Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-tlen- Tców 4-fenylo-lH-chinazolinonu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru, bromu, grupe N02 lub CF3, Y oznacza atom wodoru, chloru, bromu lub fluoru a R1 oznacza atom wodoru lub grupe CH3. Sa one przydatne jako zwiazki posrednie do wytwarzania 3-fluorobenzo- dwuazepin o dzialaniu odprezajacym, rozluzniajacym miesnie i uspakajajacym.Z publikacji T.S. Sulkowskiego i S.J. Childressa, J. Org. 3-tlenku 6-chloro-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2 dsoga re¬ akcji oksymu 2-amino-5-chlorobenzofenonu z fósgenem.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X, Y i R1 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z organicznym izocy¬ janianem o wzorze RNCO, w którym R oznacza rodnik weglowodorowy lub chlorowcoweglowodorowy o 1—8 a- tomach wegla, a otrzymany produkt poddaje sie nastepnie reakcji z sola kwasowa hydroksylaminy.Sposób ten pozwala uzyskiwac zwiazki o wzorze 1 zwyzsza niz dotychczas wydajnoscia. I tak sposobem Sulkow¬ skiego i Childressa otrzymano 3-tlenek 6-chloro-4-fenylo- chinazolinon-2 z wydajnoscia 39 %m, natomiast sposobem wedlug wynalazku otrzymano ten sam zwiazek z wydajnoscia » % i 84 % (przyklady I i IV).Organiczny izocyjanian o wzorze RNCO, w którym H ma wyzej podane znaczenie, w zaleznosci od warunków Teakcji i rodzaju uzytego izocyjanianu, reaguje z 2-amino- benzofenonem o wzorze 2, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie, tworzac albo mocznik o wzorze 3 10 15 20 25 30 i/albo chinazolinon o wzorze 4, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie. Te produkty reakcji, kazdy z nich lub obydwa zwiazki o wzorach 3 i 4, przeksztalca sie naste¬ pnie w tlenki chinazolinonu o wzorze 1, dzialajac sola kwasowa hydroksylaminy o wzorze NH2OH • A, w któiym A oznacza kwas organiczny lub nieorganiczny o pKa mniejszym od 2.Tlenki chinazolinonu o wzorze 1 otrzymuje sie ogrzewa¬ jac roztwór lub mieszanine produktów reakcji 2-amino- benzofenonu i izocyjanianu, z sola addycyjna hydroksyla¬ miny, w alkoholu jako rozpuszczalniku. * Reakcje prowadzi sie dogodnie w temperaturze wrzenia alkoholowego rozpuszczalnika, ale mozna stosowac tempera¬ ture w zakresie od 40 do 200°C. Do alkoholowych rozpusz¬ czalników uzytecznych w tej reakcji nalezy etanol, metanol, propanol, izopropanol, butanol, 2-metoksyetanol, glikol etylenowy i glikol propylenowy, przy czym rozpuszczalniki nie sa ograniczone do wymienionych alkoholi. Stosowane w powyzszej reakcji sole hydroksylaminy sa solami z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi o wartosci pKa mniejszej od 2, takie jakchlorowodorek hydroksylaminy, bromowodo- rek hydroksylaminy" i siarczan hydroksylaminy. Okres czasu konieczny dla przeprowadzenia reakcji zmienia" sie od kilku minut w przypadku stosowania bardziej reaktyw¬ nych adduktów izocyjanianu lub alkoholi o wyzszej tem¬ peraturze wrzenia do kilku dni, a nawet tygodni jesli stosuja sie addukty izocyjanianu o mniejszej reaktywnosci lub alkohol o nizszej temperaturze wrzenia.Otrzymany tlenek chinazoinonu mozna wyodrebnic z mieszaniny reakcyjnej za pomoca konwencjonalnych 113 420113 420 3 metod. W wiekszosci przypadków tlenkf chinazolinonów sa znacznie mniej rozpuszczalne od reagentów i wytracaja sie podczas reakcji. Wtedy tlenek chinazolinonu mozna wyodrebnic przez zwykla filtracje mieszaniny reakcyjnej.Wyjsciowe addukty 2-aminobenzofenonu z izocyjanianem mozna wytworzyc "droga reakcji 2-aminobenzofenonu z organicznymi izocyjanianami sposobem przedstawionym w przykladach lub sposobem opisanym przez Sulkowskiego i wspólpr. w J.Org. Chem. 27, 4424 (1962) lub przez Matlesics i wspólpr. w J.Org. Chem. 31, 1007 (1966).Przyklad I. Etap A. 6-chloro-3,4-dihydro-4-hy- droksy-3-metylo-4-fenylo-1H-chinazolinon.Roztwór 100 g (0,43 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu (wzór*5) i 40 g ;(Q,7 mola) izocyjanianu metylu w 300 ml chlorku metylu utrzymuje'sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu dwóch dni, po czym chlodzi sie.Staly proctuEf' mieszanina poreakcyjnej odsacza sie i prze- myWa na saczku chlorkiem metylenu, otrzymujac 119,8 g (96 % wydajnosci) 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroksy-3- me- tylo-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2 (wzór 6) w postaci bia¬ lego, krystalicznego proszku o temperaturze topnienia 296—298° (zrozkladem); »H NMR (DMSO-d6), S 2,66 ppm (s, SH), 6,8—7,6 ppm (m, 8H) i 10,0 ppm (s, NH); «C NMR (DMSO-d6) <586,6 ppm (dla COH) i 151,4 ppm (dlaNHCO).Analiza dla Ci5Hi3ClN202: obliczono: O 62,39% H4,54% N9,70% znaleziono: C 62,10% H4,67% N9,53% EtapB. 3-tlenek 6-chloro-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2.Mieszanine 86,6 g (0,3" mola) 6ichloro-3,4-dihydro-4- -hydroksy-3-metylo-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2 (wzór 6) z 62,5' g (0,9 mola) chlorowodorku hydroksylaminy w 1500 ml etanolu, mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 187 godzin, po czym chlodzi sie. Mieszanine reakcyjna saczy sie a zebrany na saczku staly produkt przemywa etanolem i suszy na powietrzu, otrzymujac 67,9 g (83%) 3-tlenku-6-chloro-4- fenylo-lH-chinazolinonu-2 (wzór 7) w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 267—269 °C.Przykladll. Etap A. 6-chloro-3-etylo-3,4-dihyd- ro-4-hydroksy-4-fenylo-l-H-chinazolinon-2. < Roztwór 28,4 g (31,7 ml, 0,4 mola) izocyjanianu etylu o 46,3 g (0,2 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu (wzór 5) w 100 ml chlorku metylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 20 godzin. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i saczy, a zebrany na saczku staly produkt przemywa chlorkiem metylenu, uzyskujac 50,72 g (84 %) 6-chlofo-3-etylo-3,4-dihydro-4-hydroksy-4-fenylo- -lH-chinazolinonu-2 (wzór 8) w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 182—184 °C; 13C NMR (DMSO-d6) (586,9 ppm (dla COH) i 151,0 ppm (dla NHCO).Analiza dla Oi6Hi5 C1N202: obliczono: C 63,47 %, H 4,99 %,'' N 9,25 %, znaleziono: C 63,29%, H4,83%, N9,46% ; Etap B. 3-tlenek 6-chloro-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2.Mieszanine 12,11 g (0,04 mola) 6-chloro-3-etylo-3,4- dihydro-4-hydroksy-4-fenylo-lH- chinazolinonu-2 (wzór 8) i 8,34 g (0,12 mola) chlorowodorku hydroksylaminy w 200 ml etanolu, mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia- pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni, po czym chlodzi sie.Mieszanine poreakcyjna saczy sie a zebrany na saczku staly produkt przemywa etanolem i suszy, otrzymujac 9,27 g (85%) 3-tlenku 6-chloro-4-fenylo-lH-chinazoli- 4 nonu-2 (wzór 7) w postaci zóltych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 267—269 °C.Przyklad III. Etap A. 6-chloro-3,4-dihydro-4-hy- droksy-1,3-dwumetylo-4-fenylo-1H-chinazolinon-2. 5 Roztwór 12,3 g (0,05 mola) 5-chloro-2-metylo-amino- benzofenonu (wzór 9) i 6 ml (0,1 mola) izocyjanianu me¬ tylu w 50 ml chlorku metylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni po czym chlodzi sie i saczy. Zebrany na saczku staly produkt z mie- 10 szaniny poreakcyjnej przemywa sie chlorkiem metylenu, . otrzymujac 7,05 g (47 %) 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroksy- l,3-dwumetylo-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2 (wzór 10) w postaci jasnózóltych krysztalów o temperaturze topnienia 174—176°C; ^H NMR (DMSO-d6) (52,67 ppm (s, 3H), 15 3,38 ppm (s, 3H), 6,8—7,7 ppm (m, 9H).Analiza dla G6 Hi5 CIN2O2: obliczono: C 63,47 %/ H 4,99 %, N 9,25 %, znaleziono: C 63,44%, H4,96%, N8,84%.Etap B. 3-tlenek 6-chIoro-l-metylo-4-fenylo-lH-china- 20 zolinonu-2.Mieszanine 3,03 g (0,01 mola) 6-chloro-3,4-dihydro-4- hydroksy-l,3-dwuetylo-4-fenylochinazolinonu (wzór 10)^ z 2,09 g (0,03 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy w 50 ml etanolu, mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia 25 pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 dni. Mieszanine poreak¬ cyjna chlodzi sie, saczy, a zebrany na saczku staly pro¬ dukt przemywa etanolem i suszy na powietrzu, uzyskujac 1,75 g (61%) 3-tlenku 6-chloro-l-metylo-4-fenylo-lH- chinazolinonu-2 (wzór 11) w postaci zóltych krysztalów 30 o temperaturze topnienia 289—291 °C; *H NMR (TFA) S 4,22 ppm (s, 3H) i 7,6—8,5 ppm (m, 8H).Przyklad IV. Etap A. 1- (2-benzoilo-4-chlorofenylo)- 3-izopropylomocznik.Mieszanine 14 g (0,06 mola) 2-amino-5-chlorobenzofe- 35 nonu (wzór 5) z 40 ml izocyjanianu izopropylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 go¬ dzin. Wytworzony staly produkt zawiesza sie w 25 ml heksanu, a nastepnie odsacza i rekrystalizuje z etanolu, otrzymujac 12,0 g (63%) l-(2-benzoilo-4-chloro-fenylo)- 40 3-izopropylomocznika (wzór 12) w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 190—192°C; iH NMR CDCh <51,19 ppm (d, J = 6 Hz, 6H) 3,98 ppm (m, IH), 4,95 ppm (m, NH), 7,2—7,8 ppm (m, 7H), 8,5 ppm (d, J = 10 Hz, IH) i 10,1 ppm (NH), ^c NMR 45 (DMSO-de) Analiza dla Ci7Hi7CIN202: Obliczono: C 64,45% H5,41% N8,85% znaleziono: C 64,21 %/ H5,40% N0,78% Etap B. 3*tlenek 6-chloro-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2. 50 * Mieszanine 6,34 g (0,02 mola) 1-(2-benzoilo)-4-chloro- fenylo-2-izopropylomocznika (wzór 12) z 4,17 g (0,06 mola) chlorowodorku hydroksylaminy w 100 ml etanolu^ mieszajac utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 48 godzin, po czym chlodzi. Zawiesine 55 krysztalów odsacza sie i przemywa na saczku alkoholem, a nastepnie suszy na powietrzu, uzyskujac 4,60 g, (84 %) 3-tlenku 6-chloro-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2 (wzór 7) w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 26i—269 °C (z rozkladem) 60 Przyklad V. Etap A. 1- (2-benzoilo-4-chlorofenylo)- 3-fenylomocznik.Roztwór 13,1 g (0,11 mola) izocyjanianu fenylu i 23,17 g (0,1 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu .(wzór 5) w 70 ml chlorku metylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod- 65 nica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym odparowuje ga11: 5 do sucha pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany osad skrystalizuje sie z etanolu, otrzymujac 31,71 g (90%) l-(2-benzoilo-2-chlorofenylo)-3-fenylomocznika (wzór 13) w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 145—147°C; *H NMR (EMSO-d6) d 6,7—8,3 ppm (m, 13H), 9,43 ppm (d, J = 7Hz, 1H, ex D20) i 10,25 ppm (s, 1H, exD20); »C NMR (DMR (DMSO-d6) S 152,2 ppm (NHCO) i 195,9 ppm (C - 0).Analiza dla C20H15CIN2G2: ' obliczono; C 68,21 % H4,50% N8,02% znaleziono: C 68,21% H4,50% N8,02% Etap B. 3-tlenek 6-chloro-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2.Mieszanine 7,02 g (0,02 mola) 1- (2-benzoilo)-4-chloro- fenylo-3-fenylomocznika (wzór 13) i 4,17 g (0,06 mola) chlorowodorku hydroksylaminy w 100 ml etanolu, mie¬ szajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 22 godzin, po czym chlodzi. Zawiesine stalego produktu odsacza sie przemywa Baraczku i suszy na powietrzu, uzyskujac 3,82 g (70%) 6-chloro-4-fenylo- lH-chinazolinonu-2 (wzór 7) w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 267—269°C.Przyklad VI. Etap A. 1- (2-benzoilo-chlorofenylo)- l-metylo-3-fenylomocznik.Roztwór 12,3 g (0,05 mola) 5-chloro-2-metyloamino- benzofenonu (wzór "9) i 11,9 g (0,1 mola) izocyjanianu fenylu w 50 ml ^chlorku metylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni, po czym odparowuje do suchosci pod obnizonym cisnieniem.Otrzymany jako pozostalosc syrop miesza sie z eterem az do skrystalizowania. Krysztaly odsacza sie i przemywa na saczku eterem uzyskujac 12,06 g (66%) 1-(2-enzoilo- 4-chlorofenylo)-l-metylo-3-fenylomocznika (wzór 14) w postaci jasnozóltych krysztalów. Próbka przekrystalizowana z etanolu przedstawia bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 158—160°C *H NMR (DMSO-d6) S 3,41 ppm (s, 3H), 6,7—7,5 ppm (m. 13H).. Analiza dla C21H17CIN2O2: obliczono: C 69,13%, H4,70% N7,68% znaleziono: C 68,82%, H 4,73 % N 7,48 % Etap B. 3-tlenek 6Tchloro-l-metylo-4-fenylo-lH-china- zolinonu.Mieszanine 3,65 g (0,01 mola) 1-(2-benzoilo)-4-chlor fenylo-l-metylo-3-fenylomocznika (wzór 14) 2,09 g (0,03 mola) chlorowodorku hydroksyaminy w 50 ml etanolu, mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 dni. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, zawiesine stalego produktu odsacza, przemywa na saczku alkoho^m i suszy na powietrzu uzyskujac 1,80 g (63 %) 6-chloro-l-metylo-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2 (wzór 11) w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia289—291CC.Przyklad VII. 3-tlenek 6-chloro-4-fenylo-lH-china- zolmonu-2.Mieszanine 12,6 g (0,05 mola) 2-amino-5-chlorobenzo- fenonu (wzór 5) z 6,55 g (0,055 mola) izocyjanianu fenylu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 30 minut, po czym dodaje 250 ml etanolu i 10,43 g (0,15 mola) chlorowodorku hydroksylaminy i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 dni, a nastepnie chlodzi. Wytworzony staly produkt odsacza sie, przemywa na saczku etanolem i suszy na powietrzu, uzyskujac 9,42 g (69%) 3-tlenku 6Tchloro-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2 (wzór 7) w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 267—269 °C.Przyklad VIII. 3-tlenek 6-chloro-4-fenylcrlH-chi- nazolinonu-2.J420 6 Mieszanine 2,89 g (0,01 mola) 6-chloro-3,4-dihydro-4- hydroksy-3-metylo-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2 (wzór 6) z 2,09 g (0,03 mola) chlorowodorku hydroksylaminy w 50 ml 2-metoksyetanoIu (eter jednometylowy glikolu 5 etylenowego), mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi do temperatury 0°C. Wytworzony staly produkt odsacza sie, przemywa na saczku etanolem i suszy na powietrzu, uzyskujac 1,40 g (51%) 3-tlenku 6-chloro-4-fenylo-lH- 10 chinazolinonu-2 (wzór 7) w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 267—269 °C.Przyklad IX. Etap A. 6-bromo-2,4-dihydro-4-hydro- ksy-3-metylo-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2.Roztwór 14,70 g <0,53 mola) 2-amino-5-bromobenzofe- 15 nonu (wzór 15) i 6 g (0,21 mola) izocyjanu metylu w 75 ml chlorku metylenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dwóch dni, *po czym chlodzi.Staly produkt z poreakcyjnej mieszaniny odsacza sie przemywa na saczku chlorkiem, uzyskujac 16,18 g (90%) 20 6-bromo-3,4-dihydro-4-hydroksy-3-metylo-4-fenylo-lH- chinazolinonu-2 (wzór 16) w postaci, bialego, krystalicz¬ nego proszku o temperaturze topnienia 293—294°C z rozkladem; *H NMR (DMSO-d6) <52,66 ppm (s, 3H) 6,5—7,5 ppm (m8H). 25 Analiza dla Ci5Hi3BrN202: Obliczono: C 54,07 % H 3,93 % N 8,41 % Znaleziono: C 54,24% . H3,89% N8,12% Etap B. 3-tlenek6-bromo-4-fenylo-lH-chinazolinonu-2.Mieszanine 28,28 (0,085 mola) 6-bromo-3,4-dihydro- 30 -4-hydroksy-3-metylo-4-fenylo-lH-chinazolinonu^2 (wzór 116) i 17,6 g (0,25 mola) chlorowodorku hydroksylaminy w 425 ml etanolu, mieszajac, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 192 godzin, po czym chlodzi.Staly produkt z mieszaniny poreakcyjnej odsacza sie 35 przemywa na saczku etanolem i suszy na powietrzu, uzys¬ kujac 20,92 g (0,066 mola, tj. 78%) 3-tlenku 6-bromo-4- fenylo-lH-chinazolinonu-2 (wzór 17) w postaci jasno¬ zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 275—276 °C.Przyklad X. Etap A. 6-chloro-3-etylo-4-(2-fluoro- 40 fenylo)-3,4-dihydro-4-hydroksy-l H-chinazolinon-2, Mieszanine 25 g (0,1 mola) 2-amino-5-chloro-2-fluoro- benzofenonu (wzór 18) i 35,5 g ((0,5 mola) izocyjanianu etylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin, po czym chlodzi. Staly produkt z miesza- 45 niny poreakcyjnej odsacza sie i przemywa na saczku chlor¬ kiem metylenu, uzyskujac 19,6 g (61 % wydajnosci) 6-chlo- ro-3-etylo-4- (2-fluorofenylo)-3,4-dihydro-4-hydroksy-lH- chinazolinonu-2 (wzór 19) w postaci bialego, krystalicz¬ nego proszku o temperaturze topnienia 176—178 °C (z roz- 50 kladem). »F NMR (DMSO-d6) 114,0 ppm, IR^KBr) 6,24^ dla C = Ó.Analiza dla C16H4CIFN2O2': ^ obliczono: C 59,92% H4,40% N8,73% znaleziono: C 60,11% H4,44% N8,83% ,55 Etap B. 3-tlenek 6-chloro-4-(2-fluorofenylo-lH-china- zolinonu-2.Mieszanine 18,0 g (0,056 mola) 6-chIoro-3-etylo-4- (2- fluorofenylo)-3,4-dihydro-4-hydroksy-lH-chinazolinonu-2 (wzór 19), 11,8 g (0,17 mola) chlorowodorku hydroksyla- 60 miny i 280 ml etanolu, mieszajac, utrzymuje sie wystanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 dni. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, osad odsacza i przemywa na saczku etanolem, uzyskujac 6,67 g (47%) 3-tlenku 6-chloro-4-(2- . fluorofenylo)-lH-chinazolinonu-2 (wzór 20) w postaci zól-' 65 tego, krystalicznego proszku o temperaturze topnieniall3 420 7 19p NMR (DMSO-d6) ,268—270 °C (rozkladem); £111,1 ppm.Analiza dla Ci4H8ClFN202: obliczono: C 57,85% H2,77% N9,64% znaleziono: C 58,01% H2,83% N9,59% W tablicy 1 wymieniono dodatkowe moczniki i hydroksy- chinazoliny, tj. produkty przejsciowe, które mozna wytwo¬ rzyc wyzej opisanym sposobem stosujac, odpowiednie aminobenzofenony i organiczne izocyjaniany.Tablica 1 Aminobenzo- fenon wzór 21 wzór 24 wzór 26 wzór 28 Organiczny izocyjanian wzór 22 C2H5NCO CH3NCO wzór 29 Produkt przejsciowy wzór 23 wzór 25 wzór 27 1 wzór 30 1 W tablicy 2 podano dodatkowe tlenki chinazolinonów, które mozna wytworzyc wyzej opisanym sposobem, sto¬ sujac odpowiedni addukt izocyjanianu i hydroksylamine lubjej sól. 20 8 Tablica 2 Addukt izocyjanianu wzór 23 wzór 25 wzór 27 | wzór 30 Hydroksylamina NH2OH - HCI (NR3OH)2S04 NH2OH NH2OH • HBr j Tlenek 1 chinazolinonu wzór 31 wzór 32 1 wzór 33 | P- wzór 34 1 Zastrzezeniepatentowe Sposób wytwarzania 3-tlenków 4-fenylo-lH-chinazoli- nonu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom 15 chloru, bromu, grupe NO2 lub CF3, Y oznacza atom wodoru, bromu, chloru lub fluoru a R1 oznacza atom wo¬ doru lub grupe CH3, znamienny tym, ze zwiazek o ogól¬ nym wzorae 2, w którym X, Y i R1 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z organicznym izocyjanianem 9 wzorze RNCO, w którym R oznacza rodnik weglowodo¬ rowy lub chlorowcoweglowodorowy o 1—8 atomach wegla otrzymany produkt poddaje sie nastepnie reakcji z sola kwasowa hydroksyloaminy.1 Wzór 1 R'0 H I » l N-C-NR113 420 [oT1 NH; C6H5 Wzór 5 Wzór 7 CH3 NH ci8^0 I C6H5 Wzor 9 CeH: Wzór 11 H I.Cl 0 for I-CH3 C6H5 OH Wzór 6 H Cl PX/N-C2H5 C6H5 OH Wzor 8 C6H 6n5 H^ctr 10 Cl ' H 0 H CH3 ^N-C-N-CH ci^c=o ch3 i C6H5 Wzór 12 H 0 H I II I N-C-N-C6H5 Cl O c=o I CeH5 Wzór 13 CH30 H I ii i N- C-N-C6H5 C=0 C6H5 Wzór 14 Wzór 17 Wzór 18 'Ol cr u f° Wi .N-C2H5 r[ Wzór 19 /^NH2 A-o Wzór 2/ Wzór 23 Wzór 20 Cl^O)-NC0 Wzór 22 H 0 H rii-c-N^oyci113 420 CH3 cr^t-o Wzór 24 CH3 *Vzor Wzór 28 Wzór 25 Wzór 27 i6rNH2 Onco Wzór 29 "i1 9 ^ ¦c-o ^zor 33 LDD Z-d 2, z. 69/1400/82, n. 90+20 egz. f. A4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PLThe subject of the invention is a method for preparing 4-phenyl-1H-quinazolinone-2-3-oxides of the general formula 1, wherein X is a chlorine, bromine atom, NO2 or CF3 group, Y is a hydrogen, chlorine, bromine or fluorine atom and R1 is a hydrogen atom or a CH3 group. They are useful as intermediates in the preparation of 3-fluorobenzodiazepines having relaxing, muscle relaxing and sedative effects. From the publication by T.S. Sulkowski and S.J. Childress, J. Org. 6-Chloro-4-phenyl-1H-quinazolinone-2-oxide by reaction of 2-amino-5-chlorobenzophenone oxime with phosgene. The process according to the invention consists in reacting a compound of the general formula II, wherein X, Y and R1 have the meanings given above, with an organic isocyanate of the formula RNCO, wherein R denotes a hydrocarbon or halogen hydrocarbon radical having 1-8 carbon atoms, and the obtained product is then reacted with an acid salt of hydroxylamine. This process allows obtaining compounds of the formula I in higher yields than hitherto. Thus, by the method of Sulkowski and Childress, 6-chloro-4-phenylquinazolinone-2-3-oxide was obtained in a yield of 39%, while by the method according to the invention the same compound was obtained in a yield of 1% and 84% (Examples 1 and 4). An organic isocyanate of the formula RNCO, wherein H has the meaning given above, depending on the reaction conditions and the type of isocyanate used, reacts with 2-aminobenzophenone of the formula 2, wherein X, Y and R 1 have the meaning given above, to form either a urea of the formula 3 and/or a quinazolinone of the formula 4, wherein X, Y and R 1 have the meaning given above. These reaction products, either or both of the compounds of formulae 3 and 4, are then converted to the quinazolinone oxides of formula 1 by treatment with an acid salt of hydroxylamine of formula NH 2 OH • A, where A is an organic or inorganic acid with a pKa less than 2. The quinazolinone oxides of formula 1 are obtained by heating a solution or mixture of the reaction products of 2-aminobenzophenone and an isocyanate, with the hydroxylamine addition salt, in an alcohol as solvent. * The reaction is conveniently carried out at the boiling point of the alcoholic solvent, but temperatures in the range 40 to 200°C may be used. Alcoholic solvents useful in this reaction include, but are not limited to, ethanol, methanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol, and propylene glycol. The hydroxylamine salts used in the above reaction are salts with organic or inorganic acids having a pKa value less than 2, such as hydroxylamine hydrochloride, hydroxylamine hydrobromide, and hydroxylamine sulfate. The time required for the reaction varies from several minutes when using more reactive isocyanate adducts or higher boiling alcohols, to several days or even weeks when using less reactive isocyanate adducts or lower boiling alcohols. The resulting quinazolinone oxide can be isolated from the reaction mixture by conventional methods. In most cases, quinazolinone oxides are much less soluble than the reactants and precipitate during the reaction. The quinazolinone oxide can then be isolated by simple filtration of the reaction mixture. The starting 2-aminobenzophenone-isocyanate adducts can be prepared by reacting 2-aminobenzophenone with organic isocyanates according to the method shown in the examples or according to the method described by Sulkowski et al. in J. Org. Chem. 27, 4424 (1962) or by Matlesics et al. in J. Org. Chem. 31, 1007 (1966). Example I. Step A. 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1H-quinazolinone. A solution of 100 g (0.43 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone (formula*5) and 40 g (Q.7 mol) methyl isocyanate in 300 ml of methyl chloride was refluxed for two days and then cooled. The solid reaction mixture was filtered off and washed with methylene chloride on a filter, giving 119.8 g (96% yield) of 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one (formula 6) as a white crystalline powder, melting at 296-298° (with decomposition); 1H NMR (DMSO-d6), δ 2.66 ppm (s, SH), 6.8-7.6 ppm (m, 8H) and 10.0 ppm (s, NH); 1C NMR (DMSO-d6) <586.6 ppm (for COH) and 151.4 ppm (for NHCO). Analysis for C15Hi3ClN2O2: calculated: O 62.39% H4.54% N9.70% found: C 62.10% H4.67% N9.53% Step B. 6-Chloro-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one-3-oxide. A mixture of 86.6 g (0.3" mol) of 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one (Formula 6) with 62.5" g (0.9 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 1500 ml of ethanol was heated under reflux for 187 hours with stirring. The reaction mixture was filtered and the solid product collected on the filter was washed with ethanol and air-dried, yielding 67.9 g (83%) of 6-chloro-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one-3-oxide (Formula 7) as yellow crystals with a melting point of 267-269°C. Example 21. Step A. 6-Chloro-3-ethyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one. < A solution of 28.4 g (31.7 ml, 0.4 mol) of ethyl isocyanate and 46.3 g (0.2 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone (Formula 5) in 100 ml of methylene chloride was heated to reflux for 20 hours. The reaction mixture was cooled and filtered, and the solid product collected on the filter was washed with methylene chloride, yielding 50.72 g (84%) of 6-chloro-3-ethyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one (Formula 8) in the form of colorless crystals with a melting point of 182-184 °C; 13C NMR (DMSO-d6) (586.9 ppm (for COH) and 151.0 ppm (for NHCO). Analysis for Oi6Hi5 C1N2O2: calculated: C 63.47%, H 4.99%,'' N 9.25%, found: C 63.29%, H4.83%, N9.46% ; Step B. 6-chloro-4-phenyl-1H-quinazolinone-2 3-oxide. Mixture of 12.11 g (0.04 mol) 6-chloro-3-ethyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenyl-1H-quinazolinone-2 (formula 8) and 8.34 g (0.12 mol) hydroxylamine hydrochloride in 200 ml of ethanol, stirring, kept in The reaction mixture was refluxed for 3 days and then cooled. The reaction mixture was filtered and the solid product collected on the filter was washed with ethanol and dried, yielding 9.27 g (85%) of 6-chloro-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one-3-oxide (Formula 7) in the form of yellow crystals with a melting point of 267-269°C. Example III. Step A. 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-1,3-dimethyl-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one. A solution of 12.3 g (0.05 mol) of 5-chloro-2-methyl-aminobenzophenone (Formula 9) and 6 ml (0.1 mol) of isocyanate. methyl chloride in 50 ml of methylene chloride was refluxed for 3 days, then cooled and filtered. The solid product from the reaction mixture collected on the filter was washed with methylene chloride, yielding 7.05 g (47%) of 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-1,3-dimethyl-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one (Formula 10) as light yellow crystals, melting at 174-176°C; 1H NMR (DMSO-d6) (52.67 ppm (s, 3H), 1δ 3.38 ppm (s, 3H), 6.8-7.7 ppm (m, 9H). Analysis for G6 Hi5 CIN2O2: calculated: C 63.47%/H 4.99%, N 9.25%, found: C 63.44%, H 4.96%, N 8.84%. Step B. 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-1H-quinazolinone-2-3-oxide. A mixture of 3.03 g (0.01 mol) of 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-1,3-diethyl-4-phenylquinazolinone (Formula 10)^ with 2.09 g (0.03 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 50 ml of ethanol was stirred and refluxed for 5 days. The reaction mixture was cooled, filtered, and the collected solids were collected on a plate. The filtered solid was washed with ethanol and air-dried to give 1.75 g (61%) of 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one-3-oxide (Formula 11) as yellow crystals, m.p. 289-291°C; 1H NMR (TFA) δ 4.22 ppm (s, 3H) and 7.6-8.5 ppm (m, 8H). Example 4. Step A. 1-(2-Benzoyl-4-chlorophenyl)-3-isopropylurea. A mixture of 14 g (0.06 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone (Formula 5) with 40 ml of isopropyl isocyanate was heated under reflux at 37°C for 10 minutes. within 3 hours. The solid product obtained is suspended in 25 ml of hexane, then filtered and recrystallized from ethanol, obtaining 12.0 g (63%) of 1-(2-benzoyl-4-chloro-phenyl)-3-isopropylurea (formula 12) in the form of colorless needles with a melting point of 190-192°C; iH NMR CDCh <51.19 ppm (d, J = 6 Hz, 6H) 3.98 ppm (m, IH), 4.95 ppm (m, NH), 7.2-7.8 ppm (m, 7H), 8.5 ppm (d, J = 10 Hz, IH) and 10.1 ppm (NH), ^c NMR 45 (DMSO-de) Analysis for Ci7Hi7CIN202: Calculated: C 64.45% H 5.41% N 8.85% Found: C 64.21%/ H 5.40% N 0.78% Step B. 6-Chloro-4-phenyl-1H-quinazolinone-2-3-oxide. 50 * A mixture of 6.34 g (0.02 mol) of 1-(2-benzoyl)-4-chlorophenyl-2-isopropylurea (formula 12) with 4.17 g (0.06 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of ethanol^ was stirred under reflux for 48 hours and then cooled. The suspension of 55 crystals was filtered off and washed on a filter with alcohol and then dried in air. to obtain 4.60 g (84%) of 6-chloro-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one-3-oxide (Formula 7) in the form of yellow crystals with a melting point of 261-269°C (with decomposition). Example V. Step A. 1-(2-benzoyl-4-chlorophenyl)-3-phenylurea. A solution of 13.1 g (0.11 mol) of phenyl isocyanate and 23.17 g (0.1 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone (Formula 5) in 70 ml of methylene chloride was heated under reflux for 20 hours, then evaporated to dryness under reduced pressure. The obtained precipitate crystallized from ethanol, yielding 31.71 g (90%) of 1-(2-benzoyl-2-chlorophenyl)-3-phenylurea (Formula 13) as colorless crystals with a melting point of 145-147°C; *H NMR (EMSO-d6) d 6.7-8.3 ppm (m, 13H), 9.43 ppm (d, J = 7Hz, 1H, ex D2O) and 10.25 ppm (s, 1H, ex D2O); »C NMR (DMR (DMSO-d6) S 152.2 ppm (NHCO) and 195.9 ppm (C - 0). Analysis for C20H15CIN2G2: ' calculated; C 68.21 % H4.50% N8.02% found: C 68.21% H4.50% N8.02% Step B. 6-Chloro-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one-3-oxide. A mixture of 7.02 g (0.02 mol) of 1-(2-benzoyl)-4-chlorophenyl-3-phenylurea (Formula 13) and 4.17 g (0.06 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of ethanol was stirred and refluxed for 22 hours, then cooled. The suspension of solid product was filtered, washed with Baraczko, and air-dried, yielding 3.82 g (70%) of 6-chloro-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one (Formula 7) as yellow crystals. melting point 267-269°C. Example VI. Step A. 1-(2-benzoyl-chlorophenyl)-1-methyl-3-phenylurea. A solution of 12.3 g (0.05 mol) of 5-chloro-2-methylaminobenzophenone (formula "9") and 11.9 g (0.1 mol) of phenyl isocyanate in 50 ml of methylene chloride was heated under reflux for 3 days and then evaporated to dryness under reduced pressure. The syrup obtained as a residue was stirred with ether until crystallization. The crystals were filtered off and washed with ether on a filter, yielding 12.06 g (66%) of 1-(2-benzoyl-)-1-methyl-3-phenylurea. 4-Chlorophenyl)-1-methyl-3-phenylurea (Formula 14) as light yellow crystals. A sample recrystallized from ethanol gives colorless crystals with a melting point of 158-160°C. *H NMR (DMSO-d6) S 3.41 ppm (s, 3H), 6.7-7.5 ppm (m, 13H). Analysis for C21H17ClN2O2: calculated: C 69.13%, H 4.70%, N 7.68%; found: C 68.82%, H 4.73%, N 7.48%. Step B. 6T-Chloro-1-methyl-4-phenyl-1H-quinazolinone 3-oxide. Mixture 3.65 g (0.01 mol) 1-(2-benzoyl)-4-chlorophenyl-1-methyl-3-phenylurea (Formula 14) 2.09 g (0.03 mol) of hydroxyamine hydrochloride in 50 ml of ethanol was stirred and refluxed for 5 days. The reaction mixture was cooled, the suspension of solid product was filtered, washed on a filter with alcohol and air-dried to give 1.80 g (63%) of 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one (Formula 11) in the form of yellow crystals with a melting point of 289-291°C. Example VII. 6-Chloro-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one-3-oxide. A mixture of 12.6 g (0.05 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone (Formula 5) with 6.55 g (0.055 mol) of phenyl isocyanate were heated on a steam bath for 30 minutes, then 250 ml of ethanol and 10.43 g (0.15 mol) of hydroxylamine hydrochloride were added and heated under reflux for 2 days and then cooled. The solid product was filtered off, washed with ethanol on a filter and air-dried, yielding 9.42 g (69%) of 6T-chloro-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one 3-oxide (Formula 7) in the form of yellow crystals, melting at 267-269°C. Example VIII. 3-oxide 6-chloro-4-phenyl-1H-quinazolinone-2.J420 6 A mixture of 2.89 g (0.01 mol) of 6-chloro-3,4-dihydro-4-hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1H-quinazolinone-2 (formula 6) with 2.09 g (0.03 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 50 ml of 2-methoxyethanol (ethylene glycol monomethyl ether) was stirred and heated under reflux for 2 hours, then cooled to 0°C. The solid product was filtered off, washed with ethanol on the filter and air-dried, yielding 1.40 g (51%) of 6-chloro-4-phenyl-1H-quinazolinone-2-oxide. (Formula 7) in the form of yellow crystals with a melting point of 267-269 °C. Example IX. Step A. 6-bromo-2,4-dihydro-4-hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one. A solution of 14.70 g (0.53 mol) of 2-amino-5-bromobenzophenone (Formula 15) and 6 g (0.21 mol) of methyl isocyanate in 75 ml of methylene chloride was heated under reflux for two days and then cooled. The solid product from the reaction mixture was filtered off and washed with chloride on a filter, yielding 16.18 g (90%) of 20 6-Bromo-3,4-dihydro-4-hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one (Formula 16) as a white crystalline powder, melting at 293-294°C with decomposition; 1H NMR (DMSO-d6) <52.66 ppm (s, 3H) 6.5-7.5 ppm (m8H). Analysis for C15H13BrN2O2: Calculated: C 54.07% H 3.93% N 8.41% Found: C 54.24% H 3.89% N 8.12% Step B. 6-Bromo-4-phenyl-1H-quinazolin-2-one-3-oxide. A mixture of 28.28 (0.085 mol) 6-bromo-3,4-dihydro- 30-4-Hydroxy-3-methyl-4-phenyl-1H-quinazolinone-2-oxide (Formula 116) and 17.6 g (0.25 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 425 ml of ethanol were stirred and refluxed for 192 hours, then cooled. The solid product from the reaction mixture was filtered off, washed with ethanol on a filter, and air-dried, yielding 20.92 g (0.066 mol, i.e., 78%) of 6-bromo-4-phenyl-1H-quinazolinone-2-oxide (Formula 17) in the form of light yellow crystals, melting at 275-276°C. Example X. Step A. 6-Chloro-3-ethyl-4-(2-fluorophenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-1H-quinazolin-2-one. A mixture of 25 g (0.1 mol) of 2-amino-5-chloro-2-fluorobenzophenone (Formula 18) and 35.5 g (0.5 mol) of ethyl isocyanate was heated under reflux for 20 hours and then cooled. The solid product from the reaction mixture was filtered off and washed with methylene chloride on a filter to give 19.6 g (61% yield) of 6-chloro-3-ethyl-4-(2-fluorophenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-1H-quinazolin-2-one (Formula 19). in the form of a white, crystalline powder with a melting point of 176-178 °C (with decomposition). »F NMR (DMSO-d6) 114.0 ppm, IR^KBr) 6.24^ for C = Ó. Analysis for C16H4CIFN2O2': ^ calculated: C 59.92% H4.40% N8.73% found: C 60.11% H4.44% N8.83% .55 Step B. 6-chloro-4-(2-fluorophenyl-1H-quinazolinone-2) 3-oxide. Mixture of 18.0 g (0.056 mol) 6-chloro-3-ethyl-4-(2-fluorophenyl)-3,4-dihydro-4-hydroxy-1H-quinazolinone-2 (Formula 19), 11.8 g (0.17 mol) of hydroxylamine hydrochloride and 280 ml of ethanol were stirred and refluxed for 3 days. The reaction mixture was cooled, the precipitate was filtered off and washed with ethanol on a filter, yielding 6.67 g (47%) of 6-chloro-4-(2-fluorophenyl)-1H-quinazolin-2-one 3-oxide (Formula 20) as a yellow crystalline powder with a melting point of 113 420 7 19β NMR (DMSO-d6) 268-270°C (dec); ≤ 111.1 ppm. Analysis for Cl4H8ClFN2O2: calculated: C 57.85% H2.77% N9.64% Found: C 58.01% H2.83% N9.59% Table 1 lists additional ureas and hydroxyquinazolines, i.e., intermediates, which can be prepared by the process described above using the appropriate aminobenzophenones and organic isocyanates. Table 1 Aminobenzophenone Formula 21 Formula 24 Formula 26 Formula 28 Organic isocyanate Formula 22 C2H5NCO CH3NCO Formula 29 Intermediate Formula 23 Formula 25 Formula 27 1 Formula 30 1 Table 2 lists additional quinazolinone oxides which can be prepared by the process described above using the appropriate isocyanate adduct and hydroxylamine or its salt. 20 8 Table 2 Isocyanate adduct Formula 23 Formula 25 Formula 27 | Formula 30 Hydroxylamine NH2OH - HCl (NR3OH)2SO4 NH2OH NH2OH • HBr j Quinazolinone oxide 1 Formula 31 Formula 32 1 Formula 33 | P - Formula 34 1 Patent claim A method for preparing 4-phenyl-1H-quinazolinone-2-3-oxides of the general formula 1, wherein X is a chlorine, bromine atom, NO2 or CF3 group, Y is a hydrogen, bromine, chlorine or fluorine atom and R1 is a hydrogen atom or a CH3 group, characterized in that a compound of the general formula 2, wherein X, Y and R1 have the above-mentioned meaning, is reacted with an organic isocyanate of the formula RNCO, wherein R is a hydrocarbon or halohydrocarbon radical with 1-8 carbon atoms, the obtained product is then reacted with an acid salt of hydroxylamine.1 Formula 1 R'0 H I » l N-C-NR113 420 [oT1 NH; C6H5 Formula 5 Formula 7 CH3 NH ci8^0 I C6H5 Formula 9 CeH: Formula 11 H I.Cl 0 for I-CH3 C6H5 OH Formula 6 H Cl PX/N-C2H5 C6H5 OH Formula 8 C6H 6n5 H^ctr 10 Cl ' H 0 H CH3 ^N-C-N-CH ci^c=o ch3 i C6H5 Formula 12 H 0 H I II I N-C-N-C6H5 Cl O c=o I CeH5 Formula 13 CH30 H I ii i N- C-N-C6H5 C=0 C6H5 Formula 14 Formula 17 Formula 18 'Ol cr u f° Wi .N-C2H5 r[ Formula 19 /^NH2 A-o Formula 2/ Formula 23 Formula 20 Cl^O)-NC0 Formula 22 H 0 H rii-c-N^oyci113 420 CH3 cr^t-o Formula 24 CH3 *Vzor Formula 28 Formula 25 Formula 27 i6rNH2 Onco Formula 29 "i1 9 ^ ¦c-o ^zor 33 LDD Z-d 2, z. 69/1400/82, n. 90+20 copies f. A4 Price 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL