PL111978B1 - Method of preparation of 1,4-benzodiazepine derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych 1,4-benzodwuazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym "Rr oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe nitrowa. Zwiazki te wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne i znajduja szerokie zastosowanie w medycynie jako leki uspokajajace, obnizajace napiecie miesni szkieletowych, przeciwdrgawkowe i jako srodki umozliwiajace zasypianie.Z polskiego opisu patentowego nr 47165 znany jest sposób polegajacy na reakcji pochodnych 2-chlorowcoacetamidowych benzofenonu z amonia¬ kiem cieklym lub gazowym w obojetnym rozpu¬ szczalniku, a nastepnie termicznej cyklizacji po¬ wstalego produktu posredniego. Jest to metoda ogólna o szerokim zastosowaniu w badaniach nad pochodnymi 1,4-benzodwuazepiny, ale obecnie nie moze miec zastosowania w przemysle ze wzgledu na niska wydajnosc i znaczna zawartosc zanie¬ czyszczen w produktach reakcji.Wedlug opisu patentowego RFN DAS nr 2016048 wytwarza sie pochodne 1,4-benzodwuazepiny przez reakcje niektórych pochodnych 2-chlorowcoaceta¬ midowych benzofenonu z szesciometylenocztero- amina w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika.W polskim opisie patentowym nr 72984 ujawnio¬ no sposób wytwarzania pochodnych 1,4-benzodwu¬ azepiny, wedlug którego pochodne 2-chlorocoaceta- 15 20 25 30 midowe benzofenonu poddaje sie reakcji z szescio- metylenoczteroamina w roztworze metanolowym lub wodno-metanolowym.Z polskiego opisu patentowego nr 99162 znany jest sposób wytwarzania pochodnych 1,4-benzo¬ dwuazepiny na drodze reakcji pochodnych 2-chlo¬ rowcoacetamidowych benzofenonu z szesciometyle- noczteroamina i amoniakiem w obojetnym rozpu¬ szczalniku organicznym.We wszystkich trzech wyzej wymienionych me¬ todach do zamkniecia pierscienia benzodwuazepi- ny wykorzystuje sie szesciometylenoczteroamine, a zwiazek wyjsciowy — 2-chlorowcoacetamidoben- zofenon — stosuje sie w postaci wolnej zasady.W wyniku takiego postepowania otrzymuje sie, zazwyczaj produkty o wysokiej czystosci i z duza wydajnoscia. Konieczne jest tu jednak uprzednie wyodrebnienie zwiazku wyjsciowego w postaci wolnej zasady, co wymaga przeprowadzenia dodat¬ kowych, klopotliwych operacji technologicznych.Ponadto metody te nie daja dobrych wyników w przypadku wytwarzania pochodnych 1,4-benzo¬ dwuazepiny podstawionych grupa nitrowa, gdyz wówczas zadane zwiazki powstaja w ilosciach znikomych, a tworza sie glównie produkty ubocz¬ ne, przewaznie o budowie chinolonu.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pochodne 1,4- -benzodwuazepiny o wzorze ogólnym 1 mozna wy¬ twarzac sposobem, który równiez pozwala na uzys- 111978111 978 kiwanie produktów o wysokiej czystosci i z duza wydajnoscia, a jednoczesnie pozbawiony jest wad wyzej wymienionych metod.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania pochod¬ nych 1,4-benzodwuazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, a R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe nitrowa, polega na tym, ze reakcji z szesciometylenoczteroamina poddaje sie sól addy¬ cyjna zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z kwasem chlorowodorowym. Reakcje prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku organicznym lub w jego mieszaninie z woda.Sól addycyjna zwiazku o wzorze ogólnym 2 z kwasem chlorowodorowym mozna otrzymac zna¬ nymi sposobami, na przyklad dzialaniem stechio- metrycznych ilosci kwasu chlorowodorowego na odpowiednia pochodna 2-chloroacetamidowa benzo- fenonu lub w wyniku reakcji, zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, z chlorkiem kwasu chlorooctowego i wyodrebnienie otrzymanej soli addycyjnej w po¬ staci krystalicznej. Jednak szczególnie korzystne jest stosowanie soli addycyjnej otrzymanej w wy¬ niku reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3 z chlor¬ kiem kwasu chlorooctowego bez jej wyodrebnia¬ nia, bezposrednio w mieszaninie poreakcyjnej.Wprawdzie mieszanina taka zawiera duza ilosc innych zwiazków, które ze wzgledu na swoje wlasciwosci fizykochemiczne moglyby oddzialywac w niekorzystny sposób na przebieg reakcji z szes¬ ciometylenoczteroamina lub uniemozliwiac wyod¬ rebnienie produktu w postaci czystej (nieprzerea- gowany benzofenon, nadmiar chlorku kwasowego, produkty uboczne reakcji acylowania, produkty rozkladu, zanieczyszczenia zawarte w substratach itp.). Okazalo sie jednak, ze w wykniku reakcji prowadzonej nawet w tak niekorzystnych warun¬ kach uzyskuje sie produkt koncowy o czystosci równie wysokiej i z wydajnoscia nie gorsza, jak w przypadku uzycia wyjsciowej soli addycyjnej zwiazku o wzorze ogólnym 2 w postaci krystalicz¬ nej. Natomiast zastosowanie tej modyfikacji spo¬ sobu wedlug wynalazku pozwala na eliminacje pewnych operacji jednostkowych i urzadzen nie¬ zbednych do ich przeprowadzenia, co jest szczegól¬ nie korzystne przy wykorzystywaniu wynalazku w skali przemyslowej.W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, które posiadaja w polozeniu 1 atom wodoru (Rj), a zwlaszcza takich, które w polozeniu 5 posiadaja grupe nitrowa (R3), korzystne jest pro¬ wadzenie reakcji z szesciometylenoczteroamina w obecnosci soli amonowych kwasów organicznych lub nieorganicznych, co pozwala na uzyskanie pro¬ duktu z podwyzszona wydajnoscia.Dogodnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa nizsze alkohole alifatyczne, takie jak metanol, eta¬ nol i izopropanol, oraz chlorowcopochodne nizszych weglowodorów alifatycznych lub ich mieszaniny.Temperatura nie ma istotnego wplywu na prze¬ bieg reakcji, zaleca sie jednak prowadzenie reak¬ cji w temperaturze powyzej temperatury pokojo¬ wej, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia uzytego obojetnego rozpuszczalnika organicznego.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac 5 w prosty sposób zwiazki zawierajace grupe nitro¬ wa w polozeniu 7. Wysoka wydajnosc tego proce- cu (65—90%) pozwala na stosowanie go w skali przemyslowej. Wydajnosc dotychczasowych metod otrzymywania nitropochodnych 1,4-benzodwuazepin 10 byla niska (np. okolo 30% dla 5-(o-chlorofenylo)- -l,3-dwuhydro-7-nitro-2H-l,4-benzodwuazepinonu- -2), a otrzymywane produkty wymagaly skompli¬ kowanego oczyszczania ze wzgledu na duza zawar¬ tosc zanieczyszczen (szczególnie duza zawartosc 15 chinolonu).Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest równiez wysoka czystosc wytwarzanych zwiazków. Juz po jednokrotnej krystalizacji surowego produktu otrzymuje sie zwiazek chromatograficznie czysty 20 (chromatogram wykazuje obecnosc tylko jednej plamy). BenzOdwuazepiny wytwarzane znanymi dotychczas metodami zawieraly zawsze pewne ilosci zanieczyszczen, które czesto mozna bylo usu¬ nac dopiero po kilkakrotnej krystalizacji z rozpu- 25 szczalników organicznych.Sposób wedlug wynalazku pozwala na wytwa¬ rzanie benzodwuazepin w procesie jednoetapowym bez koniecznosci wyodrebniania produktów przej¬ sciowych — 2-chlorowcoacetamidowych pochod- 30 nych benzofenonu (w przypadku, gdy do reakcji . stosuje sie sól addycyjna zwiazku o wzorze ogól¬ nym 2 nie wyodrebniana z mieszaniny reakcyjnej).Dzieki prowadzeniu procesu w jednym etapie moz¬ na znacznie ograniczyc zuzycie energii, pólproduk- 35 tów i rozpuszczalników, a takze zmniejszyc ilosc stosowanych urzadzen.Przyklad I. Do 35,8 g (0,10 mola) krystalicz¬ nego chlorowodorku 2-(2-chloro-N-metylo-acetami- do)-5-chlorobenzofenonu dodaje sie 29,5 g (0,21 mola) szesciometylenoczteroaminy, 165 ml metano¬ lu oraz 22 ml wody i ogrzewa sie w temperaturze 70°C w ciagu 10 godzin. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,5 g wegla aktywnego, ogrzewa i saczy. Po oziebieniu wyodrebnia sie krystaliczny produkt, który przemywa sie woda, izopropanolem, a nastepnie suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Z przesaczu po czesciowym odde¬ stylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie drugi rzut produktu. Lacznie otrzymuje sie 26,5 g 7-chlóro- -l,3-dwuhydro-5-fenylo-l-metylo-2H-l,4-benzodwu- azepinonu-2 o temperaturze topnienia 128—131°C (wydajnosc 93% wydajnosci teoretycznej). Produkt po krystalizacji w metanolu lub izopropanolu to- 55 pnieje w temperaturze 131—133°C. Krystalizowany produkt badany metoda chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie cykloheksan-octan etylu (4 :6) wykazuje w swiet¬ le ultrafioletowym jedna plame bez sladów obec- gjj nosci innych substancji.Przyklad II. Do roztworu chlorowodorku 2-(2-chloro-N-metylo-acetamido)-5-nitrobenzofeno- nu, otrzymanego w wyniku reakcji 25,6 g (0,10 mola) 2-metyloamino-5-nitrobenzofenonu z 10 ml 65 chlorku chloroacetylu w 110 ml chlorku metylenu, 40 45 505 dodaje sie 30,8 g (0,22 mola) szesciometylenoczte- roaminy i oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodaje sie 140 ml metanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Do mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie 15 ml wody, miesza, chlodzi i oddziela wykrystalizowany produkt. Po przemyciu woda i etanolem, a nastepnie wysusze¬ niu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymuje sie 25,4 g l-metylo-5-fenylo-7-nitro-l,3-dwuhydro-2H- -l,4-benzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnie¬ nia 155,5—158°C. Wydajnosc wynosi 80% wydaj¬ nosci teoretycznej (w przeliczeniu na 2-metyloami- no-5-nitrobenzofenon). Produkt po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 157,5—159PC.Krystalizowany produkt badany metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie chloroform-octan etylu (1:1) w swiet¬ le ultrafioletowym wykazuje tylko jedna pla¬ me.Przyklad III. Do chloformowego roztworu chlorowodorku 2-(2-chloroacetamido)-2'-fluoro-5-ni- trobenzofenonu, otrzymanego w wyniku reakcji 4,50 g (0,017 mola) 2-amino-2'-fluoro-5-nitrobenzo- fenonu z 2,8 ml chlorku chloroacetylu w 60 ml chlo¬ roformu, dodaje sie 17,0 g (0,12 mola) szesciomety- lenoczteroaminy oraz 25 ml etanolu i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 godzin. Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 6,4 g octanu amonowego i oddestylowuje czesc rozpuszczalnika. Pozostalosc wylewa sie do mieszaniny wody z lodem, oddziela wytworzony produkt, przemywa woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Po krystalizacji z octa¬ nu otrzymuje sie 3,30 g 5-(o-fluoro-fenylo)-l,3-dwu- hydro-7-nitro-2H-l,4-benzodwuazepinonu-2 o tem¬ peraturze topnienia 223—225°C z wydajnoscia wy¬ noszaca 65% wydajnosci teoretycznej. Produkt ba¬ dany metoda chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie: benzen-n-propa- nol (9:1) w swietle ultrafioletowym nie wykazuje obecnosci zanieczyszczen.Przyklad IV. Do roztworu chlorowodor¬ ku 2-(2-chlorqacetamido)-2'-chloro-5-nitrobenzofe- nonu, otrzymanego w wyniku reakcji 6,9 g (0,021 1978 6 mola) 2-amino-2,-chloro-5-nitrobenzofenonu z 4,1 ml chlorku chloroacetylu w 80 ml chlorku mety¬ lenu, dodaje sie 20 g (0,142 mola) szesciometyleno- czteroaminy oraz 45 ml etanolu i ogrzewa sie pod 5 chlodnica zwrotna w ciagu 11 godzin. Do miesza¬ niny dodaje sie 10 g octanu amonowego i ogrze¬ wajac oddestylowuje sie czesc rozpuszczalnika, a pozostalosc wylewa sie do mieszaniny wody z lodem. Wydzielony produkt oddziela sie, prze- io- mywa woda i metanolem, a nastepnie suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 7,60 g 5-(o-chlorofenylo)-l,3-dwuhydro-7-nitro-2H-l,4- -benzodwuazepinonu-2 o temperaturze topnienia 218—222°C z wydajnoscia 88,5% wydajnosci teore- is tycznej. Produkt po krystalizacji z octanu etylu topnieje w temperaturze 239—240°C. Krystalizowa¬ ny produkt badany metoda chromatografii cienko¬ warstwowej na zelu krzemionkowym w ukladzie benzen-n-propanol (9 : l)_w swietle ultrafioletowym 20 nie wykazuje obecnosci zanieczyszczen.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1,4-benzo- 25 dwuazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym RL oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe nitrowa, na drodze reakcji szesciometylenocztero- 30 aminy z pochodna 2-chloroacetamidobenzofenonu, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie sól addy¬ cyjna zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z kwasem chlorowodorowym. 35 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci soli amonowych kwasów organicznych lub nieorganicznych, ko¬ rzystnie w obecnosci octanu amonowego. 40 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakjce prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, korzystnie w nizszym alkoholu alifatycznym, chlorowcopochodnej nizszego weglo¬ wodoru lub ich mieszaninie, albo w mieszaninie 45 tego rozpuszczalnika z woda.111978 1 ^ J I X*1 Wzórl h/zórZ *,AAC=0 ^ Wzórb Cena 45 zl ZGK 5, Btm. zam. 9125 — 110 egz. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 1,4-benzo- 25 dwuazepiny o wzorze ogólnym 1, w którym RL oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R3 ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca lub grupe nitrowa, na drodze reakcji szesciometylenocztero- 30 aminy z pochodna 2-chloroacetamidobenzofenonu, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie sól addy¬ cyjna zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rlf R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z kwasem chlorowodorowym. 35
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci soli amonowych kwasów organicznych lub nieorganicznych, ko¬ rzystnie w obecnosci octanu amonowego. 40
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakjce prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalni¬ ku organicznym, korzystnie w nizszym alkoholu alifatycznym, chlorowcopochodnej nizszego weglo¬ wodoru lub ich mieszaninie, albo w mieszaninie 45 tego rozpuszczalnika z woda.111978 1 ^ J I X*1 Wzórl h/zórZ *,AAC=0 ^ Wzórb Cena 45 zl ZGK 5, Btm. zam. 9125 — 110 egz. PL