
トリウムアルコラートの存在下にシュウ酸アルキルと反
応させることにより、２位置においてアルコキシカルボ
ニル基で置換されたシクロアルカノン誘導体が製造され
る。｛例えば、ｏｒｇＳ仇ｔｈへ ０巻、５３１参照｝
。一般式皿こおいてＲ２が水素である化合物は樟脳、カ
ルボン又は２ーメチルシクロヘキサノンの如き、商業的
に容易に入手可能な環式ケトンである。

一般式ｍにおいてＲ２がカルボキシル基である化合物は
通常対応するカルボン酸ェステルの温和なアルカリ性加
水分解により製造される｛例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓ比．、８１巻、２５蛾（１９５９）：Ｌｉｅｂｉ袋
Ａ肌．、６９９巻、３３（１９６６）及び３１７巻、聡
（１９０１）：Ｃｈｅｍ．Ｂｅて．、７２蓋、９１９（
１９３９）参照｝。

一般式１においてＲ２がカルボキシル基である化合物は
下記に述べるようにして一般式１においてＲ２が−ＣＯ
ＯＲ４基である化合物に変成されるのが好ましい。

カルボン酸ェステル、即ちＲ２が一Ｃ０２Ｒ４である化
合物、を製造すべき場合には、第１の段階において一般
式１の酸が塩化チオニルによりその酸塩化物に変成され
る。

溶剤として、過剰量の塩化チオニルを用いることができ
、反応はクロロホルム又はジクロロェタンの如き塩素化
炭化水素又はベンゼンの如き炭化水素中で実施すること
ができる。得られた酸塩化物は次いじ一般式Ｒ４０日を
有するアルコール又はこのアルコールによるアルカリ金
属アルコラートと、好ましくは過剰量のアルコール中、
０℃乃至そのアルコールの沸点の温度において、反応さ
れる。メチル又はエチルヱステルを製造すべき場合には
、また一般式１を有する酸を気体塩酸を含むメタノール
又はエタノールと反応させることにより行うことができ
る。

一般式１の化合物は、一般式１の塩基を例えばエーテル
、メタノール、エタノール又はイソプロバノールに溶解
し、得られた溶液にメタノール、ェタ／ール又はエーテ
ル中対応する無機酸の溶液又はメタノール、エタノール
、イソプロパノール、エーテル又はアセトン中適当な有
機酸の溶液を冷却下に滴下することによって、それらの
酸付加塩に変成させるのが好ましい。

沈澱を炉別し、必要により再結晶する。適当な無機酸と
して好ましいものの代表例は、塩酸、臭化水素、硫酸、
燐酸である。

酒石酸、マレィン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ェ
タンスルホン酸及び４−トルェンスルホン酸は有機酸と
して有利に用いられる。本発明に係る新規な化合物のチ
ロジンヒドロキシラーゼ抑制活性（ＴＨ抑制活性）を、
ラットの劉賢均等質に対して、Ｎａｇａｔｓｕの方法｛
ＡＭＩ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、９巻、１２２（１９６４）
｝により、試験管内で試験した。

放射性チロジンはｌｋｅ独により開発された方法｛Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２４１巻、４４５２（１９６６
）｝によって精製された。ラツトの富。賢均等質のＴＨ
活性は０．６４土８ｎｍｏｌｅｓ／地蛋白質／６仇ｈｉ
ｎの量となった。本発明に係る化合物のドパミンーＢ−
ヒドロキシラーゼ抑制活性（ＤＢＨ抑制活性）を、牛の
副腎製剤に対して、修正Ｎａｇａｔｓｕ法｛Ｂ．Ｂ．Ａ
ｃｔａ、１３９筈、３１９（１９６７）｝により試験し
た。

牛の副腎製剤の特異活性は７８０±５０ｍｍｏｌｅｓ／
地蛋白質／６仇ｈｉｎであると認められた。一般式１に
包含されるいくつかの化合物の抑制作用をいくつかの化
合物との比較において下記の表１に挙げる。

表 Ｉ本発明に係る新規化合物の血圧降下活性を、自然
高血圧ラツト（Ｗｉｓｔａｒ一〇ｋａｍｏｔｏラツト）
に対し、Ａｒｚｎ．Ｆｏ岱ｃｈへ ６巻２滋（１９５６
）に記載の方法に従って試験した。

覚醒動物の収縮期血圧を、試験化合物の経口投与の４、
２４４８及び７幼時間後に、尾部動脈において測定した
。得られた結果を下記の表０‘こ示す。表 ロ 試験化合物のうち、例１０及び１５の化合物は顕著な血
圧降下活性（一１５％以上）を示した。

これらの化合物のラットに対する経口急性毒性及び従っ
て治療指数もまた好ましいものである。生化学的及び薬
理学的実験は強力な酵素抑制活性とともに持続性のかつ
強力な血圧降下作用があらわれることを示す。

一般式１の化合物は１日当り５０〜３００ｍｏの投与量
で治療に用いることができる。下記の例において本発明
を更に詳しく説明する。

尚、これらの例は本発明を限定する意味のものではない
。例１ １・７・７−トリメチル−２−ピシクロ〔２・２・１〕
へプチリデン−（３ークロロ−６ーピリダジニル）ヒド
ラゾン方法【ａ｝ ３０．４夕（０．２モル）の樟脳、２９夕（０．２モル
）の３ークロロー６一ピリダニルヒドラジン、５００の
上のエタノール及び５０の‘の三Ｋ酢酸の混合物を沸騰
温度に３時間保持した。

次に、溶剤を真空で蒸留除去し、蒸発残留物を２００泌
の水と混合し、１０％炭酸ナトリウム溶液により冷却下
に中和した。得られた沈澱を炉別し、中性になるまで水
洗し、乾燥した。エタノールより再結晶して、１０３〜
１０５℃の融点を有する際題の化合物３７．８夕（６７
．５％）を得た。得られた生成物の塩酸塩を、塩基をエ
ーテルに懸濁させ、懸濁液を気体乾燥塩酸で飽和して調
製した。

生成した沈澱を炉別し、エーテルで洗浄し、乾燥した。
得られた酸付加塩の融点は１７８℃（分解）であった。
方法‘ｂ’ ３．０４夕（２０ミリモル）の樟脳、２．９夕（２０ミ
リモル）の３ークロロー６ーピリダジニルヒドラジン、
５０泌のエタノール及び２滴の濃塩酸溶液の混合物を１
時間半沸騰させた。

次いで、方法ゆに述べた操作に従って、１０２〜１０５
ｑ０の融点を有する標題の化合物３．２夕（５７％）を
得た。方法【ｃー 戊ａｎ−Ｓｔａｒｋ分水器を備えたフラスコ中で３．０
４夕（２０ミリモル）の樟脳、２．９夕（２０ミリモル
）の３ークロロ−６ーピリダジニルヒドラジン、７０泌
のベンゼン及び０．１夕の４ートルェンスルホン酸の混
合物を計算草の水が分離されるまで沸騰させた。

次いで、方法‘机こ述べたように処理して、１０３〜１
０５ｑｏの融点を有する標題の化合物３．３夕（９８５
％）を得た。例 ２〜２２ 上記のようにして製造された一般式１の化合物及びそれ
らの酸付加塩を下記の表ｍに挙げる。

表１１ｎ洋：Ａ＝３ークロロー６ーピリダジニルヒドラ
ゾンＢ＝３−ピリダジニルヒドラゾン Ｄ＝３−モルホリノ−６ーピリダジニルヒドラゾン ＊＝再結晶後の収率 ＊＊＝塩酸塩 ｂ＝分解

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式Iを有する化合物及びその生理許容性塩
   。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 上式中、Ｒ＾１は
   水素、塩素、モルホリン環又はＮ−メチルピペラジン環
   を表わし、Ｑは６〜１０個の炭素原子を有するビシクロ
   アルキリデン、４〜１０個の炭素原子を有するシクロア
   ルキリデン、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルケ
   ニリデン、又は６〜８個の炭素原子を有するビシクロア
   ルケニルにより置換された１〜４個の炭素原子を有する
   アルキリデンを表わし、Ｒ＾２は水素、１〜４個の炭素
   原子を有するアルキル、カルボキシル又は基：−ＣＯＯ
   Ｒ＾４（ここで、Ｒ＾４は１〜４個の炭素原子を有する
   アルキルを表わす）を表わし、Ｒ＾３は水素、１個又は
   ２個の１〜４個の炭素原子を有するアルキル、又は２〜
   ６個の炭素原子を有するアルケニルを表わす。 ２ シクロヘキシデリン−（３−モルホリノ−６−ピリ
   ダジニル）ヒドラゾン又はその生理許容性塩である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ２−（エトキシカルボニル）−１−シクロヘキシデ
   リン−（３−モルホリノ−６−ピリダジニル）ヒドラゾ
   ン又はその生理許容性塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。