Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych Ni-glikofuranozydylo-6-Ns-nitrozomocz- ników o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik alkanoilowy o 1—5 atomach wegla albo Ri i R2 razem tworza rodnik alkilidenowy o 1—5 atomach wegla, Rt oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla a R6 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik chlorowcoalkilowy o 1—5 atomach wegla.Rodnikiem alkilowym jest np. rodnik izopropyloT wy, w dowolnym polozeniu zwiazany rodnik buty¬ lowy lub penytlowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym, a zwlaszcza metylowy, etylowy lub n-propylowy.Rodnikiem alkilidenowym jest w szczególnosci rodnik 2-butylidenowy, 3-pentylidenowy, a zwlasz¬ cza izopropylidenowy.Atomem chlorowca jest np. atom. fluoru, chloru lub bromu.Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci mie¬ szaniny anomerów albo w postaci czystych a- lub 0-anomerów.Nowe zwiazki posiadaja cenne wlasnosci far¬ makologiczne. W szczególnosci wykazuja one bar¬ dzo dobre dzialanie przy róznorodnych przeszcze- pialnych guzach i bialaczkach, jak równiez czescio- 15 20 25 30 wo przy bialaczce wywolanej wirusem. Zwiazki te w dawkach 25—500 mg/kg podawane dootrzewno- wo, powoduja silne zahamowanie wzrostu guza u myszy np. z wodobrzuszem na tle raka Ehrlicha lub litego czerniaka Hardinga-Passeya, i u szczu¬ rów np. z wodobrzuszem na tle miesaka Yoshida.Analogiczne dawki powoduja przedluzenie zycia u myszy np. z bialaczka L 1210 lub bialaczka Rau- schera, w porównaniu do myszy kontrolnych.Tak wiec np. za pomoca etylo-6-dezoksy-3,5-dwu- -0-metylo-6-/3-metylo-3-nitrozo-ureido/-p-D-glikofu- ranozydu w dawkach 50—250 mg/kg podawanych dootrzewnowo osiaga sie 80—100%-owe zahamo¬ wanie wzrostu wspomnianych guzów a przy bia¬ laczce L 1210 — przedluzenie zycia o okolo 60%, a takze po podaniu per os, osiaga sie u myszy z bialaczka Rauschera przedluzenie zycia o okolo 150%. Zwiazki sa dobrze tolerowane przez orga¬ nizm. Nie stwierdzono dzialan ubocznych równiez przy dluzszym podawaniu. Takze u normalnych zwierzat po trzytygodniowym podawaniu per os nie obserwuje sie makroskopowo zadnych zmian narzadów.Wynalazek dotyczy w szczególnosci zwiazków o wzorze 1, w którym Ri i Rf oznaczaja atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, albo Rt i R* razem oznaczaja nizszy rodnik alki¬ lidenowy o 1—5 atomach wegla, R* oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik ben¬ zylowy, R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 ato- 113 378113 378 3 mach wegla a Re oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik chlorowcoalkilowy o 1—5 atomach wegla.Szczególnie cenne sa zwiazki, w których R8 i R5 oznaczaja takie same rodniki.Korzystne sa w szczególnosci zwiazki o wzorze 1, w którym Rt oznacza nizszy rodnik alkilowy a Rf oznacza atom wodoru albo Ri i R2 razem ozna¬ czaja nizszy rodnik alkilidenowy, Rs i R5 oznaczaja nizsze rodniki alkilowe lub rodnik benzylowy albo R« oznacza rodnik metylowy, etylowy lub chloro- etylowy.Szczególnie nalezy wyróznic zwiazki, w których Rt i R5 oznaczaja rodniki metylowe, Re oznacza rodnik metylowy lub chloroetylowy, Ri oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub pro¬ pylowy a Rt oznacza atom wodoru albo Rj i B* razem oznaczaja rodnik izopropylidenowy.Sposób wytwarzania nowych nitrozomoczników polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj, Rs, R, i R5 maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji z reaktywna pochodna kwasu N-nitrozo-N-Nf-karbaminowego, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie.Reaktywna pochodna moze byc na przyklad bez¬ wodnik kwasowy, korzystnie mieszany bezwodnik kwasowy, jak azydek kwasowy lub aktywowany ester. Jako aktywowane estry nalezy zwlaszcza wy¬ mienic ester cyjanometylowy, ester karboksymety- lowy, ester paranitrofenylotio, ester 2,4,5-trójchlo- rofenylowy, ester pieciochlorofenylowy, ester N- -hydroksy-sukcynimidowy, ester N-hydroksyftali- midowy, ester 8-hydroksychinolinowy lub ester N- -hydroksypiperydynowy.Reakcje te prowadzi sie w znany sposób, ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku, jak woda, chlorowco¬ wany weglowodór, np. dwuchloro- lub trójchloro- etan, eter, jak eter dwuetylowy, tetrahydrofuran; dwumetyloformamid, dwumetylosulfotlenek, albo ewentualnie alkilowana pirydyna, jak pirydyna, pikolina, lutydyna lub chinolina. v Stosowane zwiazki wyjsciowe sa znane lub moz¬ na je wytworzyc w znany sposób. Tak wiec ami¬ ne o wzorze 2 mozna otrzymac z odpowiedniej, niepodstawionej w polozeniu 6 glikofuranozy, np. przez reakcje do reaktywnego estru, np. z kwa- se malkano- lub arylosulfonowym, albo kwasem chlorowcowodorowym, a nastepnie do azydku i re¬ dukcje tak otrzymanego azydku do 6-dezoksy-6- -amino-glikofuranozy.Powyzej opisany proces przeprowadza sie wedlug znanych metod, w nieobecnosci lub korzystnie w obecnosci rozcienczalnika, lub rozpuszczalnika i, W razie potrzeby, podczas chlodzenia lub ogrzewa¬ nia, pod zwiekszonym cisnieniem i/lub w atmosfe¬ rze gazu obojetnego, np. azotu.Nowe zwiazki moga wystepowac jako czyste a- lub P-anomery lub jako mieszaniny anomerów. Mie¬ szaniny anomerów mozna rozdzielic na oba czyste anomery na podstawie róznic wlasnosci fizyko-che¬ micznych skladników, np. za pomoca rozdzialu chro¬ matograficznego, jak chromatografia cienkowar¬ stwowa lub jakiegokolwiek innego odpowiedniego sposobu rozdzialu. Korzystnie wyodrebnia sie bar¬ dziej czynny z obu anomerów. 4 Wynalazek dotyczy równiez tych wariantów re¬ alizacji sposobu, w których zwiazek wyjsciowy two¬ rzy sie w warunkach reakcji albo stosuje sie go w postaci reaktywnej pochodnej lub soli. Wychodzi s sie przy tym korzystnie z takich zwiazków wyjs¬ ciowych, które wedlug wynalazku prowadza do zwiazków wyzej opisanych jako szczególnie cenne.Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie jako substancje czynna do wytwarzania preparatów farmaceutycz- 10 nych. Sa to preparaty do podawania dojelitowego, jak doustnego i doodbytniczego, jak równiez do podawania pozajelitowego cieplokrwistym, zawie¬ rajace sama farmakologiczna substancje czynna lub razem z nosnikiem stosowanym w farmacji. Daw- 15 kowanie substancji czynnej zalezy od gatunku ciep- lokrwistego, wieku i stanu indywidualnego, jak równiez od sposobu podawania.Preparaty farmaceutyczne zawieraja od okolo 10% do okol.o 95*/o, korzystnie od okolo 20Vo do M okolo 90*/o substancji czynnej. Preparaty moga byc wytwarzane w postaci dawek jednostkowych, jak drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampulki.Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami, np. konwencjonalnymi sposobami mieszania, granulo- 2| wania, drazetkowania, przygotowania roztworów lub liofilizacji.Odpowiednimi nosnikami sa w szczególnosci wy¬ pelniacze, jak cukier, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany M wapniowe, np. ortofosforan trójwapniowy lub wo- dorofosforan wapniowy, oraz srodki wiazace, jak klej skrobiowy otrzymany przy uzyciu np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniacza¬ nej, zelatyna, tragant, metyloceluloza, hydroksypro- 35 pylo-metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylo- celulozy i/lub poliwinylopirolidon, i/lub, w razie potrzeby, srodki rozkruszajace, jak wyzej wymie¬ nione skrobie, karboksymetyloskrobia, usieciowa- ny poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub 49 jego sól, jak alginian sodowy. Srodkami pomoc¬ niczymi sa przede wszystkim srodki regulujace plynnosc i srodki smarne, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, stearynian magnezowy lub wapniowy, i/lub glikol polietyle- 45 nowy. Drazetki moga byc powlekane odpowiednimi powlokami, ewentualnie odpornymi na sok zolad¬ kowy, przy czym stosuje sie miedzy innymi ste¬ zone roztwory cukru, zawierajace ewentualnie gu¬ me arabska, talk, poliwinylopirolidon, glikol poli¬ so etylenowy i/lub dwutlenek tytanu, roztwory laku w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninie rozpuszczalników, albo, w celu utwo¬ rzenia powlok odpornych na sok zoladkowy, roz¬ twory odpowiednich preparatów celulozowych, jak 55 ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylo- metylocelulozy. Do tabletek lub drazetek mozna dodawac barwniki lub pigmenty, np. w celu iden¬ tyfikacji lub oznaczenia róznych dawek substancji czynnej 80 Preparaty farmaceutyczne stosuje sie w leczeniu cieplokrwistych dotknietych guzami lub bialacz¬ ka w celu osiagniecia dzialania hamujacego gaz i/lub bialaczke. Dawka dzienna dla cieplokrwistego o wadze okolo 70 kg wynosi korzystnie okolo u 10—500 mg na dzien, zwlaszcza 50—300 mg na dzien.113 378 Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek, nie ograniczajac jednak jego zakresu. Temperatury po¬ dano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 5,0 g etylo-6-amino-6-dezoksy-3,5- -dwu-O-metylo-a-D-glikofuranozydu w 40 ml chlo¬ roformu, mieszajac, wkrapla sie w ciagu 10 minut roztwór 2,5 g azydku kwasu N-nitrozo-metylokar- baminowego w 40 ml eteru, po czym miesza sie w ciagu 1 godziny w kapieli lodowej i w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór za- teza sie do polowy objetosci, przemywa zimnym /o temp. okolo 0°C/ 2N kwasem solnym, woda, na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, osusza sie nad siarczanem megnezowym i odparowuje do sucha. Krystaliczna pozostalosc, sta¬ nowiaca etylo-3,5-dwu-0-metylo-6-dezoksy-/3-mety- lo-3-nitrozoureido/-a-D-glikofuranozyd przekrysta- lizowuje sie z mieszaniny eter etylowy — eter naftowy; temperatura topnienia 90°C, (ct]MD= =+43° ± 1° /chloroform, c=1,102/.W podobny sposób, stosujac odpowiednie sub¬ stancje wyjsciowe, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: etylo-2-0-acetylo-6-dezoksy-3,5-dwu-0-metylo-6-/3- -metylo-3-nitrozoureido/-D-glikofuranozyd, olej, (ap°D=+96° ± 1° /chloroform, c=0,710/; etylo-6-/3-etylo-3-nitrozoureido/6-dezoksy-3,5-dwu- -O-metylo-D-glikofuranozyd, olej («p0D=+41°± 1° /chloroform, c = 1,174/; etylo-6-l[3-/2-chloroetylo/-3-nitrozoureido]-6-dezoksy- -3,5-dwu-O-metylo-D-glikofuranozyd, olej, {a]*°D= =1+37° ±1° /chloroform, c=0,935/; etylo-6-/3-n-butylo-3-nitrozoureido/-6-dezoksy-3,5- -dwu-O-metylo-glikofuranozyd, olej, [a]wD=+25°± ±1° /chloroform, c=1,579/; etylo-6-dezoksy-5-0-metylo-6-/3-metylo-3-nitrozo- ureido/-3-0-propylo-D-glikofuranozyd, temperatura topnienia 54—55°, |[ct]MD=+65° ± 1°, /chloroform, c=1,003/; etylo-5-0-etylo-6-dezoksy-6-/3-metylo-3-nitrozo- ureido/-3-0-propylo-D-glikofuranozyd, temperatura topnienia 60°, tapD=28° ± 1° /chloroform, c=l,363/; etylo-3-0-benzyló-6-dezoksy-5-0-metylo-6-/3-metylo- -3-nitrozoureido/-D-glikofuranozyd, temperatura topnienia 92—93°, (aPaD = +32°± 1° /choroform, c=1,438/ i 6-dezoksy-3,5-dwu-0-metylo-l,2-0-izopropylideno-6- -/3-metylo-3-nitrozoureido/-a-D-glikofuranoze, ta]MD = -49°±l° /chloroform, c=U27/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych Ni-glikofurano- zydylo-6-N8-moczników o ogólnym wzorze 1, w którym Rr oznacza atom wodoru lub rodnik alki¬ lowy o 1—5 atomach wegla, R2 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik alkanoilowy o 1—5 atomach wegla albo Rj i Rj razem tworza rodnik alkilidenowy o 1—5 atomach wegla, R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik benzylowy, R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla a R§ ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik chlorowcoalkilowy o 1—5 atomach wegla, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzorze 2, w którym Rj, Rt, R, i R5 maja wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie kondensacji z reaktywna po¬ chodna kwasu N-nitrozo-N-Re-karbaminowego, w 5 którym Re ma wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, R2 oznacza atoiro wodoru albo Rt i Rj razem oznaczaja rodnik al- 10 kilidenowy o 1—5 atomach wegla, R8 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik benzylowy a R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, kondensuje sie z reaktywna po¬ chodna kwasu N-nitrozo-N-Re-karbaminowego, gdzie 15 R6 oznacza rodnik chloroetylowy. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy lub propylowy a Rt oznacza atom wodoru albo Rx i Rj razem 20 oznaczaja rodnik izopropylidenowy a R8 i R5 oz¬ naczaja rodniki metylowe, kondensuje sie z re¬ aktywna pochodna kwasu N-nitrozo-N-R6-karbami- nowego, gdzie Re oznacza rodnik metylowy lub chloroetylowy. 25 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt i R, razem ozna¬ czaja rodnik izopropylidenowy a R, i R5 oznaczaja rodniki metylowe, kondensuje sie z reaktywna po¬ chodna kwasu N-nitrozo-N-Re-karbaminowego, gdzie 80 R8 oznacza rodnik metylowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rt oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla, R^ oznacza atom wodoru albo Rt i R, razem oznaczaja rodnik alki¬ lidenowy o 1—5 atomach wegla, R8 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 atomach wegla lub rodnik ben¬ zylowy a R5 oznacza rodnik alkilowy o 1—5 ato¬ mach wegla, kondensuje sie z reaktywna pochodna kwasu N-nitrozo-N-Re-karbaminowego, gdzie Rf oznacza rodnik metylowy lub etylowy. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R± oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza atom wodoru, a R8 i R5 ozna- 45 czaja rodniki metylowe, kondensuje sie z reaktyw¬ na pochodna kwasu N-nitrozo-N-Re-karbaminowe- go, gdzie Re oznacza rodnik metylowy. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj oznacza rodnik 50 etylowy, R£ oznacza rodnik acetylowy a R8 i Rg oznaczaja rodniki metylowe, kondensuje sie z re¬ aktywna pochodna kwasu N-nitrozo-N-Re-karba¬ minowego, gdzie R8 oznacza rodnik metylowy. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 55 zwiazek o wzorze 2, w którym Rj oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza atom wodoru a Re i R5 oz¬ naczaja rodniki metylowe, kondensuje sie z re¬ aktywna pochodna kwasu N-nitrozo-N-Re-karba¬ minowego, gdzie R6 oznacza rodnik etylowy. 60 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ri oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza atom wodoru a R8 i R5 oz¬ naczaja rodniki metylowe, kondensuje sie z reak¬ tywna pochodna kwasu N-nitrozo-N-Re-karbamino- «5 wego, gdzie R6 oznacza rodnik 2-chloroetylowy.113 378 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza atom wodoru a R3 i R5 oz¬ naczaja rodniki metylowe, kondensuje sie z re¬ aktywna pochodna kwasu N-nitrozo-N-R6-karbami- nowego, gdzie R6 oznacza rodnik n-butylowy. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R± oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza rod¬ nik propylowy a R5 oznacza rodnik metylowy, kondensuje sie z reaktywna pochodna kwasu N- -nitrozo-N-R6-karbaminowego, gdzie R6 oznacza rodnik metylowy. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 8 zwiazek o wzorze 2, w którym Rj oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza rod¬ nik propylowy a R5 oznacza rodnik etylowy, kon¬ densuje sie z reaktywna pochodna kwasu N-nitro- zo-N-R6-karbaminowego, gdzie R6 oznacza rodnik metylowy. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Rj oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza atom wodoru, R8 oznacza rod¬ nik benzylowy a R5 oznacza rodnik metylowy, kon¬ densuje sie z reaktywna pochodna kwasu N-nitro- zo-N-R8-karbaminowego, gdzie R6 oznacza rodnik metylowy.NO I CH2-NH-C0-N-R6 Rs-O-CH 0. krhR3 -°-R' 0-R; Wzór 1 CH2-NH2 i Rs-O-CH 0-R, Bltk 1722/81 90 egz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL