Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zasadowo podstawionych 0-propylo- oksymów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkenylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla i ewentualnie jest podstawiona rodnikiem fenylo- wym, jedno- lub dwupierscieniowa grupe arylowa ewentualnie podstawiona przez 1—3 jednakowe lub rózne podstawniki sposród takich jak grupa alki¬ lowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla, grupa benzyloksylowa, grupa chlorowcoalkilowa zawierajaca do 2 atomów wegla, atom chlorowca, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem metylowym i/lub etylowym grupa aminowa i hydroksylowa, reszta metylenodioksylowa oraz 0-[3-(4-/2-metoksy- fenylo/-l-piperazynylo)- 2-hydroksypropylo] - hydro- ksyiminometylowa, jedno- lub dwupierscieniowa grupe heteroaromatyczna o 1—4 atomach azotu albo jednym atomie siarki lub tlenu w ukladzie pierscieniowym, który ewentualnie jest podsta¬ wiony przez 1—3 jednakowe lub rózne podstawniki sposród takich jak grupa alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do 2 atomów wegla, grupa fenyloalkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla w czesci alkilowej, atom chlorowca i grupa metylo- lub dwumetyloaminowa, R* oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy albo R1 i Rr- razem 10 15 20 25 30 z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza ewentualnie takze z mostkami z rodników weglo¬ wodorowych rodnik cykloalifatyczny zawierajacy do 10 atomów wegla lub rodnik fluoren-9-ylideno- wy, R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksy¬ lowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa za¬ wierajaca do 3 atomów wegla lub rodnik fenylowy, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkoksylowa zawierajaca do 2 atomów wegla lub grupe hydroksylowa, a X oznacza atom azotu lub grupe metynowa* albo ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze 1 posiadaja cenne wlasci¬ wosci farmokologiczne, szczególnie wykazuja dzia¬ lanie obnizajace cisnienie krwi w polaczeniu z dobra tolerancja i dlatego nadaja sie w szczególnej mierze do leczenia nadcisnienia.Próbowano juz przez reakcje aldehydów salicy¬ lowych z 0-[2-(4-morfolinylo)-etylo]-hydroksyloami¬ na, oksymów z halogenkami dwumetyloamino-, morfolino, pirolidyno- i 4-metylopiperazynoalkilo- wymi oraz 0-(2,3-epoksypropylo)-oksymów z amo¬ niakiem, dwumetylo-, dwuetylo- i n-propyloamina wzglednie z izopropylo- i Ill-rzed.-butyloamina otrzymac farmakologicznie czynne zwiazki o zale-* tach terapeutycznych.Niespodziewanie stwierdzono, ze przez wprowa¬ dzenie grupy 4-fenylopiperazynowej albo 4-fenylo- piperydynowej z co najmniej jednym zawierajacym tlen podstawnikiem w pierscieniu fenylowym do 111 792111 792 lancucha bocznego O-propylowanych oksymów otrzymuje sie zwiazki o wysokiej aktywnosci far¬ makologicznej, wykazujace terapeutycznie cenne dzialanie na uklad sercowo-naczyniowy.Korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których R2 oznacza atom wodoru. Sposród nich wyrózniaja sie te zwiazki, w których R1 oznacza ewentualnie pod¬ stawiona reszte fenylowa, pirydylowa albo imida- zolilowa, R3 oznacza atom wodoru albo grupe hy¬ droksylowa, OR4 oznacza grupe hydroksylowa, me- toksylowa lub etoksylowa w polozeniu 2 albo 4 pierscienia fenylowego, R5 oznacza atom wodoru, X oznacza atom azotu.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1 polega na tym, ze zwiazki z elementem bu¬ dowy b wzorze 2 oraz zwiazki z ugrupowaniem o wzorze 3 laczy sie ze soba z wlaczeniem czlonu mostkowego o wzorze 4 tak, ze zwiazki oksymowe o wzorze 5 poddaje sie reakcji ze zwiazkami za¬ wierajacymi ugrupowanie Y-CH2-(R3-)CH-CH2-, to znaczy z pochodnymi propylu o wzorze 6 i otrzy¬ mane 0-alkilowe oksymy o wzorze 7 nastepnie pod¬ daje sie reakcji z aminami o wzorze 8, przy czym w wymienionych wzorach symbole R1—R5 i X maja wyzej podane znaczenie, Y i Z oznaczaja atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, albo reaktywne ugrupowanie estru kwasu sulfonowego, albo Y razem z R8 i obydwoma atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza pierscien oksi- ranowy a M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, i otrzy¬ mane produkty o wzorze 1 wyodrebnia sie w po¬ staci wolnych zasad albo dzialajac odpowiednimi kwasami przeprowadza sie w fizjologicznie tolero¬ wane sole addycyjne z kwasami.Odpowiednimi kwasami sa takie kwasy orga¬ niczne lub nieorganiczne, które pozwalaja otrzy¬ mac nietoksyczne sole.Do przeksztalcenia zwiazków oksymowych o wzo¬ rze 5 takie zwiazki posrednie o wzorze 7, gdzie Rs i Y razem z obydwoma atomami wegla, z któ¬ rymi sa polaczone, tworza pierscien oksiranowy, odpowiednie sa na przyklad zwiazki epoksydowe o wzorze 6, jak epibromohydryna, 2,3-epo^sypro- pylo-benzenosulfonian, -p-toluenosulfonian, -meta- nosulfonian, a zwlaszcza epichlorohydryna, dalej równiez 1,3-dwuchlorowcopropanole-2, jak 1,3-dwu- chloro-, 1,3-dwubromo- i l-bromo-3-chloropropa- nol-2.Zwiazki posrednie o wzorze 7, gdzie R8 oznacza atom wodoru, mozna wytwarzac korzystnie przy zastosowaniu 3-chlorowcopropylosulfonianów albo 1,3-dwuchlorowcopropanów odpowiadajacych wzo¬ rowi 7, a zwlaszcza l-bromo-3-chloropropanu.Jako aminy o wzorze 8 mozna miedzy innymi stosowac 4-(2- lub 4-hydroksyfenylo), 4-(2,4-dwu- hydroksyfenylo)-, 4-(2, 3- lub 4-metoksyfenylo)-, 4-(2,4- lub 3,5 dwumetoksyfenylo)-, 4-(2-etoksyfe- nylo)-, 4-(2-fenoksyfenylo)- i 4-(4-chloro-2-meto- ksyfenylo)-piperydyne wzglednie -piperazyne.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku albo srodku rozpraszajacym.Alkilowanie zwiazków oksymowych o wzorze 5 zwiazkami o wzorze 6 sposobem wedlug wynalazku mozna przykladowo przeprowadzac w bezwodnych alkoholach, weglowodorach, aprotycznych roz¬ puszczalnikach albo takze w nadmiarze stosowa¬ nego kazdorazowo srodka alkilujacego, przy czym przeprowadzaniu reakcji samych oksymów pracuje 5 sie w obecnosci srodka zasadowego jak wodoro¬ tlenku, weglanu, wodorku lub alkoholanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, albo zasady organicznej (np. trójetyloaminy, pirydyny, pikoliny lub chinoliny) albo stosuje sie wytwo- 10 rzone oddzielnie oksymaty metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Przy tym jako alkohole wchodza w rachube miedzy innymi metanol, eta¬ nol, propanol, izopropanol, rózne butanole, np. takze izobutanol, a jako weglowodory heksan, 15 cykloheksan, benzen, toluen lub ksylen. Odpo¬ wiednimi aprotycznymi rozpuszczalnikami sa przy¬ kladowo dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid.N-metylopirolidon, czterometylomocznik, szesciome- tylotrójamid kwasu fosforowego i dwumetylosulfo- 20 tlenek. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpu¬ szczalnika, korzystnie powyzej 20°C. W srodowi¬ skach alkoholowych pracuje sie przewaznie w tem¬ peraturze od 50 do 100°C, w aprotycznych rozpu- 25 szczalnikach od 80 do 120°C, np. okolo 100°C.Czasy reakcji wynosza przy tym z reguly od 1 do 10 godzin.Reakcje zwiazków posrednich o wzorze 7, w któ¬ rym Y oznacza atom chlorowca albo reaktywne 30 ugrupowanie estru kwasu sulfonowego, z aminami o wzorze 8 prowadzi sie korzystnie w takich sa¬ mych warunkach jak w pierwszym etapie. Nato¬ miast amonoliza 0-(2,3-epoksypropylo)-oksymów o wzorze 7, gdzie R8 i Y razem oznaczaja atom tlenu, aminami o wzorze 8 nastepuje przewaznie przez 1- do 5-godzinne ogrzewanie w wyzej wrza¬ cych alkoholach, jak n-propanolu, izopropanolu, n-butanolu albo izobutanolu, bez dodatku innych zasad, przy czym skladniki reakcji korzystnie sto¬ suje sie w ilosciach równomolowych.Do przeprowadzenia otrzymanych w postaci zasad zwiazków o wzorze 1 w fizjologicznie tole¬ rowane sole addycyjne z kwasami odpowiednie sa przykladowo kwasy chlorowcowodorowe, szcze¬ gólnie kwas solny, kwas siarkowy, fosforowy, octo¬ wy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, winowy, cytrynowy, glikolowy, p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy i kwas cykloheksyloamidosulfo- nowy.Zwiazki o wzorze 1, na podstawie znanej izomerii oksymów, wystepuja w steroizomerycznej postaci E i/albo Z. Poza tym, gdy R8 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, posiadaja one dodatkowo centrum chiral- nosci i przez to moga wystepowac w optycznie 55 czynnej postaci D i/albo L.Wynalazek dotyczy wiec zarówno czystych zwiaz¬ ków stereoizomerycznych i enancjomerycznych, jak tez ich mieszanin. W celu wytworzenia czystych antypod mozna albo w reakcjach sposobem wedlug wynalazku wychodzic z enancjomerycznych zwiaz¬ ków wyjsciowych o wzorze 6, albo otrzymane sposobem wynalazku racematy mozna rozdzielic na enancjomery znanymi sposobami, np. przez frakcjonowana krystalizacje diastereoizomerycznych pi soli addycyjnych z optycznie czynnym kwasem, 40 45111 792 G Nowe oksymy o wzorze 1 i ich fizjologicznie to¬ lerowane sole na podstawie ich farmakologicznych wlasciwosci moga znalezc zastosowanie jako srodki lecznicze, szczególnie jako srodki do leczenia sta¬ nów nadcisnieniowych, przy czym podaje sie je albo same albo w mieszaninie z odpowiednimi nos¬ nikami.Srodki lecznicze zawieraja jako substancje czyn¬ na co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1, ewen¬ tualnie w postaci fizjologicznie tolerowanej soli addycyjnej z kwasem. Preparatym mozna podawac doustnie i pozajelitowo. Dawka do podawania do¬ ustnego wynosi 1—10, korzystnie 3—5 mg dziennie na osobe. Celowe jest stosowanie substancji czyn¬ nych wraz ze srodkami rozcienczajacymi i/lub roz¬ rzedzajacymi. Mozliwe jest równiez podawanie mi- krokapsulek bez takich dodatków. Odpowiednimi stalymi lub cieklymi preparatami galenowymi sa przykladowo granulaty, proszki, tabletki, kapsulki, syropy, emulsje, suspensje, krople albo roztwory do wstrzykiwania jak równiez preparaty o prze¬ dluzonym uwalnianiu substancji czynnej. Jako czesto stosowane nosniki mozna wymienic np. weglan magnezowy, rózne cukry, skrobie, pochodne celulozy, zelatyne, oleje zwierzece i roslinne, poli- glikole etylenowe i rozpuszczalniki.Szczególne stosowanie zwiazków wedlug wyna¬ lazku odpowiadajacych wzorowi 1 oraz ich soli polega na polaczeniach z innymi odpowiednimi substancjami czynnymi, na przyklad takimi, jak diuretyki, saluretyki, u- i szczególnie /?-sympatolityki, srodki uspakajajace, srodki rozszerzajace naczynia i inne srodki obnizajace cisnienie krwi.Badania farmakologiczne i ich wyniki.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja obnizajaco na cisnie¬ nie krwi, co wykazaly badania przeprowadzone za¬ równo na uspionym psie wykazujacym prawidlowe cisnienie tetnicze krwi, jak równiez na zwierzetach (pies i szczur) z nadcisnieniem. 1. Dzialanie obnizajace cisnienie krwi Jako zwierzeta doswiadczalne sluzyly psy mie¬ szance obydwu plci uspione sola sodowa pentobar- bitalu (35—40 mg/kg dootrzewnowo (i.p.), które w czasie doswiadczenia lezaly na ogrzewanym do 37°C stole operacyjnym i samorzutnie oddychaly przez wziernik tchawiczy. W celu zniesienia krzepniecia krwi otrzymaly one 2 mg/kg heparyny dozylnie Cv.).Podawanie badanych substancji nastepowalo: a) dozylnie (i.v.) w wodnym roztworze przez cew¬ nik z polichlorku winylu do zyly udowej. Czas po¬ dawania wynosil zawsze 30 sekund, b) dodwunastniczo (i.d.) w postaci suspensji z kar- boksymetyloceluloza przez cewnik z polichlorku winylu do dwunastnicy.Mierzono nastepujace wielkosci sercowo-naczy- niowe: 1. p = srednie cisnienie tetnicze krwi w mm Hg przez cewnik z polichlorku winylu i elektro¬ niczny aparat do pomiaru cisnienia krwi firmy Statham, 2. czestosc uderzen serca (min-1) za pomoca EKG (II odprowadzenie konczynowe) przez wyliczenie zalamków R, 3. dp(dtmax/mm Hg-sek-1) za pomoca rózniczkowa¬ nia.Najwazniejsze wyniki doswiadczen przedstawione sa w tablicy 1, przy czym n oznacza liczbe zwierzat 5 doswiadczalnych. 2. Dzialanie przeciwnadcisnieniowe a) Szczury z wrodzonym nadcisnieniem.Jako zwierzeta doswiadczalne sluzyly nie uspione szczury z wrodzonym nadcisnieniem (Wister SH) 10 z przedsiebiorstwa handlu zwierzetami doswiad¬ czalnymi Buckshire Corp. (Perkasie, Pennsylvania, USA). Grupy po 5 do 6 zwierzat otrzymywaly przez trzy kolejne dni rano badane substancje per.os.Pomiary cisnienia krwi nastepowaly kazdorazowo 15 2, 4, 6 i 24 godzin po podaniu preparatu, za pomoca piazoelektrycznego mikrofonu pulsowego na ogonie zwierzecia, przy czym impulsy byly przenoszone przez uklad wzmacniajacy na 6-kanalowy przyrzad lejestrujacy firmy Hellige. Okazalo sie przy tym, 20 ze zwiazki wedlug wynalazku od dawki 7,5 mg/kg podanej doustnie wykazuja silne dzialanie obniza¬ jace cisnienie krwi, utrzymujace sie dluzej niz 6 godzin. W tablicy 2 podane jest maksymalne ob¬ nizenie cisnienia krwi w porównaniu z wartoscia 25 wyjsciowa w pierwszym dniu doswiadczenia, przy czym n oznacza liczbe zwierzat doswiadczalnych. b) Pies z nadcisnienieniem pochodzenia nerkowego.Badanie substancji nastepowalo w wielodniowych doswiadczeniach na grupie nie uspionych, trenowa- 30 nych psów czystej rasy Beagle (n^5) o stabilnym nadcisnieniu krwi pochodzenia nerkowego (asep- tyczne zapalenie okolonerkowe przez otulenie obu nerek folia celofanowa). Pomiary cisnienia krwi wykonywano na tetnicy ogonowej zwykla metoda Riva-Rosshi. Codziennie rano po pierwszym pomia¬ rze cisnienia krwi (wartosc wyjsciowa) zwierzeta otrzymywaly doustnie kazdorazowo badana sub¬ stancje w kapsulkach zelatynowych w podanych dawkach (dawka dzialajaca W). Dalsze pomiary cisnienia krwi nastepowaly kazdorazowo po uply¬ wie 1 1/2, 3, 5 i 7 godzin od podania preparatu.Nastepnie podawano zwierzetom badana sub¬ stancje drugi raz (dawka podtrzymujaca E). Srednie wartosci cisnienia krwi wszystkich zwierzat dla takich samych czasów doswiadczenia badano za pomoca testu t Studenta w porównaniu z wartoscia wyjsciowa przy znamiennosci p (=prawdopodo¬ bienstwo bledu). Wyniki przedstawione sa w tabli¬ cy 3.W stosunku do znajdujacego sie w handlu srodka do obnizania cisnienia krwi Prazosin (chlorowodo¬ rek l-(4-amino-6,7-dwumetoksy-2-chinazolinylo)-4- -(2-furoilo)-piperazyny), którego dzialaniu obnizaja¬ cemu cisnienie krwi towarzyszy niepozadany czesto skurcz, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja na ogól zwolnienie czynnosci serca i przez to odciazaja je. Cisnieniowe oddzialywanie na doprowadzona z zewnatrz katecholamine jest przez te zwiazki tylko miernie hamowane, podczas gdy preparat porównawczy wywoluje calkowita blokade a-recep- torów, która wyraza sie odwrotnoscia reakcji adre- nalinowej.W zwiazku z tym zwiazki o wzorze 1 wykazuje na wyizolowanym pecherzyku nasiennym swinki ge morskiej tylko male, natomiast Prazosin porówny-. 40 45 50 55111 792 7 « walne z Phentolaminem, silne dzialanie cc-sympa- wynalazku chodzi o srodki obnizajace cisnienie tykolityczne. krwi o przewaznie centralnym mechanizmie dzia- Dalsza korzysc wobec preparatu porównawczego lania.Prazosin polega na tym, ze przy zwiazkach wedlug Tablica 1 Dzialanie obnizajace cisnienie krwi Zwiazek z przykladu 1 1 I II III IV XI XVII XXVI XXXII Dawka w mg/kg - 2 0,3 1 3 10 20 3 6 20 0,3 1 3 6 3 5 1 3 6 20 1 6 10 5 10 15 3 6 20 3 6 20 1 3 6 10 Sposób podawania 3 i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. n 4 5 7 6 2 1 2 2 2 3 4 5 2 3 3 5 6 2 5 4 3 1 7 5 2 2 2 3 2 2 2 4 8 2 3 Maksymalna zmia¬ na sredniego cis¬ nienia tetniczego krwi w % 5 — 15 — 27 — 39 — 22 — 40 — 29 — 33 — 31 — 12 — 18 — 38 — 47 — 22 — 38 — 18 — 29 — 34 — 20 — 23 — 31 — 45 — 15 — 22 — 40 — 24 — 43 — 23 — 39 — 48 — 28 — 81 — £7 — ii — 33 Okres az do uzy¬ skania wartosci wyjsciowej w minutach 6 50 77 101 210 300 90 90 180 10 48 99 70 113 120 61 85 75 236 37 62 60 68 108 120 28 58 177 75 70 115 61 100 100 178 111 i " '¦lii frtó 16 Tablica 2 Dzialanie przeciwnadcisnieniowe (szczury o wysokim cisnieniu) 50 Zwiazek \l przykladu 1 I Dawka w mg/kg p.o. 2 15 30 n 3 co co Maksymalna zmiana skurczowego cisnienia w •/• 4 — 21 — 33 60 c. d. tablicy 1 1 1 xxxv LII LIV LVII LXIV LXX LXXXIII LXXXVIII 2 3 20 3 6 10 20 3 3 10 3 6 10 3 6 20 3 10 20 *,3 3 6 1 3 6 20 3 20 3 i.v. i.d. r i.v. i.d. l.V. i.d. l.V. i.d. i.v. i.d.Lv. i.d. i.v. i.d. i.v. i.d. 4 2 2 1 1 1 2 2 2 1 2 1 2 2 1 1 2 2 3 2 2 2 1 5 3 2 2 4 5 — 45 — 31 — 38 — 54 — 34 — 47 — 58 — 9 — 46 - 41 — 52 - 34 — 45 — 43 — 42 — 34 — 37 — 44 — 30 — 39 ~ 45 — 24 — 26 — 30 — 37 — 32 — 22 6 58 155 25 30 155 90 107 53 340 185 100 280 83 62 300 75 235 313 20 65 55 80 160 82 150 90 170 c. d. tablicy 2 1 III XI XVII 2 7,5 15 30 7,5 15 30 60 60 3 6 5 6 6 6 6 6 6 4 | — 15 — 26 — 26 — 15 — 19 — 24 — 37 — 1911 111792 c. d. tablicy 2 12 c. d. tablicy 2 1 1 XXVI XXXII LVII 2 15 30 60 100 15 30 60 100 30 60 3 5 5 6 5 6 6 5 5 6 6 4 — 17 1 — 24 — 34 — 39 — 25 — 21 — 27 — 52 — 26 — 35 10 15 1 LXIV LXX LXXXIII 2 15 30 60 7,5 15 30 7,5 3 6 6 6 6 6 5 6 4 — 15 — 28 — 33 — 26 — 23 — 34 — 19 Tablica 3 Dzialanie przeciwnadcisnieniowe (psy o wysokim cisnieniu) Zwiazek z przykladu I III XI LVII LXX LXXXIII Dawka mg/kg p.o.W 50 10 20 20 50 5 10 E 50 10 20 20 25 5 10 n 6 5 7 6 5 5 6 d*) 3 5 5 5 5 5 5 Maksymalna zmiana skurczowego cisnienia krwi w °/o (dzien doswiadczenia) - 15 (3.) — 30 (2.) — 33 (3.) — 25 (3.) — 10 — 25 (2.) — 22 (3.) Znamiennosc P <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 0,05 (niewyrazna) 0,05 (niewyrazna) <0,05 Czas dzialania w godzinach o^-5 »5 5 5 | rv^5 l *) d = czas trwania doswiadczenia w dniach n = liczba zwierzat doswiadczalnych 45 Podane nizej przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. Budowa opisanych zwiazków zostala potwierdzona przez analize elementarna oraz za pomoca widm w podczerwieni (IR) i magnetycznego 10 rezonansu jadrowego OH-NMR).Przyklad I. Chlorowodorek 0-[3-/4-(2-meto- ksyfenylo)-l-piperazynylo/-2-hydroksypropylo]-ben- zaldoksymu.Do roztworu 5,75 g (0,25 gramoatomu) sodu 55 w 250 ml bezwodnego etanolu dodaje sie 30,3 g (0,25 mola) benzaldoksymu, po czym miesza w cia¬ gu 30 minut w temperaturze pokojowej i usuwa alkohol pod zmniejszonym cisnieniem. Suchy oksy- mat sodowy wprowadza sie porcjami w ciagu 60 30 minut do 156 ml (2 mole) epichlorochydryny mieszajac w temperaturze 80° i utrzymuje w tej temperaturze w ciagu dalszych 5 godzin. Po ochlo¬ dzeniu odsacza sie wydzielony chlorek sodowy i od- destylowuje nadmiar epichlorohydryny pod zmniej- ^ szonym cisnieniem. Frakcjonowana destylacja próz¬ niowa oleistej pozostalosci daje 29,2 g (65,9% wy¬ dajnosci teoretycznej) 0-(2,3-epoksypropylo)-benzal- doksymu o temperaturze wrzenia 121—124°C (0,3 tora). 26,6 g (0,15 mola) tego epoksydu razem z 28,8 g (0,15 mola) l-(2-metoksyfenylo)-piperazyny rozpuszcza sie w 100 ml izopropanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Po doda¬ niu stechiometrycznej ilosci etanolowego roztworu kwasu solnego do ochlodzonej mieszaniny reakcyj¬ nej tworzy sie jednochlorowodorek, który prze- krystalizowuje sie z etanolu z dodatkiem eteru dwuetylowego w temperaturze wrzenia az do zme¬ tnienia.Wydajnosc: 45,1 g (74% wydajnosci teoretycznej); temperatura topnienia: 163—164°C; C21H28CIN3O3 (ciezar czasteczkowy: 405,9).Analiza: obliczono: C 62,14% H 6,70% Cl 8,98% N 10,35% znaleziono: C 61,81% H 6,98% Cl 8,66% N 10,03% Bedaca podstawa powyzszego chlorowodorku za¬ sada tworzy równiez krystaliczny szczawian o tern-13 Illftó 14 peraturze topnienia 143—144°C i sól kwasu cyklo- heksyloamidosulfonowego (cyklomat) o tempera¬ turze topnienia 90—91°C.Przyklad II. Chlorowodorek 0-[3-/4-(2-meto- ksyfenylo) - 1 - piperydylo/-2-hydroksypropylo]- ben- zaldoksymu. 5,3 g (0,03 mola) wytworzonego w pierwszym etapie jak w przykladzie I 0-(2,3-epoksypropylo)- -benzaldoksymu i 5,7 g (0,03 mola) 4-(2-metoksyfe- nylo)-piperydyny rozpuszcza sie w 50 ml izopropa- nolu i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 4 godzin. Roztwór pozostawia Tabl sie do ochlodzenia, zadaje etanolowym roztworem kwasu solnego, oddziela krystaliczny osad i krysta¬ lizuje z etanolu.Wydajnosc: 8,2 g (67,2% wydajnosci teoretycznej); temperatura topnienia: 155—157°C; C22H29CIN2O3 (ciezar czasteczkowy: 404,9) Analiza: obliczono: C 65,24% H 7,24% Cl 8,75% N 6,92% znaleziono: C 65,32% H 7,04% Cl 8,74% N 6,77% Analogicznie wytwarza sie pozostale zwiazki o wzorze 1 przedstawione w tablicy 4. i c a 4 10 Przyklad 1 1 III IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI 1 xvii XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXV XXVI Ri 2 3-metoksyfe- nyl fenyl CH3 (CH3)2CH- (CH3)2CH- (CH3)2CH- CH3CH= CH- fenyloetenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 1-naftyl 2-naftyl 4-metylofenyl 2,4,6-trójme- tylofenyl R* 3 H H H H 1 H H H H H H H H H H H 1 H H CH3 cyklo- heksyl fenyl H H | H H RS 4 OH H OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH X 5 N N N N N N N N N N N 1 N N N N N N N N R40- 6 2-CH30- 2-CH30- 2-CH30- 2-HO- 4-HO- 2-CH30- 2-CH30- 2-CH30- 2-HO- 4-HO- 2-HO- 3-CH30- 4-CH30- 2-CH30- 2-CH3O- 3-CH30- 2-fenoksy 2-CH30- 2-CH30- N | 2-CH30- N / 2-CHjO- N | 2-CHjO- N N 2-CH3O- 2-CHaO- R5 7 H H H H P n U n n 4-HO- H H 4-a- 4-CH30 5-CH30 H H H H H H H H Wyodre¬ bniony jako 8 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 1HC1 2HC1 2HC1 2HC1 1HC1 2HC1 1HC1 2HC1 1HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 Temperatura * topnienia °C 9 | 171—173 188—189 | 216—217 z rozkladem 172—174 z rozkladem 158 z rozkladem 127—128 z rozkladem 143—145 z rozkladem 164—165 z rozkladem 221—223 z rozkladem 223—225 z rozkladem 221—222 196—197 171—173 185—186 | 198—199 167—170 | 165—166 150—152 154^155 z rozkladem 201—202 192—194 200—202 1 176—177 181 z rozkladem-111192 15 16 c. d. tablicy 4 1 XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI 2 4-III-rz.-bu- tylofenyl 3-metoksyfe- nyl 3-metoksyfe- nyl 4-metoksy- fenyl 4-metoksy- fenyl 4-metoksy- fenyl 3-metoksy- fenyl 2-metoksy- fenyl 4-metoksy- fenyl 3.4-dwumeto- fcsyfenyl 2,5-dwumeto- ksyfenyl 3,4,5-trójme- toksyfenyl 3,4,5-trójme- toksyfenyl 3,4,5-trójme- toksyfenyl 4-n-propo- ksyfenyl 4-n-butoksy- fenyl 4-benzyloksy- fenyl 3-(trójfluoro- metylo)- fenyl 3-(trójfluoro- metylo)- -fenyl 3-(trójfluoro- -metylo)- -fenyl | 3 | 4 H H H H H H H H H H H H H H H H CH3-CH2 H H H OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH i 5 N N N N N N N N N N N N N N N N N N^ N N 6 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 4-CH3O- 2-CH3O- 2-C2H50- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH30- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH,0- 7 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 8 2HC1 2HC1 2HC1 zasada 2HC1 zasada 2-HC1 2HC1 1HC1 tosylat zasada 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 zasada 1HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1. 6 171—173 190—192 z rozkladem 183—185 z rozkladem 115—117 185—187 z rozkladem 128—130 208—209 z rozkladem 185—186 z rozkladem 194^195 z rozkladem okolo 60 65—67 176—178 168—170 163—164 z rozkladem 153—155 z rozkladem 182—184 z rozkladem 202—203 202—204 93—95 234^-236 z rozkladem 148—150 145—147 I 107—110 201—203 z rozkladem 204—206 z rozkladem 192—194 |-111792 1T '1| c. d. tablicy 4 1 1 XLVII | XLVIII XLIX 1 L 1 LI LII | LIII LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX LXI LXII LXIII LXIV 1 LXV LXVI LXVII LXVIII LXIX 1 2 1 4-fluorofenyl 4-fluorofenyl 4-bromofenyl 4-chlorofenyl 4-cyjanofenyl 2-nitrofenyl 3-nitrofenyl N,N-(dwu- metylo)- -aminofenyl 4-hydroksy- -fenyl 4-hydroksy- fenyl 4-hydroksy- fenyl 4-hydroksy- fenyl 3-hydroksy- fenyl 2-hydroksy- fenyl 3-metoksy-4- hydroksy- tenyl wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 10 wzór 11 2-pirydyl 3-pirydyl 3-pirydyl | 3 | 4 l H l H H CH3 1 H H H H H H H H H H H H H H H | H H H H 1 5 | OH | N | OH OH | OH | OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH 1 N N 1 N 1 N N 1 N N N N N N N N N N N N N N N N N 1 6 | 2-CH3O- | 2-CH30- 2-CH3O- | 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- | 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-C2H5O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH30- 2-HO- 4-HO- 1 7 H H H H H H 1 N H H H H H H H H H H H H H H H H 1 8 | 2HC1 | 1HC1 2HC1 | 1HC1 | 2HC1 2HC1 | 2HC1 3HC1 2HC1 zasada 2HC1 2HC1 1HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 4HC1 3HCLxlH20 1HC1 | 3HC1 zasada 3HC1 1 ^ | 170—172 197 | 195—197 2 rozkladem | 177—178 | | 176—178 1 175 z rozkladem 137—138 1 175 z rozkladem 203—205 z rozkladem 183—185 210—211 1 z rozkladem 1 185—187 173—175 191—193 175—177 z rozkladem 193—195 z rozkladem 143—145 z rozkladem 208—209 z rozkladem 215—216 z rozkladem 188—190 z rozkladem 202—204 192—193 z rozkladem .178 z rozkladem 169—170 z rozkladem 215—217 z rozkladem 185—186 225—226 z rozklademU1TO2 c. d. tablicy 4 1 LXX LXXI LXXII LXXIII | LXXIV | LXXV LXXVI 2 3-pirydyl 4-pirydyl 2-pirydyl 3-pirydyl 4-pirydyl wzór 12 wzór 13 | LXXVII | wzór 14 | LXXVIII ! wzór 15 | LXXIX LXXX LXXXI LXXXII LXXXIII | LXXXIV | 1 LXXXV LXXXVI | LXXXVII | LXXXVIII LXXXIX 1 XC 1 XCI XCII XCIII XCIV | 1 XCV XCVI wzór 16 wzór 17 wzór 17 wzór 18 wzór 17 wzór 19 ^-tjenyl wzór 20 wzór 20 w$ór 20 3 1 H H fenyl fenyl fenyl H H fenyl fenyl fenyl H H H H H H | H H H 1,6-szescio- metylen wzór 21 wzór 22 | wzór 23 3-metoksy- fenyl wzór 24 3-metoksy- fenyl 3,4,5-trójme- toksyfenyl H H | H H 4 | 5 OH OH OH | OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH' N N N 1 N N N N N N N N N N N N OH | N 1 OH OH OH OH OH OH OH H OH | OH OH N N , N N N N | N N N | CH CH 6 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH30- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-HO- 2-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CHjO- 2-HO- 4-HO- 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH30- 2-CH30- | 2-CH3O- 2-CH3O- 2-CH3O- \ 2-CH3O- 2-CH3O- 7 H H H H H H H H H H H H H H H H H H J H H H | H H H H H H 8 1 3HClxlH20 2HC1 1HC1 3HClxlH20 3HC1 1 3HC1 3HC1 2HC1 1HC1 3HC1 3HC1 3HC1 3HC1 2HC1 3HC1 3HC1 2HC1 2HC1 zasada 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 2HC1 1HC1 ma 9 1 174 z rozkladem 198—199 z rozkladem 110—112 1 165 z rozkladem 155—158 z rozkladem 150—153 | 142—145 170—172 160—162 z rozkladem 146—148 | 175—177 | 157—160 | od 152 z rozkladem od 195 z rozkladem 1 208—210 z rozkladem 193—195 z rozkladem 224^226 166—168 | 147—148 218—220 z rozkladem 207—209 | 176—178 | 110—112 z rozkladem 176—178 1 186—188 | 180—183 z rozkladem 169—171 197—198 156—158 215—217111 T92 21 22 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zasadowo pod¬ stawionych O-propylooksymów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub alkenylowa, z których kazde zawiera do 6 ato¬ mów wegla i ewentualnie jest podstawiona rodni¬ kiem fenylowym, jedno- lub dwupierscieniówa grupa arylowa ewentualnie podstawiona przez 1—3 jednakowe lub rózne podstawniki sposród takich jak grupa alkilowa lub alkoksylowa, z których kazda zawiera do 6 atomów wegla, grupa benzy- loksylowa, grupa chlorowcoalkilowa zawierajaca do 2 atomów wegla, atom chlorowca, grupa cyjanowa. grupa nitrowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem metylowym i/lub etylowym grupa aminowa i grupa hydroksylowa, reszta metylenodioksylowa oraz 0-[3-(4-/2-metoksyfenylo/-l - piperazynylo)- 2-hydro- ksypropylo]-hydroksyiminowa, jedno- lub dwupier¬ scieniówa grupe heteroaromatyczna o 1—4 atomach azotu albo jednym atomie siarki lub tlenu w ukla¬ dzie pierscieniowym, który ewentualnie jest pod¬ stawiony przez 1—3 jednakowe lub rózne podsta¬ wniki sposród takich jak grupa alkilowa lub alko¬ ksylowa, z których kazda zawiera do 2 atomów wegla, grupa fenyloalkilowa zawierajaca do 3 ato¬ mów wegla w czesci alkilowej, atom chlorowca i grupa metylo- lub dwumetyloaminowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla lub rodnik fenylowy, albo R1 i R2 razem z atomem wegla, do którego sa przy¬ laczone, tworza ewentualnie takze z mostkami z rodników weglowodorowych rodnik cykloalifa- tyczny zawierajacy do 10 atomów wegla lub rodnik fluoren-9-ylidenowy, R3 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, R4 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca do 3 atomów wegla lub rodnik fenylowy, R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkoksylowa zawierajaca do 2 atomów wegla lub grupe hydroksylowa, a X oznacza atom azotu lub grupe metynowa, albo ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki oksymowe o wzorze 5 poddaje sie reakcji z pochodnymi pro¬ pylu o wzorze 6 i otrzymane 0-alkilowane oksymy 5 o wzorze 7 nastepnie poddaje sie reakcji z ami¬ nami o wzorze 8, przy czym we wspomnianych wzorach R*—R* i X maja wyzej podane znaczenie, Y i Z oznaczaja atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, albo reaktywne ugrupowanie estru ia kwasu sulfonowego, albo Y razem z R3 i obydwoma atomami wegla, do których sa przylaczone, tworza pierscien oksiranowy, a M oznacza atom wodoru, atom metalu alkalicznego lub metalu ziem alka¬ licznych i otrzymane produkty o wzorze 1 wy- 15 odrebnia sie w postaci wolnych zasad lub prze¬ prowadza sie je w sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 0-[3(4-/2-metoksyfenylo/- -l-piperazynylo)-2 - hydroksypropylo] - benzaldoksy- 20 mu, oksym lub oksymat benzaldehydu poddaje sie reakcji z l-bromo-3-chloropropanolem-2 i otrzy¬ many 0-(3-chloro-2-hydroksypropylo)-benzaldoksym poddaje sie nastepnie reakcji z l-(2-metoksyfenylo)- -piperazyna. ^ 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 0-[3-(4-/2-metoksyfe- nylo/-l-piperazynylo)- 2-hydroksypropylo] - 3 - meto- ksybenzalcjoksymu, oksym lub oksymat 3-metoksy- benzaldehydu poddaje sie reakcji z l-bromo-3- 30 -chloropropanolem-2 i otrzymany 0-(3-chloro-2- -hydroksypropylo)-3-metoksybenzaldoksym poddaje sie nastepnie reakcji z l-(2-metoksyfenylo)-pipera- zyna. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 0-[3-(4-/2-metoksyfe- nylo/-l-piperazynylo)- 2-hydroksypropylo]-3-pirydy- loaldoksymu, oksym lub oksymat 3-formylopiry- dyny poddaje sie reakcji z l-bromo-2-chloropropa- nolem-2 i otrzymany 0-(3-chloro-2-hydroksypro- pylo)-3-pirydyloaldoksym poddaje sie nastepnie 31 49 reakcji z l-(2-metoksyfenylo)-piperazyna.111 792 RLC=N-0- CHfCH-CH£-hD:~,^X0R4 R Wzórl V=KR5 -o-a°r R1-C= I R2 =N-0-CH2-CH-CH2- R'-ON-OM R: PYzór 4 R2 Wzór 5 Z-CH2-CH-CH£-Y D3 n yyzors R,-C=N-0-CH2-CH-CH2-Y ,0 R* As ' Wzór 7 < yOy Wzór 8 OH Wzór 11 OCH* C i!.Nzór 12 H3C\ Wzór 11 CHaO '3M\^ H hzcr 13 ^NACl CH3 ttzcr 14 CH3 hzcr 16 H,C\_/NH-CH3 CH3 Wzór 15 i/ \ CH. 3- CH3 CH-CH3111 792 O CH3 H3e-rA^ CH3 CH Wzór 18 & O o fYzcr 20 n3 Wzór 19 EsC-C^CHji /ttrtfr /Kr^ 22 Wzór 24 KXX) h'zór 23111792 I I OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 808 (95+15) 5.82 Cm 45 *l PL PL PL PL PL PL PL PL