Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmakologicznie cennych nowych pochodnych alktlenodwiuaminy o ogólnym wzorze 1 w którym Rx i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wo¬ doru, chlorowca, grupy hydroksylowe, nitrowe, trójfluorometylowe, alkilowe, alkanylowe, alkiny- lowe, cykloalkenylowe, alkpksyloiwe, cykloalkoksy- lowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylowe, fenalko- ksylowe, alkanoilowe, alkoksyalkoksylowe, alko- ksyalkilowe, hydroksyalkoksylawe, fenylowe, acy- loaminowe, ewentualnie podstawione grupy ureri- dowe, grupy -NH-CO-R8, w których R8 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa lub 1-pirolidy- nylowa, R3 ozlnacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza liczby 2 lub 3, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 posiadaja w alkano- loaminowym lancuchu bocznym asymetryczny atom wegla i moga w zwiazku z tym wystepowac w po¬ staci racemicznej i optycznie czynnej. W zakres niniejszego wynalazku jako zwiazki o ogólnym wzorze 1 wchodza równiez wszelkie mozliwe ste- reodzomery i zwiazki optycznie czynne oraz ich mieszaniny, zwlaszcza racematy.Podstawniki Rx i R2 obok takich oznaczen, jak wodór, grupa hydroksylowa, trójfluorometylowa, nitrowa i fenylowa, oznaczaja korzystnie rodnik alkilowy o 1—8, zwlaszcza 1—4 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, III-rzed.- 10 15 -butylowy, II-frzed.Hbutylowy, n-pentylowy, izopein- tylowy, neopentylowy, Ill-rzed.-pentylowy, n-he- ksylowy, izoiheksylowy, n-rtieptylowy, o-oktylowy, rodnik alkenylowy zawierajacy do 6 atomów weg¬ la, na przyklad rodnik winylowy, allilowy, 1-pro- penylowy, izopropenylowy, metallilowy, krotylowy, 2-pentenylowy, 2-heksenylowy, rodnik alkinylowy zawierajacy do 6 atomów wegla, na przyklad rod¬ nik propargilowy, rodnik cykloalkilowy o 5—8 ato¬ mach wegla w pierscieniu, korzystnie rodnik cy- klopentylowy i cykloheksylowy, rodnik cykloalke- nylowy o 5—8 atomach wegla w pierscieniu, ko¬ rzystnie rodnik. cyklopentylowy, grupe alkoksy- lowa o 1—8 atomach wegla, na przyklad grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksy- lowa, izopropoksylowa, izobeksyloksylowa, n-okty- loksylowa, pentyloksylowa, grupe cykloalkoksylo- wa o 5^8 atomach wegla w pierscieniu cykloalki- lowym, korzystnie grupe cyklopentyloksylowa i cy- 20 kloheksyloksylowa, grupe alkenyloksylowa zawie¬ rajaca do 6 atomów wegla, na przyklad grupe alliloksylowa, metalliloksylowa, krotyloksylowa, 2-heksenyloksylowa, grupe alkinylaksylowa zawie¬ rajaca do 6 atomów wegla, na przyklad, grupe pro- 25 pargiloksylowa, grupe alkanoilowa o 1—6 atomach wegla, na przyklad grupe formylowa, acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, walery- lowa, izowalerylowa, piwalodlowa, grupe alkoksy- alkoksylowa, zawierajaca lacznie do 8 atomów wegla, przy czym grupa alkoksyalkoksylowa ma 30 113 762113 762 3 postac R50-R4D- R4 oznacza grupe alkilenowa o 2—7 atomach wegla, R5 oznacza rodnik alkilowy o l1—6 atomach wegla* a rodniki R4 i/lub R5 przy 3 luV wiecej atomach wegla moga byc równiez roz¬ galezione, i Jako przyklady korzystnych grup alkoksyalko- ksylowych wymienia sie grupe 2-metyloetoksylowa, 2-etoksyetoksylowa, 3-metoksy-n-propoksylowa, 2- -metoksy-n-propbks^lowa, 4-metoksy-n-butoksylo-. wa, 3-etoksy-n-propoksylowa, 2-etoksy-n-propoksy- lowa, 4-etpksy-in-butoksyilofwa, 3-etoksy-m-ibutoksy- lowa, 2-etoksy-n-butoksylowa, 2,2-dwumetylo-2- -etoksy-etoksylowa, 3-(n-propoksy)-n^propoksylowa, 2-(in-propdicsy)-n-propo'lcsylowa, 3-(izopropoksy)-n- -propoksylowa, 2-(izopropoksy)-n-pT,opoksylowa, 2- -(nHpropoksy)-etoksylowa, 2-(izopriopOikisy)-etoksy- lowa, 4-(n-propoksy)-nipropoksylowa, 3-(n^propo- ksy)-n-butoksylowa, 2-(n-butoksy)-eitoksyloiwa, 2- -(Il-irzed.-butoksyJ-etioksylowa, 2-(in-rzed.butoksy)- -etoiksylowa, 3-(in-butoksy)-n-propoksylowa, 2-(n- -butoksy)-n-propoksylowa, 3-(izobutoksy)-n-pro- poksylowa, 3-(Ii-rzed.-butoksy)-n-propoksyliowa, 3- -(Ill-rzed.-butoksy)-n-propoksylowa, 4-{n-butoksy)- -n-butoksylowa, 3-(n-butoksy)-nHbu]toksylowa, 2-(n- -butoksy)-m-butofcsylowa, 4-(izobutoksy)^n-ibutoksy- lowa, 3-(izobutoksy)-n-butoksylowa, 2- tokJsy)-n-butoksylowa, 2,2-diwumetylo-2-(in-butoksy)- -etoksylowa, 2-{n-butoksy)-l-metylo-etoksylowa, 2- -(izobujtoksy)-2-metyloetoksylowa, 5-metoksy-nnpen- tyloksylowa, 4-metoksy-n^pentyloksylowa, 3-meto- ksy-n-psntyloksylowa, 5-etoksy-n-pentyloksylowa, 4-etoksy-n-pentyloksylowa, 3-etoksy-n-pentyIoksy- lowa, 5-{n-propoksy)-n-pentyloksylowa, 5-(izopro- poksy)-n-pentyloksylowa, 6-meitóksy-n-heksyloksy- lowa, 5-metoksy-n-heksyloksylowa, 4-metoksy-n- -heksyloksylowa, e-eitoksynn^heiksyloksylowa, 3-eto- ksy-n-heksyloksylowa, 7-metoksy-n-toeptyIoksylowa.Korzystnie Rx i R2 oznaczaja takze grupe alko¬ ksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, przy czym grupa alkoksyalkilowa ma postac R60-R7-, R6 oznacza rodnik alkilowy, a R7 oznacza grupe alki- lenowa, przy czym grupy R6 i/lub R7 — o ile za¬ wieraja wiecej niz 3 atomy wegla, moga byc rów¬ niez rozgalezione, taka jak grupa mettoksyimtetyIo¬ wa, etoksy-metylowia, n-propoksy-metylowa, izo- propoksy-cnetylowa, n-butoksy-metylowa, n-penty- loksy-metylowa, 2-mejtoksy-etyiowa, 2-eitoksy-ety- lowa, 2-n-propoksy-etylowa, 2-izopropoksy-etylowa, 2-n-butoksy-etylowa, 3-metoksy-n-propylowa, 3- -etoksy-n«propylowa, 3-n-propoksy-n-propylowa, 2- -metyloksy-2-metylo-etylowa, 2-etoksy-l-metylo- -etylówa, 2-n-propoksy-2^metylo-etyIowa, 2-izoipro- poksy-1-metylo-etylowa, 4-metoksy-n-butylówa, 4- -atoksy-n-butylowa i 5-metoksy-nnpentylowa.Jako grupy hydroksyalkoksylcwe wystepuja ko¬ rzystnie grupy hydiroksyalkoksylowe o 2—6 ato¬ mach wegla, takie jak grupa 2-hydroksyetoksylo- wa, 3-hydroksy-n-propoksylowa, 4-hydroksy-n-bu- toksylowa, 3-hydroksy-n-butoksylowa, 5-hydroksy- -n-pentylioksylowa, 4-hydroksy-n-heksyloksyiowa, 2-hydroksy-n-heksyloksylowa, 2-hydroksy-n-piropo- ksylowa.Jako grupy fenalkiloksylowe wymienia sie na przyklad grupe fenetyloksylowa, zwlaszcza jedmak grupe benzyloksylowa, Moze równiez wystepowac grupa ureidowa lub grupa ureidowa podstawiona w polozeniu 3 rodnikiem alkilowym o 1—6 atomach wegla, korzystnie o 1—4 atomach wegla, rodni¬ kiem alkenylowym o 3—6 atomach wegla lub rod- 5 niklem cykloalkilowyim o 5 lub 6 atomach wegla, przy czyni w przypadku podstawienia alkilem i/lub alkenylem mozliwe jest równiez dwupodstawiieinie.Jako przyklady korzystnych grup ureidowych wy- . mienia sie grupe ureidowa 3-metyloureidowa, io 3-propyloureidowa, 3-izopropyloureidowa, 3-alli- loureidowa, 3^cyklopentyloure!idowa, 3-cykloheksy- loureidowa, 3,3-dwumetyloureidowa, 3,3-dwuetylo- ureidowa.Jako chlorowiec wystepuje korzystni^ fluor, 15 chlor, lub brom. Ponadto, Rx i R2 oznaczaja ko¬ rzystnie grupe -NH-CO-R8, w której R8 oznacza - grupe morfolinowa, piperydyinowa lub 1-pirolidy- nylowa.;W przypadku, gdy Rx iAub R2 oznaczaja grupe 20 aicyloaminowa, pod pojeciem grupy acylowej na¬ lezy rozumiec wywodzaca sie od aromatycznego, aromatyczno-alifatycznego lub alifatycznego kwasu karboksylawego, podstawiona grupami arylowymi, aryloaikilowymi lub alkilowymi grupe karbonylo- 25 wa, zawierajaca lacznie do 11 atomów wegla.Jako korzystne grupy acyloaminowe wymienia sie na przyklad grupe acetaminowa, propionylo- aminowa; butyryloaminowa, benzailoaminowa, a- i /7-naiftoiloaimiina, fenyloacetyloaminowa, zwlasz- 30 cza grupe acetaminowa i benzoiloaminowa.Podstawnik R3 poza wodorem moze oznaczac ko¬ rzystnie rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, na przyklad rodnik metylowy, etylowy, n-propy- liowy, izopropylowy, n-butyflowy, izobutylowy. 35 Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami, w których n oznacza 2, albo R3 oznacza rodnik metylowy, albo jeden z podstawników Rr i R2 ma znaczenie inne niz wodór i wystepuje w polozeniu para pierscie- 40 nda fenylowego, albo Rx lub R2 oznaczaja grupe hydroksyalkilowa, alkoksyalkoksylowa, alkoksylo- wa, alkoksyalkilowa lub hydroksyalkoksylowa.Szczególnie korzystne sa zwiazki, posiadajace dwie lub wiecej wyzej wymienionych cech, a wiec 45 w których n oznacza 2, R3 oznaaza CH3, a R2 ozna¬ cza wystepujaca w pozycji para grupe hydroksylo¬ wa, alkoksyalkoksylowa, alkoksylowa, alkoksyalki¬ lowa lub hydroksyalkoksylowa. Jako Rx i/lub R2 korzystnie dobiera sie grupy nie zawierajace cent- 50 rów asymetrii.Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorze ogólnym 1 stosuje sie kwasy nieorganiczne i organiczne, takie jak kwas chloro¬ wodorowy, bromówodorowy, haftalenodwiusulfono- wy-1,5, fosforowy, azotowy, siarkowy, szczawiowy, mlekowy, winowy, octowy, salicylowy, benzoesowy, mrówkowy, propionowy, piwalinowy, dwiuetyló- octowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fu¬ marowy, maleinowy, jablkowy, sulfaminowy, fe- 80 nylopropionowy, glukonowy, askorbinowy, izoni- kotynowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cytrynowy lub adypinowy.Korzystnie wytwarza sie farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne z kwasami. Sole aaaycyjne 65 z kwasami otrzymuje sie w znany sposób przez 55mm 6 laczenie skladników, korzystanie w srodowisku od¬ powiedniego rozcienczalnika wzglednie dysperga-- tora.Wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym Rx i R2 maja znaczenie wyzej podane, Z oznacza grupe o wzorze 9 lub 10, w któ¬ rym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogólnym wzorze 4, w którym R3 ma znaczenie wy¬ zej podane, a Y oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie, taka jak grupa benzylowa lub karbobenzoksylowa, ewen¬ tualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym niz¬ szymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi lub chlorem, po czym od otrzymanego zwiazku od- szczepia sie na drodze hydrogenolizy dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie grupe Y i otrzy¬ many zwiazek ewentualnie przeprowadza, sie w sól addycyjna z kwasem droga reakcji z kwasem.Zamiast jednorodnego zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 5 mozna równiez stosowac mieszanine zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja zna¬ czenie wyzej podane, z jednakowo podstawionym w pierscieniu fenylowym zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Rx i R2 maja znaczenie wy¬ zej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlasz¬ cza chloru lub bromu.Reakcje zwiazków o ogólnych wzorach 4 i 5 prowadzi sie na ogól w odpowiednim rozpuszczal¬ niku lub srodku dyspergujacym, w którym sklad¬ niki reakcji rozpuszczaja sie wzglednie tworza za¬ wiesine. Jako takie rozpuszczalniki lub dysperga- tory stosuje sie na przyklad wode, weglowodory aromatyczne, na przyklad benzen, toluen, ksylen, ketony, na przyklad aceton, metyloetyloketon, chlo¬ rowcowane weglowodory, na przyklad chloroform czterochlorek wegla, chlorobenzen, chlorek mety¬ lenu, etery, na przyklad czterowodorofuran i dio¬ ksan, sulfotlenki, na przyklad sulfotlenek dwu- metylowy, trzeciorzedowe amidy kwasowe, na przy¬ klad dwumetyloformamid i N-metylopirolidon.Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza roz¬ puszczalniki polarne, takie jak alkohole. Korzyst¬ nym alkoholem jest na przyklad metanol, etanol, izopropanol, III-rzed.-butanol itp.Korzystnie stosuje sie alkohole o 1—4 atomach wegla. Reakcje prowadzi sie w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na stosowanego rozpuszczalnika lub dyspergatora.Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze 60—100°C.Korzystnie postepuje sie tak, ze zwiazek o wzo¬ rze 4 wprowadza sie do 10-krotnym nadmiarze molowym lub ewentualnie jeszcze wyzszym i/lub skladniki reakcji o wzorach 2 i 3 w postaci roz¬ puszczonej wzglednie w postaci zawiesiny dodaje sie do rozpuszczonego wzglednie w postaci zawie¬ siny skladnika reakcji o wzorze 4.Stosunek molowy pomiedzy zwiazkami o wzo¬ rach 2 wzglednie 3 i 4 moze wynosic 1:1 do 1 :10 i ewentualnie równiez wiecej.W obecnosci zwiazku o ogólnym wzorze 3 reak¬ cje mozna prowadzic równiez wobec srodków wia¬ zacych kwas, takich jak weglan potasu, soda, trójetyloamina itd. Bez srodków wiazacych kwas otrzymuje sie zazwyczaj halogenowodorki, w przy¬ padku, gdy Y oznacza wodór, halogenowodorki zwiazków o ogólnym wzorze L 5 Podiczals reakcji zwiazków o wtztoinze 4 i 5 w przy¬ padku, gdy we wzorze ogólnym 4 symbol Y ozna¬ cza grupe dajaca sie odicizepiiac hydrogenolitycz¬ nie, na przyklad grupe benzylowa lub karbobenzo¬ ksylowa, otrzymuje sie poczatkowo zwiazki o ogól- 10 nym wzorze la, w którym Rv R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie.Halogelnowoidorki zwiazków o ogólnym wzorze 1 a otrzymuje sie wprowadzajac zwiazlki o ogólnym 15 55 wzorze 3 i nie stosujac srodków wiazacych kwas.Zwiazki o ogólnym wzorze la wzglednie ich halogenowodorki przeprowadza sie w zwiazki o ogólnym wzorze 1 droga hydrogenoiltyczne^o od- 20 szczepiania grupy Y w znany sposób. W tym celu zwiazek o ogólnym wzorze la wzglednie jego halo¬ genowodorki rozpuszcza sie lub zawiesza w odpo¬ wiednim rozpuszczalniku, takim jak alkanol,, eter lub weglowodór, na przyklad etanol, dioksan, to- 25 luen, ksylen itp. i traktuje wodorem korzystnie w obecnosci katalizatora, takiego jak na przyklad pallad osadzony na weglu, w temperaturze od temperatury pokojowej (20°C) do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika pod chlod- 30 nica zwrotna. Nastepnie katalizator odsysa sie, a zwiazek o wzorze 1 wyodrebnia. Hydrogeanoli- tyczne odszczepdenie grupy Y nastepuje najczesciej juz w temperaturze pokojowej (20°C).Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 4 mozna 35 otrzymac droga reakcji zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R3 ma -znaczenie wyzej podane, a Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru lub bromu, ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 7, w którym X oznacza dajaca sie odszczepiac hydro- 40 litycznie reszta grupy ochronnej albo grupe Y (wo¬ dór lub grupa dajaca sie odszczepiac hydrogenoli¬ tycznie).Grupa dajaca sie odszczepiac hydrolitycznie jest na przyklad grupa acetylowa lub inna grupa acy- *5 Iowa, to znaczy grupa powstajaca z alifatycznego, aromatycznego lub aralifatycznego kwsu karboksy- lowego przez odszczepienie OH. Grupa dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie jest, jak to juz wspomniano, na przyklad grupa benzylowa lub 50 karbobenzyloksylowa.Reakcje zwiazków o wzorze 6 ze zwiazkami o wzorze 7 prowadzi sie na ogól w odpowiedmim rozpuszczalniku lub dyspergatorze, w którym skladniki reakcji ulegaja rozpuszczeniu lub zawie¬ szeniu, takim jak benzen, toluen, ksylen, chloro¬ form, chlorek metylenu, czterochlorek wegla, eter etylowy, dioksan, czterowodorofuran, sulfotlenek dwumetylowy, aceton, metyloetyloketon, dwumety¬ loformamid, N-rnetylopirolidon itp. 6 Stosunek molowy zwiazków o wzorze 6 i 7 moze wynosic 1 :1 do 1:10 ewentualnie wyzej.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze pokojo¬ wej albo mozna ja przyspieszyc lub doprowadzic do konca stosujac ogrzewanie, na przyklad do w temperatury 80-^lilO°C.m-TO% 8 W przypadku, gdy w reakcji: zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzorze :7 symbol X oznacza atom wodoru, zwiazek! o -wzorze 7 stasuje sie korzystnie w nadmiarze, w niektórych- przypadkach równiez Jako rozpuszczalnik. 5 Jezeli w reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 7 symbol X oznacza grupe dajaca sie odsszczepdac na drodze hydrolizy lub hydroge- nolizy i obydwa skladniki wprowadza sie w. ilos¬ ciach równomolowych, to reakcje prowadzi sie io korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak weglan potasu, soda, trójetyloaimiina Jezeli w reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 7 symbol X oznacza grupe ochron- 15. na, wówczas poczatkowo powstaje zwiazek o wzo¬ rze 8, w którym R3 i X maja znaczenie wyzej po¬ dane, z którego przez odszczepienie grupy ochron¬ nej X znanymi metodami, na przyklad gdy X ozna¬ cza grupe acylowa — metoda hydrolizy, albo gdy 20 X oznacza grupe dajaca sie odszezepdac droga hydrogenolizy — metoda hydrogenolizy, otrzymuje sie zwiazek ó wzorze 4, w którym Y oznacza wo¬ dór.Optycznie czynne postacie alkilenodwuaminy 25 6 ogólnym wzorze 1 mozna otrzymac przez roz¬ dzielenie odpowiednich racemicznych alkilenodwu- amin d ogólnym wzorze 1 za pomoca zwykle sto¬ sowanych metod, na przyklad w ten sposób, ze racemafe o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie 30 czynnym- kwasem, "po czym prowadzi frakcjono¬ wana krystalizacje tak otrzymanej mieszaniny dia- stereomerycznych soli z odpowiedniego rozcienczal¬ nika lub rozpuszczalnika, takiego jak etanol i na¬ stepnie uwalnia optycznie czynna alkilenodwuaoii- 35 ne z soli za pomoca zasady.Optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 mozna równiez otrzymac w ten sposób, ze stasuje sie ontycznie czynne zwiazki wyjsciowe o wzorze 3; Te optycznie czynne zwiazki wyjsciowe otrzymuje *° sie w znany sposób droga rozszczepiania racematu z optycznie nieczynnych zwiazków o wzorze 3.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich sole addy¬ cyjne z kwasami posiadaja wartosciowe wlasci¬ wosci farmaceutyczne. Wykazuja one zwlaszcza sil¬ ne dzialanie P-adrendlityczne, które jest przy tym kardioselektywne, to znaczy' zwiazki te posiada- wiekszy stopien specyficznosci przy blokowaniu sercowych ^-receptorów niz (Preceptorów obwodo¬ wych, na przyklad P-receptorów miesni oskrzelo- ra wych. Ponadto wykazuja silne dzialanie pateedw arytmii oraz dzialanie obnizajace cisnienie krwi.Nadaja sie one w zwiazku z tym do leczenia i pro¬ filaktyki. W schorzeniach i chorobach serca, ta¬ kich jak Angina pectoris i arytmia serca, ponadto M do leczenia nadoistiienia, przy czym U wrazliwych pacjentów pluca nie zostaja zaatakowane.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 nieoczekiwanie znacznie prze¬ wyzszaja pod wzgledem dzialania farmaceutyczne- ^° go znane zwiazki o zblizonej budowie opasane w opisie RFN DOS nr 2 458 738.Nowe alikilewdwAiaminy mozna podawac wiec pacjentom same, w mieszaninie pomiedzy soba albo w postaci preparatów farmaceutycznych za- f8 €5 wierajacyeh jako skladnik aktywny aktywna daw¬ ke co najmniej jednej nowej alkilenodwuaminy albo jej soli addycyjnej z kwasem obok zwyklych obojetnych farmaceutycznie nosników i dodatków.Jako odpowiednie nosniki stosuje sie na przy* klad, wode, oleje roslinne, skrobie, zelatyne, cu¬ kier mlekowi, stearynian magnezu, woski, waze¬ line itd. Jako dodatki stosuje sie ria przyklad srodki zwilzajace, srodki rozsadzajace* srodki kon¬ serwujace itp.Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac w postaci na przyklad tabletek, kapsulek, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin, emulsji, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin do iniekcji, proszków zdolnych do dyspergowania lub mieszanin aerozolowych.Preparaty farmaceutyczne obok zwiazków o wzo¬ rze 1 moga zawierac jeszcze jedna lub kilka in¬ nych farmaceutycznie czynnych substancji, takich jak srodki uspokajajace, na przyklad luminal, me- probamat, chloroiproimazyna, a takze srodki uspa¬ kajajace na podstawie benzenodwiuaizepiny, takiej jak Diazepan lub Chlorodiazepoxid, srodki rozsze¬ rzajace naczynia, takie jak trójazotan gliceryny, czteroazotan pantaerytrytiKJ karbochromen, srodki diuretyczne, takie jak chlorotiazyd, srodki tonizu- jace serce, takie jak preparaty Digitalis, srodki na podcisnienie, na przyklad alkaloidy sporyszu i guanetydyna, srodki rozszerzajace oskrzela i srod¬ ki sympatomimetyczne, takie jak izoprenalina, oscyprenalina, adrenalina i efedryna, a-adrener- giczne srodki blokujace, takie jak fentolamina, srodki stabilizujace blony sercowe (srodki przeciw arytmii), takie jak chinidyna i katecholaminy, ta¬ kie jak noradrenaMna.Badania "farmakologiczne na aktywnosc w sto¬ sunku do Pj- i P2-reoeptorów prowadzone byly na osobnikach zenskich i meskich psów mieszanców pod narkoza chloralozaureitan-morfina. Za pomoca manometru z zakonczenieni kateterowym [Mi¬ kro-Tip] pressure transducer, Miller Instruments Houston [Texas] rejestrowano cisnieniem w lewej komorze. Sygnal cisnieniowy róznicowano i reje¬ strowano w sposób ciagly za pomoca licznika ana¬ logowego (Brush Instruments, Cleveland (Ohio), Przeplyw krwd w Arteria femoralis mierzono i re¬ jestrowano za pomoca elektrornagnetyoanego mier¬ nika przeplywu (Statham, model M4000). Katetery iniekcyjne wprowadzono do zyly obwodowej i do odgalezienia Arteria femoralis. Izoproterenol wpro¬ wadzono dozylnie w dawce 0,5 gamma na kg i do- tetndczo w dawce 0,05 gamma na kg. Dzialanie izo- proterenolu na dp/dtmax przy podaniu dozylnym obserwowano jako wyrazenie stymulacji ^-recep¬ torów serca. , ¦ ¦ Zmiane, przeplywu krwi w Arteria femoralif-pr^af iniekcji dotetniczej izoproterenolu obserwowano jako wyrazenie stymulacji obwodowych fljrX#pepto* rów (I}. I^untop i R. G. Shenks, Selective «*rtwie of adreniocepfóve betareceptors in the jtoJU&f;Br, J. Pharm. Chembther. (1968) 32, 2 sie procentowe hamowanie dzialania izjtyf^gf.enclu w stosunku ido kumulowanych dawek, }fffon$j^uto-9 im62 Droga analizy ustala sie kumulatywna dawke badanej substancji prowadzaca do 50°/o hamowa¬ nia efektów izoproterenoilu (ED50. Substancje ha¬ mujace przy nizszych dawkach dzialanie izoprete- renolu do dp/dtmax (f^) i dopiero przy wyzszych dawkach oslabiajace zmiane przeplywu krwi w A. femoralis (P2) uprzywilejowuja f^-receptory ser¬ ca. Stosunek dawek ED50 P2/ED60 px powinien byc mozliwie wysoki. Wartosc liczbowa wyraznie wyz¬ sza od 1 wskazuje na kardioselektywne dzialanie badanej substancji.Uzyskane wyniki zebrane sa w tablicy 1 dla zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza wodór, R3 oznacza grupe metylowa, n oznacza liczbe 2, a Rx ma znaczenie podane w tej tablicy.Tablica 1 1 Rl N-MAn) 4-OCH, 4-OC,H7(n) 4-OC2H4OH 4-OCH2C^H5 EDso Pi mg/kg iv 0,0096 0,0157 0,0061 ; 0,0291 0,0139 ED50 mg/kg 9,6 5,36 7,3 8,83 4,48 iv ED50 h ED50 Pi 1000 341 1000 3aa 322 Z opisu Republiki Federalnej Niemiec DOS nr 2458738 sa znane zwiazki o podobnej chemicznej strukturze, które równiez dzialaja blokujaco na 0-receptory. Te znane zwiazki wykazuja juz takze wyrazne selektywne dzialanie blokadowe, przeja¬ wiajace sie w tym ze P2"receP'tory zostaja mniej silnie zablokowane niz J3X-receptory. Poniewaz w terapii schorzen serca wymaga sie substancji, moz¬ liwie wylacznie blokujacych Preceptory, gdyz zbyt silna blokada Pg-receptorów nioze prowadzic do niepozadanych ubocznych dzialan tej terapii, totez godnym rozwiazania byloby znalezienie zwiaz¬ ków, wykazujacych jeszcze silniejszy efekt wien- cowoselektywny niz zwiazki znane.Cel ten osiaga sie za pomoca nowych zwiazków o wzorze 1, wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku. Porównanie farmakklog&cznych danych dla najblizszych, porównywalnych zwiazków zna¬ nych i dla nowych zwiazków, wytworzonych spo- 10 15 20 25 30 35 40 45 sobem ED50 f 10 wedlug wynalazku wykazuje, ze iloraz —, stanowiacy bezposrednia miare selek- ED50 & tywnosci wiencowej, przyjmuje dla nowych zwiaz¬ ków wartosc powyzej 1000, natomiast dla odpo¬ wiednich, najblizszych porównywalnych zwiazków znanych wartosc okolo 130. Z tego porównania wy¬ nika, ze selektywnosc wiencowa nowych zwiazków jest ponad 7-krotnie wyzsza niz zwiazków zna¬ nych. Ze wzgledu na te zaskakujaca wyzszosc no¬ wych zwiazków stanowia one nader cenne wzboga¬ cenie mozliwosci leczenia schorzen krazenia wien¬ cowego.Podany przyklad blizej objasnia sposób wedlug wynalazku.Przyklad. 4,5 g eteru 2-n-butoksy-fenylogli- cydowego o wzorze 11 ogrzewa sie z 5,8 g N-ben- zylo-N^ljS-dwumetylo^^^dwuketo-ipirymidylo-e)- -etylenodwuaminy o wzorze 12 w 150 ml etanolu w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie chlodzi sie i roztwór zateza pod obnizonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie zywicowata pozostalosc, która bez dalszego oczyszczenia rozpuszcza sie w 150 ml dioksanu i nastepnie uwodornia za pomoca wodoru w obecnosci palladu osadzonego na weglu w ciagu 10 godzin w temperaturze 20°C. Nastepnie odsysa sie, przesacz zateza, a pozostalosc przekrystaLizo- wuje raz z toluenu. Otrzymuje sie N-[3- fenoksy)-2-hydroksypropylo]nN/-(l,3-idwumetylo-2,4- -dwuketopirymidylo-6)-etylenoidwuamine o wzorze 13 o temperaturze topnienia 129°C z wydajnoscia 74% wydajnosci teoretycznej.Analiza dla C21H32N405: Obliczono: C 60,0 znaleziono: C 59,8 Stosowana jako zwiazek wyjsciowy N-benzylo- -^'-(ljS-dwumetylo^^-dwuketopirymidylo-ej-etyle- nodwualmine mozna otrzymac przez reakcje 1,3- -dwumetyio-6-chloro-pirymidynodionu-2,4 z N-ben- zyio-etyienodwuamine we wrzacym toluenie, przy czym N-benzylo-N'-[(l,3Hdwiumetylo-2,4-dwuketopi- rymidylo-6)-etylenodwuamina wydziela sie w po¬ staci chlorowodorku o temperaturze topnienia 250°G (rozklad). Z chlorowodorku za pomoca wod¬ nego roztworu sody mozna otrzymac wolna zasade o temperaturze topnienia 112°C.Analogicznie do przykladu mozna równiez otrzy¬ mac zwiazki o wzorze 1 zebrane w tablicy 2.H 7,6 H 7,7 N 13,3 N 13,1 Tablica 2 Zwiazki nr 3, 8, 9, 10, 11, 13. 15, 16, 43 i 45 sa najkorzystniejsze Zwiazek nr 1 1 2 3 4 5 6 ' 7 " Rl 2 2-OC2H5 4-OGH2GH2GH2C2H5 4-OCH2CH20CH2C2H5 4-OCH2GH2CH2G2H5 4-OCH2GH2CH2G2HJ. 4-OCH3 - — -¦¦¦ ¦- R2 3 H H ' H H H H " n 4 2 2 3 2 3 2 " *3 5 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 .CH3 CH3 Temperatura topnienia 6 112°C 131°C 140—1419C 98°C (winian) 143°C 130—131°CU 113762 12 ciag dalszy, tablicy 2 Zwiazek nr 1 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 33 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 Ri | 2 4-OCH2C2H5 4-OCH2CH2C2H5 4-OCH2CH2OH 3-OCH3 1 4"C2H5 2-OCH3 2-C1 wzór 14 4-OH 2-C1 2-OCH3 3-CF3 2-CH3 2-C-CH2-CH = CH2 wzór 15 2-0-CH2-0= CH wzór 16 wzór 17 2-OCH3 4-NH-CO-CH3 2-CO-CH3 4-CH2-0-C2H5 wzór 18 4-CH20-CH3 4-NII-CO-NH-C2H5 4-NH,CO-NH-CH2- -CH= CH2 4-NH-CO-NH2 wzór 19 wzór 20 wzór 21 2-CH3 2-Cl CH(CH3)2 4-N02 2-CH2-C-CH 4-CH2-0-C2H5 H 4-0-CH2CH2-0-C3H7 2-CH3 4-0-CH2CH2-0-C3H7 R2 | 3 H . H H H H 4-CH2CH=CH2 H H H ¦ 6-C1 3-OCH3 H 4-CH3 H H H H H 6-OCH3 H H H H H H H H H H H 4-Cl CH(CH3)2 4-a.H H H H H H H n | _4 2 2 2 .: 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 2 3 2 3 2 3 3 2 5 3 3 2 :'3 2 3 2 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 R3 1 5 CH3' CH3 CH3 ' CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 cHa C2H5 n-C4H9 C2H5 n-C3H7 CH3 i-C3H7 C2H5 CH3 CH3 CH3 i-C3H7 C2H5 CH3 CH3 n-C3H7 CH3 CH3 n-C4H9 i-C3H7 CH3 CH3 C2H5 CH3 n-C3H7 CH3 CH3 CH3 CH3 CH(CH3)2 Temperatura topnienia | 6 138—139°C ¦¦126—'127°C 118°C 156°C ... 119°C 175°C (chlorowodorek) 191°C (chlorowodorek) 167°C (naftalenodwu- sulfonian) 227°C 215°C (chlorowodorek) 146°C 141°C 164°C 133°C 183°C (chlorowodorek) 151°C ¦ 112°C 117°C 1»9°C 139°C 146°C .. 162°C ' 191°C 1i18°C .¦•¦¦¦ 154°C 177°C 182°C 186°C 11-1°C 145°C 164°C 171°C 163°C 122°C 147°C 166°C 107°C 125°C 135°C 112°C (chlorowodorek)113762 13 Zastrzezenia patentowe 14 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych alki- lenodwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym RL i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, chlorowca, grupy nitrowe, trójfluorometylowe, rod¬ niki alkilowe, alkenylowe, alkinylowe, cykloalkilo- we, cykloalkenylowe, grupy alkoksylowe, cyklo- alkoksylowe, alkenyloksylowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylowe, fenalkoksylowe, alkenollowe, alko- alkoksylowe, alkenyloksylowe, alkinyloksylowe, fenalkoksylowe, alkenoilowe, alkoksyalkoksylo- we, alkoksyalkilowe, hydroksyalkoksylowe, fe- nylowe, acyloaminowe, ewentualnie podstawio¬ ne grupy ureidowe, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a n oznacza licz. be 2 lub 3 oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rx i R2 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza grupe o wzorze 9 lub 10, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rym R3 ma znaczenie wyzej podane, a Y oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie odszczepiac hy¬ drogenolitycznie, taka jak grupa benzylowa lub karbobenzoksylowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym nizszymi grupami alkilowy¬ mi lub alkoksylowymi lub chlorem, od otrzymane¬ go zwiazku odszczepla sie na drodze hydrogenolizy dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie grupe Y i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem droga reakcji z kwa¬ sem. i2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rj i R2 oznacza fluor, chlor, brom, wodór, grupe trójfluorometylowa, nitrowa, fenylowa, rodnik alkilowy o 1—8 atomach wegla, rodnik alkenylowy zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik alkinylo- wy zawierajacy do 6 atomów wegla, rodnik cyklo- alkilowy zawierajacy 5—8 atomów wegla w piers¬ cieniu, rodnik cykloalkenylowy zawierajacy 5—8 atomów wegla w pierscieniu, grupe alkoksyiowa o 1—8 atomach weglia, grupe cykloalkoksylowa o 5—<8 atomach wegla w pierscieniu, grupe alkenylo- ksylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe alkdnyloksylowa zawierajaca do 6 atomów wegla, grupe fenetyloksylowa, benzyloksylowa, grupe al-. kanoilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkoksy- alkoksylowa zawierajaca lacznie do 8 atomów weg¬ la, grupe alkoksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkoksylowa o 2—6 atomach wegla, grupe acylpaminowa zawierajaca do 11 atomów wegla w grupie acylowej, grupe ureidowa, grupe ureidowa monopodstawdona w polozeniu 3 rodni¬ kiem cykloaltoilowym o 5 lub 6 atomach wegla, grupe ureidowa w polozeniu 3 mono- lub dwupod- stawibna rodnikiem alkilowym 1—6 atomaoh wegla i/lub rodnikiem alkenylowym o 3—6 atomach weg¬ la, a Z ma znaczenie podane, w zastrz. 1. 20 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym jeden z podstawników Rx lub R2 ma, z wyjatkiem atomu wodoru, znaczenie podane w zastrz. 1 i wy- 5 stepuje w polozeniu para pierscienia fenyiowego, a Z oraz drugi z podstawników Rx i R2 maja zna¬ czenie podane w zastrz. 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym io R3 oznacza rodnik metylowy, a Y i n maja znacze¬ nie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 5 i 4, w któ¬ rych R3 oznacza rodnik metylowy, n oznacza 2, 15 Rx oznacza wodór, R2 oznacza wystepujaca w po¬ lozeniu para grupe CH30-, C2H5CH2CH20-, C2H5- CH2CH2CH20-, C2H5CH2-0-CH2CH20-, HO-CH2- C20-, C6H5CH20- lub C2H50-CH2-, a Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 1. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych alki- lenodwuaminy o ogólnym wzorze 1, w którym RL i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja grupy hydro¬ ksylowe, grupy -NH-CO-R8, przy czym R8 oznacza grupe morfolinowa, piperydynowa lub 1-pirolidy- 25 nylowa, R3 oznacza atom wodoru lub nizszy rod¬ nik alkilowy, an oznacza liczbe 2 lub 3, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamien¬ ny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym Rx i R2 maja znaczenie wyzej podane, a Z oznacza 30 grupe o wzorze 9 lub 10, przy czym Hal oznacza atom chlorowca, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym R3 ma znaczenie wyzej podane, a Y oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie odszczepiac hydrogenolitycznie, taka jak 35 grupa benzylowa lub karbobenzoksylowa, ewen¬ tualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym niz¬ szymi grupami alkilowymi lub alkoksylowymi lub chlorem, od otrzymanego zwiazku odszczepia sie na drodze hydrogenolizy dajaca sie odszczepiac 40 hydrogenolitycznie grupe Y i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem droga reakcji z kwasem. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym jeden z podstawników Rx lub R2 ma, z wyjatkiem atomu wodoru, znaczenie podane w zastrz. 6 i wystepuje w polozeniu para pierscienia fenyio¬ wego, a Z oraz drugi z podstawników Rx i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 6. 50 8. Sposób wedlug aastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R3 oznacza rodmik metylowy, a Y i n maja zna¬ czenie podane w zastrz. 6. 9. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 55 stosuje sie zwiazki o wzorze ogólnym 5 i 4, w któ¬ rych R3 oznacza rodnik metylowy, n oznacza 2, R2 oznacza wodór, R2 oznacza wystepujaca w po¬ lozeniu para grupe HO-, a Y i Z maja znaczenie podane w zastrz. 6. 45113 762 Ri' ;O-0-CH2-CH-CH2,--NH- (CH2)rr NhAn-4 R; OH Wzór 1 Y Wzór -ta 0 LI M-R: 0 R3 0 jr-0-CH2-CH-CH2-N- (CH2)n- NHA^ ri ^ nu Y k R2 OH Y r3 -R3 a)V0-CH2-CH-CH2 RfT ^0/ R2 Wzór Z Rlx^-X ^V-0-CH2-CH-CH2-Hal R2 OH Wzór 3 0 II ^_R3 Hlsl-(CH2)n-NH ~J^\Q Y Wzór 4 R3 0 Rs-W Rr^0-CH2-Z 30^Hal Rj Mror 5 I R3 Jfardr 6113 762 h2n-(ch2Vnh-x r o Wzór? o* 1 NJi-NH-(CH2)n-NH-X R, Wzór 8 CH-CH, Wzór 9 -CH-CHo-Hal i OH Wzór IC CH2—CH — CH2 C4H9(n)X0 O Wzór 11 /-x r,^N-CH3 Wzór 12 CH< O ;qK)-ch2-ch-ch2-nh-ch2-ch2- nh AnJ^q OH ^ °-C4H9(n) Wzór 13113*62 4-0-CHg® 2- 2^0) A-C-CHs a-nh-co-m+(h) a-nh-co-^ : 2-^ Wzór 21 LZGraf. Z-d Nr 2 — 352/82 95 egz. A-4 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL