CA1126730A

CA1126730A - Derives alcoxycarbonyl-3 benzodiazepines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Info

Publication number: CA1126730A
Application number: CA319,406A
Authority: CA
Inventors: Henri Demarne; Jean-Charles Molimard
Original assignee: CM Industries SA
Current assignee: CM Industries SA
Priority date: 1978-01-10
Filing date: 1979-01-10
Publication date: 1982-06-29
Also published as: JPS54151992A; FR2414043A1; DE2900017A1; FR2414043B1; NL7900192A; IT7967037A0; IT1118271B; CH637644A5; BE877567A

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés alcoxycarbonyl-3 benzodiazépines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule chimique générale: (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R2 désigne un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 3 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence le chlore ou le fluor, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence le chlore ou un groupe nitro, et les médicaments comportant au moins un desdits nouveaux dérivés. Ces composés présentent une activité sur le système nerveux central.

Description

La présente invention concerne un procédé
de préparatlon de produits industriels nouveaux qui sont des bsn20dia-zépines 1-4 portant en 3 un substituant alco~ycarbonyle.
Les dérivés obtenus dans la présente inventlon sont représentés par la formule gsn~rale :

R D

C _;

_ R3 ~0 dans laquslle :

Rl représ0nte un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférisur, R d~signe un groups alkyle droit ou rami-fié comportant de 3 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, de préférence chlore ou fluor, R$ représente un atome d'hydrogene ou un atome d'halogène, en particulier 18 chlors ou un groups nitro.

7~

CescOmposés présentent Uhe activité notable sur le système nerveux central. Leur intér~t réside en particulier dans leur cinétique d'actlon permettant une prolongation de leur activité.
C~s composés sont obtenus 3 p~rtir des composes (I) dans lesquels R2 représente un groupe méthyle ou éthyle, composés dont la pr~paration a été indiquée dans nos brevets antérieurs et en particulier dans le brevet français n 1.497~456 au nom des Etablissements Clin-Byla.
io A partir des compos~s I, R = CH3 ou C2H5, on prépa~e l'amide correspondant 2 par action de l'ammoniac en solution alcoolique.

~ \ CH-C-o-tCH2)n CH3 ~ \ CH-C~NH
15 R ~ = N O R ~ ~ C = N O

3 ~ ~3 n = O ou 1 2 A partir de l'amide 2, on peut obtenir les esters (I) selon diverses variantes :

ZO Procédé A
Lorsque R4 est autre que nitro, on peut transformer l'amide 2 dans le nitrile correspondant 3 par déshydratation et particu-lièrement par chauffage avec de la t~iphénylphosphine au sein d'un solvant approprié. Le nitrile~ par action de l'alcool R20H en présence d'a~ide chlorhydrique en Milieu anhydre,conduit au chlorhydrate de l'i~inoéther 4.
~elui-ci est isole puis traité à chaud par l'acide acétique aqueux pour conduire ~ l'ester (I).

, .... . .. . .

., :: . , . ,.: : : ,:, ;
, . :.. . . ..

~: , , ~ , ..
~ ' . , : : : : ..

~ ~9 ~ ~

Rl ~

~ \ CH-C--N ~ ~ N - C \ ~ 2 1-4 C - N / HCl R4 ~ C - N OR2 ~ R

I 1 ~
~ / C-C-OR2 (I) R4 C c N O
-~ R3 Procédé B
Quel que soit R4, il est possible de passer directement . de l'amide 2 à l'ester (I) par action de l'alcool R20H en présence d'acide 15 chlorhydrique sec au sein d'un solvant anhydre qui peut être l'alcool lui- -~
même utilisé en excès ou encore un solvant inerte comme le.chloroforme.

Procédé C
On peut passer des composés (I) où R4 représente l'hydrogène aux composés (I) où R4 est h2 par nitration obtenue par ~:
action d~l nitrate de potassium au sein de l'acide sul~urique à basse ~empérature.
~es exemp'es suivants illustren~ l'invention sans en limiter la port;~e. ~:

:, .:. ,: :: ,,,, " :
.. .:

~L2~571,~

Méthode A
a) Carboxamido-3 (chloro-2 phenyl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodia~épine-1,4 (CM 7196) Dans 200 ml d'une solution méthanolique d'ammoniac contenan~ 13,6 g d'ammoniac dans 100 ml de méthanol, on dissou~ lO g d'éthoxycarbonyl-3 (chloro~2 pllényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzo-diazépine-1,4 et agite pendant 24 h à ternyéra~ure ambiante. On évayore le solvant et reprend le résidu solide dans le métilanol et essore.
On obtient des cristaux (7 g), Flc : 269C.

b) Cyano-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2!3 benzDdiaæépine 1~4 (CM 7197) On chauffe 3 h ~ 80C le mélange de 5,5 g de l'amide ob~enu précéde~nent et 8,3 g de triyhénylphosyhine dans le mélange de solvan~s comprenant 30 ml de dioxanne et 27 ml de tétrachlorure de carbone.
On évapore a siccité sous vide et chromatographie le r~sidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylene/étller de pétrole.
On obtient des cristaux (2,5 g), Fk : 254C.

c) Néopentyloxycarbonyl-3 (chloro-2 phényl)-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2~3 benzodia~'yine-1~4 (CM 7303) -( 1 ~ R2 CH3 C C~2 -, R3 = 2 - Cl, R~ = Cl) C~
On dissout 4 g du nitrile préparé selon b) dans 60 ml de di~né~hyl-2,2 yropanol-l. On refroidit ~ 0C et fait barboter du ga~
chlorhydrique pendant 30 min On laisse ensuite 48 h 3 te~pérature ambiante, puis on ajoute 300 ml d'éther anhydre. On essore le chlorhydrate de l'iminoéther et lave avec de l'éther flnhydre. On reprend le resldu dans 150 ml d'acide acétique aqueux à 50% et laisse 1 h sous agitation. On 0 essore le solide que l'on recristallise dan~ l'étller.
Poids : 2 g~ Fk : 190C.

., , "

` ` ~.3 Z6~31(D
s Méthode B
l~éopentyloxycarbonyl~3 phényl-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2~3 benzodiaæépine-l,4 (FJ 429) (I R = H, R2 = ~ CH3 - C CH2 , 3 , On dissout 10 g de carboxamido-3 phényl-5 chloro-7 oxo-2 dihydro-2,3 ben~odia~epine-1,4 dans 400 ml de chloro~orme sec~ On ajoute 100 ml d'alcool neopentylique et sature la solution par barbotage d'acide chlorhydrique sec. On laisse 60 h à températurP ambiante, puis on verse le mélange réactionnel dans l'eau ~lacée. On extrait ayec du chloroforme, lave la solution organique avec de l"eau et sèche sur suifate de sodium. On évapore ~ siccité et chromatographie sur silice.
lS On obtient un solide qu'on recristallise dans l'éthanol.
Poids : 5 g, Fk : 185C.

~XEMPLE 3 éthode C
Néol)enLyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 ph~nyl)-5 nitro-7 oxo-2 dihydro-2 3 ben~odia~épine-1~4 (C~ 7362) , 3 (I Rl = H~ R2 ~ ~ CH3 - C ~ CH2 ~, R3 = 2 - F~ R4 = N2 On dissout 5 g de néopentyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 phényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 ben~odiazépine-1,4 dans 20 ml d'acide sulfurique concentré et re~roldit le mélange réactionnel à -6C. On a~oute, a cette température, une solution de 2 ~ de nitrate de potassium dans lO ml d'acide sulfurique concentré. On n~intierlt ensuite la température pendant 10 min a +5C et verse dans l'eau. On extrait avec de l'éther et sèche la phase organique sur sulEate de sodium. On evapore le solvant ~ sicci~é et recristallise le résidu dans l'éthanol absolu. Fk : 180C.
Dlautres composés selon l'inven~ion qui ont ét~
préparés par l'une des trois ~néthodes A, B ou C son~ rassembl~s dans le tableau I ci-dessous.

: - . . ~ ~ , . ......................... . , .. " ;;, , ; ~ . - . , . - ,:

,, ~26~3g;9 :~ 6 T B L E A U

_ _ meOde Rl 2 3 4 Fk C recristal- ¦ de pre-lisation paration _ _ ~ ~
CM 7306 H n c4ll9 2-F Cl 150 Ether iso- A .
CH propylique CM 7307 H -CH2-CH 2-F Cl 165 l A

CM 7308 H -CH2-C(CH3)3 2-F Cl 185 ll A
FJ 414 H -CH2-C(CH3)3 2-F H 191 ! Precipité A
CM 7244 H n C4Hg 2-Cl Cl 120 ,- A
CM 7302 -CH2-CH~CH3)2 2-Cl Cl 170 ., A
CM 7303 H -CH2-C(CH3)3 2-Cl Cl 190 Ether A
FJ 432 H CH(CH3)2 H Cl 230 Précipite B
FJ 429 H -CH2-C(CH3)3 H Cl 185 Ethanol B
CM 7361 H -CH2-C(CH3)3 2-Cl No2 138 ,l C

CM 7363 H ~ CH3 2-Cl Cl 152 Méthanol A

CM 7426 H -CH / 2-F Cl 208 Précipité A
CH3 .
CM 7428 M -(CH2)7-CH3 2-F CI 131 Méthanol A
CM 7438 H -(CH2)7-CH3 2-Cl Cl 114 Préripité A
CM 7609 H CH-CH3CH3 2-F Cl 174 Ethanol A
C~13 CM 7610 H -CH-CH -CH / 3 2-F Cl 165 E~hanol A
_ _ __ _~ ~
_ .

-.` ' ' ''' ~, ., .~; ' ' .,',.' . ' ~ ';' .

, ' ' , ~' . "' 73~

Les composés I, objets du présent brevet~ possèdentd'intéressantes actions sur le systèlne nerveux central et en particulier des actions séda~ives et/ou anxiolytiques et/ou hypnotiques. Le choix des xadicaux R2 des alcools estérifiant la fonction carbo~ylique en 3 permet en outre une prolongation de la durée d'action de ces composés.
Les produits selon l'invention ont été soumis ~ des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central.
On indiquera ci-dessous les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits.
Dans tous les cas, les produits ~ étudier ont éte administrés par voie orale.

1) ACrOGRAPHIE SPONTA~EE
.
Les animaux sont placés dans des cages individuelles traversces par deux rayons qui viennent frapper deux cellules photo-électrlques. Au cours de leurs déplacements, les animaux ~souris) inter-ceptent les rayons et entrainent un enregistrement sur des compteurs à
impulsions.
Pour une dose donnée d'un produit à étudier, les variations de la motilité des animaux traités s'expriment en pour cent (%) par rapport aux témoins.
On calcule la dose efficace 50 (DE50), c'est-a-dire la dose qui entraine une augmentation de 50% de la motilité spontanée des animaux.

2) ACTIVITE ANTICONVULSIVANTE A L'EGARD DU PENTETRAZOL
Admlnistré par voie intrapérltonéale a la dose dé
125 m~/k~, le pentétra~ol entra~ne che~ 100% des souris traitées l'apparltion de convulsions mortelles. Les produits ~ essayer sont administrés par voie orale 45 r,~in avant l'injection du pentétra~ol. Les produits actifs s'opposent a l'apparition~des convulsions et perlettent, ëven~uellement, la survie des animaux d'expérience.
Les resul~ats sont exprimés en DE50, c'es~ dire en dose proté~eant 50% des animaux.

,, , '; : ~' :, ' '' ,; . ~ ,, :

6~

3) ACTIVITE ANXIOLYTIQUE : Test des 4 plaques Le dispositif est constitué par une enceinte parallelé-pipédique dont le plancher est formé de 4 plaques mé~alliques de surface égale. Entre chaque plaque, l'expérimentateur peut créer une Jifférence de potentiel qui correspond ~ un courant d'intensité 0,35 m~ d'une durée de 0,2 s. Chaque fois qu'une souris passe d'une plaque sur l'autre, elle re~oit un choc électrique.
Les anxiolytiques provoquent une différence vis-a-vis de ces chocs électriques et, par suite, les souris traitées franchissent io plus souvent les plaques que les souris témoins. Les souris, 45 min après administration du produit a étudier, sont placées pendant 1 min dans l'enceinte et on mesure le nombre de chocs reçus que l'on compare à celui des chocs reçus par les témoins.
Les résul~ats sont exprimés en dose seuil, c'est-~-dire la dose minimale qui produi~ une augmentation significative du nombre de chocs électriques supportés par les animaux.
Les résultats obtenus dans ces test avec les produits de ].'invention sont rassemblés dans le tableau II ci-dessous; on donne dans ce tableau, ~ titre coml~aratif, les résultats obtenus avec un produit de l'art 20 antérieur : le produit portant le numéro de code 4279 (dans lequel Rl = R3 = H,

4) ~ARCOSE
Le pouvoir hypnogène des produits est estimé par leur pouvoir de potentialisation de la narcose barbiturique.
Le produit à étudier est administré per os 60 min avant une dose infrahypnogène de pentobarbital (20 mg/kg par voie intra-péritonéale) ~ des lo~s de souris. Les animaux sont observés et la narcose est estimée par le nombre de souris qui perdent le "righting reflex".
On détermine ainsi pour chaque produit la dose efficace 100, c'est-~-dixe la dose qui entra ne la perte du righting re~lex chez 100% des animau~ traités.
Les rèsultats obtenus sont ~galemen~ indiqués dans le ta~leau II ci-dessous.

i , . . .... . .

~z~

T A B L E A ~ II .
.

_ _ _ Actographie Antipentétrazole Quatre Potentialisa-Code ~E50 D~sQplaques tion de la n mg/kg mg/kg dose seull narcose ~:
de 100 mg/kg _ __ _ _~
7244 1 0,75 > 4 _ 7302 0,8 0,7~> 30 _ 7303 1 3,3 0,5 _ 7306 ~ 1,1 2 _ ~ :
7307 ~ 0,8 ~ 4 _ 7308 32 1,5 > 4 _ 7361 < 50 0,2 0,2S S 10 7362 32 0,2 8 2,5 :
7363 2 0,7 0~12 10 7426 . 3 2 ~> 2 40 ~:
7428 30 4 3 > 40 :~
7438 2 l,S ~> 4 . 40 7609 50 1,5 lS 20 7610 _ 14 1 > 40 _. ~ _ ~ __ _. _. I
4279 > 50 ~ 3~ 10 .
_ _ _ ~

~' i7~ ~

5~ ETUDE DE LA D~REE D'ACTION DES PRODUITS
Pour etudier la durée d'action des produits, le test d'activité anticonw lsivante a l'égard du pentétrazol a été r~pét~ en faisant varier la temps séparant l'ad~inistration du produi~ a étudier de l'injection du pentétrazol.
Pour chacun de ces temps, on détermine la DE50 et on peut ainsi déterminer l'activité du produit en fonction du temps.
Les résultats obtenus (DE50) avec divers produits de l'invention fi~urent dans le tableau III ci-dessous; ~ titre comparatif, on fournit dans ce même tableau les résultats obtenus ave~ un produit de l'art antérieur portant le numéro de code 4279 (pour lequel Rl = R3 = H~
R4 ~ Cl et R2 = C2H5).

TABLEAU III

Code n Temps l heure Temps 3 heures Temps 6 heures D~, 50 - mg/kg DE 50 - mg/k~ DE 50 mg/kg ~ _ _ . _ _ .
7302 0,3 0,4 0,7 7303 : O ~ . 0,7 0,7 7306 0,8 0,7 0,7 7308 1,5 1,25 1,15 7361 0,125 0,125 0,25 7362 0,35 0,35 0,75 7363 1 1,5 1 ___________________ _____..-______ ___ _ ___________________ _________________ ~279 30 12 7 .
. _ _ _ _____ Ces résultats indiquent que les COll~pOS~S étudiés présentent ~ la fois une activité yrolon~ée et un ce~ain retard dans l'apparition de l'effet m~xillial puisque la DE50 ~ 6 h est presque toujours inférieure ~ la DE50 a 1 h.

.:
- . . : . : : , : ,, ' ~', :, :

:.. :, , ~ . ::. .: .

i ~ Z ~ 7a De plus, les composés selon l'invention sont en général peu toxiques. Aussi, ces produits peuvent être utiLises en médecine humaine pour le traitement des troubles neuropsychiques, tels que l'an~iété, les états dépressifs réac~ionnels et les neuroses anxieuses.
Ils peuvent être ~galement utilisés dans le traitemen~ des insomnies.
Le principe actif sera présenté sous les forMes appropriées à l'administration orale, parentérale ou endorectale, par exeMple gouttes, sirops, granulés, cachets, gélules, suppositoires ou solutions injectables.
La posologie, variable suivan~ les affections à traiter, pourra se situer entre 5 et 150 mg par jour.
A titre d'exemple, on pourra préparer des gélules contenant :
- CM 7306 10 mg - Talc lO0 mg ou encore des comprimés comprenant :
- CM 7307 10 mg - Lactose 125 mg - Stéarate de magnésiunl 5 mg - Polyméthscrylate de potassium S mg - Talc 5 mg pour un comprimé termi~e ~ 150 mg ,. . . ::
. ~ : - ., : ;

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés alcoxycarbonyl-3 benzodiazépines de formule chimique générale:
dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, R2 désigne un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 3 à 10 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halo-gène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halo-gène, ou un groupe nitro, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un produit de formule:

- 12a - dans laquelle:
R1, R3 et R4 ont la signification ci-dessus et R est un radical méthyle ou éthyle, on transforme ledit produit de départ en amide par action de l'ammoniac en solution alcoolique et que l'on transforme ensuite ledit amide en ester .

2. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que la transformation de l'amide en ester s'effectue par action sur ledit amide de l'alcool R2OH
en présence d'acide chlorhydrique sec au sein d'un milieu anhydre.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque le radical R4 du produit de départ n'est pas un groupe nitro, la transformation del'amide en ester s'effectue en transformant d'abord l'amide dans le nitrile correspondant par déshydratation, que ledit nitrile est transformé dans le chlorhydrate de l'iminoéther correspondant par action de l'alcool R2OH et que. par action d'acide acétique, l'iminoéther est transformé en ester de formule (I).

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, après obtention d'un produit de formule (I) dans lequel le radical R4 est H, on effectue une nitration dudit produit par action d'un nitrate alcalin au sein d'acide sulfurique à basse température de façon à obtenir le produit correspondant dans lequel R4 est NO2.

5. Procédé suivant la revendication 1 dans lequel R3 est un atome de chlore ou de fluor.

6. Procédé selon la revendication 1 dans lequel R4 est un atome de chlore.

7. Procédé selon les revendications 1, 2 ou 3 dans lequel R2 est un groupe alkyle droit ou ramifie comportant de 5 à 10 atomes de carbone.

8. Procédé selon la revendication 4 dans lequel la nitration est effectuée sur la néopentyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 phényl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazepine-1,4 et l'on obtient la néopentyloxycarbonyl-3 (fluoro-2 phényl)-5 nitro-7 oxo-2 dihydro-2,3 benzodiazépine-1,4.