PL114455B1 - Process for preparing novel derivatives of mercaptoazetidine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych merkaptoazetydynowych o wzo¬ rze 1, w którym kazdy z symboli A i B oznacza atom wodoru albo razem z atomem azotu, do któ¬ rego sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, fe- nyloacetamidowa lub fenoksyacetamidowa, R oz¬ nacza atom wodoru, grupe karbobenzoksylowa, cy- klopropylometoksykarbonylowa, metoksymetylowa lub benzotiazolilo-2-tio, a Q oznacza grupe o wzo¬ rze 3 lub 4, w których X oznacza grupe hydroksy¬ lowa III rz.-butoksylowa, benzyloksylowa, benzy- hydryloksylowa, p-nitrobenzyloksylowa, p-metoksy- benzyloksylowa, 2A2-trójchloroetoksylowa lub me- taloksylowa metalu alkalicznego polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B, R i X ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie dzialaniu ozonu, a nastepnie srodka redukujacego.IZwiazki o wzorze 1 sa cennymi zwiazkami wyj¬ sciowymi dla wytwarzania zwiazków cefemowych, co ilustruja schematy li—3. We wzorach wystepu¬ jacych w tych schematach A, B, R i X maja wyzej podane znaczenie, Hal oznacza atom chlorowca, Y oznacza grupe hydroksylowa lub grupe enamino- wa przy czym jezeli Y oznacza grupe hydroksylo¬ wa wówczas zwiazki te maja postac keto.Hal oznacza atom chlorowca, taki jak atom chlo¬ ru, bromu, jodu lub fluoru, najkorzystniej chloru lub bromu.Podstawnik tiolowy R moze byc latwy do wy- 30 10 i* 20 25 dzielenia bez ujemnego wplywu na inne czesci cza¬ steczki przed lub podczas cyklizacji.Najbardziej korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa zwiazki o wzorze 5, w którym A, B, R i X maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe hydro¬ ksylowa.Substraty o wzorze 2, takie jak podstawiony w polozeniu 4 kwas tio-3-(amino lub podstawiono amino)-2hketo-a-(l-etylideno)-azetydynooctowy —' 1 lub jego pochodne przy grupie karboksylowej wy¬ twarza sie 1-tlenku penicylinowego przez reakcje estrów fosfitowych, bezwodnika octowego itd. z u- zyskaniem kwasu a-izopropenyloazetydynooctowe- go-1 lub jego pochodnych.Sposób wedlug schematu 1 przeprowadza sie przez traktowanie zwiazku o wzorze 5 reagentem chlo¬ rowcujacym.Jako reagent chlorowcujacy stosuje sie halogen¬ ki o kationie chlorowcowym lub rodniku chlorow¬ cowym lub ich równowazniki.Odblokowanie wedlug schematu 2, tj. usuwanie grup ochronnych ze zwiazku o wzorze 0 przepro¬ wadza sie przez dzialanie na zwiazek o wzorze 6 wodnym roztworem kwasu z otrzymaniem zwiaz¬ ku tiazolinoazetydynowego i przez poddanie zwiaz¬ ku o wzorze 6, w którym R oznacza grupe kar- boniowoacylowa, reakcji z kwasem Lewisa.Cyklizacje wedlug schematu 3 przeprowadza sie przez poddanie zwiazku o wzorze 7 dzialaniu kwa¬ su, zasady lub rozpuszczalnika, ewentualnie w obe- 11445$114455 3 4 cnosci katalizatora z otrzymaniem zwiazku o wzo¬ rze 8.W niektórych przypadkach cyklizacja ma miejsce pod dzialaniem samego rozpuszczalnika, np. roz¬ puszczalnika o wyzszej polarnosci, takiego jak sze- sciometylofosforotrójamid, dwumetyloformamid, formamid itp.Reakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku wymienionym powyzej podczas ogrzewania, chlodzenia lub w temperaturze pokojowej. Ewen¬ tualnie mieszanine reakcyjna miesza sie w atmo¬ sferze gazu obojetnego. Korzystnie stosuje sie roz¬ puszczalnik polarny. Reakcja zasadniczo przebiega szybko w temperaturze pokojowej z otrzymaniem przedmiotowego zwiazku cefemowego lub cefamo- wego z wysoka wydajnoscia.Oksydatywne rozszczepianie nienasyconego wia¬ zania przebiega zgodnie z reakcja przedstawiona na schemacie 4. We wzorach wystepujacych w tym schemacie A, B, R i X maja wyzej podane zna¬ czenie.Proces ten przeprowadza sie przez podanie sub- stratu o wzorze 9 przy nienasyconym wiazaniu podstawnika w polozeniu a oksydatywnemu roz¬ szczepieniu z otrzymaniem zwiazku o wzorze 10, który wskazuje postac enolowa. Oksydatywne roz¬ szczepianie przeprowadza sie za pomoca utleniania ozonem, z zastosowaniem czterotlenku osmu, nad¬ tlenku wodoru-czterotlenku osmu, chloranu sodu — czterotlenku osmu, nadmanganianów, z wytworze¬ niem ugrupowania glikolowego, a nastepnie roz¬ szczepia ugrupowanie glikolowe w warunkach, w których inna czesc czasteczki nie ulega niekorzy¬ stnym reakcjom, wedlug znanych metod.Utlenianiu ozonem towarzyszy mniej reakcji ubo¬ cznych niz utlenianiu z zastosowaniem czterotlen¬ ku osmu, nadtlenku wodoru — czterotlenku osmu, chloranu sodu — czterotlenku osmu czy nadmanga¬ nianów i korzystnie utlenianie przebiega w lagod¬ nych warunkach.Utlenianie ozonem moze byc prowadzone przez wprowadzenie ozonu do roztworu zwiazku wyjscio- , wego i dzialanie odczynnika redukujacego zdolne¬ go do reduktywnego rozszczepiania wytworzonego ozonku. Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami sa alkany, chlorowcoalkany, etery, estry kwasów al-, kanowych, kwasy alkanowe, alkohole, weglowodo¬ ry aromatyczne, rozpuszczalniki, zwlaszcza miesza¬ niny chloroalkanu i alkoholu, np. metanolu i eta¬ nolu.Jako czynnik redukujacy stosuje sie metal i kwas (cynk i kwas octowy, zelazo i kwas solny itd.), dwu¬ tlenek siarki lub siarczyn (siarczyn sodu, wodoro- siarczyn potasu itd.), zwiazki trójwartosciowego fos¬ foru (ester fosforonylowy, sól fosforynowa itd.), cy¬ janek zelaza, siarczki (siarczek dwualkilowy np. siarczek dwumetylówy, siarczek aromatyczny, np.Siarczek dwufenylowy, siarczek dwubenzylowy), wo¬ dór (w obecnosci niklu Raney'a, platyny, palladu itd.), borowodorki i ich zwiazki kompleksowe (bo¬ rowodorek sodu itd.), kompleksowe wodorki glinu (glinowodorek litu itd.), hydrazyne oraz inne srodki redukujace/ Wytwarzanie ozonku nastepuje w temperaturze nizszej od —80°C lub wyzszej od temperatury po¬ kojowej. Jednakze w obnizonej temperaturze wy¬ dajnosc wytwarzania ozonku jest wyzsza i reakcje uboczne moga byc wyeliminowane. Nadmiar ozonu wydziela sie z mieszaniny reakcyjnej przez wpro- 5 wadzenie do mieszaniny reakcyjnej tlenu, azotu, po¬ wietrza itd.Odczynniki redukujace dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej ozonek lub po zatezeniu mieszaniny. Reakcja odczynnikiem redukujacym moze byc przeprowadzana w konwencjonalnych wa¬ runkach odpowiednich dla stosowanych reagentów.Reakcje mozna ppo_w_adzic w obecnosci alkanolu o l-s-8 atomach wegla, po czym ewentualnie wytwo¬ rzony dwualkanoacetal poddaje sie hydrolizie.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku.Przyklad I. Do roztworu 200 mg estru me¬ tylowego kwasu a-[4-acetylotio-3-ftalimido-2^keta- zetydynylo-l]-a-izopropenylooctowego w 10 ml chlo¬ rku metylenu wprowadza sie ozon w nadmiarze w temperaturze — 5°C. Doplyw gazu zamyka sie po zabarwieniu papierka skrobiowego z jodkiem potasu, mieszanine zateza sie do 2 ml, miesza z roz¬ tworem 50 mg borowodorku sodu w 10 ml meta¬ nolu i miesza w ciagu 30 minut. Mieszanine zateza sie i rozpuszcza w chlorku metylenu, przemywa wo¬ da, suszy i odparowuje. Pozostalosc rekrystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru, otrzy¬ mujac 157 mg estru metylowego kwasu a-[acetylo- tio-3-ftalimido-2-ketazetydynylo-l]-a-(l-hydroksy- etylideno)octowego o temperaturze topnienia 178 do 183°C z wydajnoscia 78%.Przyklad II. Do roztworu 100 mg kwasu a- -[4-acetylotio-3-ftalimido-3-ketazetydynylo-l]-a-izo- propenylooctowego w 10 ml metanolu w tempera¬ turze 0°C wprowadza sie ozon w nadmiarze. Po za¬ barwieniu papierka skrobiowego z jodkiem potasu doplyw gazu przerywa sie i wprowadza za pomoca belkotki tlenek siarki. Mieszanine reakcyjna zate¬ za sie, a otrzymana pozostalosc rozpuszcza w wod¬ nym roztworze wodoroweglanu sodu, przemywa eterem, zobojetnia kwasem solnym i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac 64 mg kwasu a- -[4-acetylotio-3-ftalimido-2-ketazetydynylo-l]-a- -acetylooctowego z wydajnoscia 63% w postaci pia¬ ny. IR: Vm^L 1780, 1730, 1680 cm-1 Przyklad III. Do roztworu 1,76 g estru 2,2,2.- -trójchloroetylowego kwasu a-[4-(2-benzotiazolilo) dwutio-3i-fenoksyacetamidOn2-ketazetydynylo-l]-a- -izopropenylooctowego w 70 ml chlorku metylenu oraz 18 ml metanolu wprowadza sie, podczas mie¬ szania i chlodzenie bezwodnym lodowatym aceto¬ nem, ozon az do zabarwienia roztworu na kolor blekitny. Po wprowadzeniu gazowego azotu, mie¬ szanine reakcyjna traktuje sie gazowym dwutlen¬ kiem siarki az roztwór zabarwi sie na kolor zólty (okolo 30 sek.) i zateza. Otrzymana pozostalosc eks¬ trahuje sie chlorkiem metylenu, przemywa solanka, suszy i zateza, otrzymujac sproszkowana pozosta¬ losc w ilosci 1,35 g.Oczyszczanie pozostalosci chromatograficznie na zelu krzemionkowym (30 g) daje 1,09 g estru 2,2,2- -trójchloroetylowego kwasu a-[4-(2i-benzotiazolilo) dwutip-3-fenoksyacetamido-2-ketazetydynylo-l]-a- 20 25 30 35 40 45 50 55 605 114455 6 -(l-hydroksyetylideno)-octowego o temperaturze to¬ pnienia 130^131 °C z wydajnoscia G2,0%, oraz 0,30 g estru 2;2,2-trój chloroetylowego kwasu a-[4-(2-ben- zotiazolilo)dwutio-3-fenoksyacetamido-2:-ketazety- dynylo-l]-a-(l,l-dwumetoksyetylo)octowego z wy¬ dajnoscia 15,6%. nia w ciagu 10—30 minut. Po redukcji, rozpusz¬ czalnik odparowuje sie, a pozostalosc krystalizuje lub mieszanine filtruje sie przez warstwe zelu krze¬ mionkowego i przesacz odparowuje do otrzymania estru kwasu -ketazetydynylo-l]-a-(l-hydroksyetylideno)octowego.Tabela I Nr reak¬ cji 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 21 Zwiazek o wzorze 11 R1 a wzór 1.3 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 jwzór 14 Wzór 14 Wór 14 fwzór 14 wzór 14a wzór 14 wjzór 14 R2 3 -COCHa rCOCHa -COCHa -COCH^ wzór 15 wzór I16 \wzór 17 wzór 17 'wzór 17 wzór 17 wzór 17 wzór 17 R3 4, -CH3 -CH2C6H4N02 -CHPh2 -CH2CCI3 -CH2C6H4N02 -CHaC6H4N02 -CHSC6H4N02 -CHPh2 -CH2CCI3 -CH2CCI3 -CH2CCI3 -CH2CCI3 (mg) i5 15100 5100 4200 8000 106 272 950 1,000 2500 8200 13-00 1300 Rozpuszczalnik (ml) 6 CH2CI2 300 CH2CI2+CH3OH 200+ 50 CH2CI2+CH3OH 50+ 50 CH2CI2+CH3OH 240+80 CHgCl2+CH3OH 5+ 1 CH2Cl2+CH3OH 10+ 3 CH2Cl2 50 CH2C12 +CH30H 50 + 20 CH2Cl2+CH*OH 250+ 50 CH2C12 500 CH2Cl2+MeOH - 6(5+13 .CH2Cl2+MeOH 95+ 13 Tempe¬ ratura i(°C) 7 -&0 -70 d.a. d.a. -30 -78 d.a. d.a. -6i5 d.a. d.a. d,a.Reagent reduku¬ jacy (ml)) , 8 CHaSCHt CH3SCH, 5 CHSSCH3 3 CHgSCHs 15 CH3SCH3 0,2 GH3SCH3 1 CHsSCHs ¦W- CH3SCH3 |5 CHsSCHj 14 CHsSCH3 8 NaHSOs Q,ng SOa Zwiazek 1 0 wzorze 12 1 Uzysk (mg) 9 10900 4850 3100 7800 103 218 540 960 1670 7100 wy- dajj- n}osc (% 10 71,5 -95,0 74,0 97,0 97 80 56,7 I 96 616 86,3 805 61,7 pOCh. a- (1,1 -dwu- metoksyetylu 2150 17,9 770 50,1 poch. a-G»l -dwu- meteksyetylu 290 ,20,8 Wprowadzenie ozonu kontynuuje sie do uzyskania niebieskiego koloru. Skrót „d.a" oznacza, ze reakcje prowadzi sie podczas chlodzenia bezwodnym lodowatym acetonem. Reakcje odczynnika redukcyjnego z ozonem kontynuuje sie do zabarwienia papieru skrobiowego z jodkiem potasu.Przyklad IV. Do roztworu estru (R3) kwasu cc-[4-podstawiono (R2)tio-3-podstawiono amino(R1)-2- -ketazetydynylo-l]-a-izopropenylooctowego w roz¬ puszczalniku wprowadza sie podczas chlodzenia ozon. Po zabarwieniu papierka skrobiowego z jod¬ kiem potasu, przerywa sie doplyw ozonu i nadmiar ozonu usuwa sie wprowadzeniem gazowego azotu.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie reagent re¬ dukujacy i mieszanine pozostawia do przereagowa- «o W tabeli I przedstawiono warunki reakcji we¬ dlug schematu 5, a w tabeli II dane fizyczne otrzy¬ mywanych produktów o wzorze 12.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mer- kaptoazetydynowych o wzorze 1, w którym kazdy w z symboli A i B oznacza atom wodoru albo razem114455 7 8 z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, fenyloacetamidowa lub fenoksy- acetamidowa, R oznacza atom wodoru lub grupe karbobenzoksylowa, cyklopropylometoksykarbony- lowa, metoksymetylowa lub benzótiazolilo-2-tio, a Q oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, w których X oznacza grupe hydroksylowa, III rz.-butoksylowa, benzyloksylowa, benzhydryloksylowa, p-nitroben- zyloksylowa, p-metoksybenzyloksylowa, 2,2,2-trój- chloroetoksylowa lub metaloksylowa metalu alkali¬ cznego, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B, R i X maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z ozonem, a nastepnie ze srod¬ kiem redukujacym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci alkanolu o 1—8 atomach wegla, po czym ewentualnie wytworzony dwualkiloacetal poddaje sie hydrolizie.. -Nr l \ l 2 li ' 3 j 4 5 6 7 8 9 10 U ** 2 Wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14a wzór 14 R2 3 -COCH, -COCH, -COCH8 -COCH, wzór 15 wzór 16 (wzór 17 wzór 17 Wzór 17 Wzór 17 Wzór 17 R3 4 -CH3 -CH2C6H4N02 -CHPha -CH2CC1, -CH2C6H4NOf -CH2C8H4N08 -CHjCsHaNO, -CHPh2 -CH2CC1, -CHaCCU -CH2CC1« Tabela Tempe¬ ratura topnienia (°c 5 178—183 piana piana proszek olej 96—58 olej proszek 130—iaa proszek 1|15—1110 II IR: Y^cycm-1 6 1786, 17712, 1725, 1662, 1618 3428, 17853, 1700, 1608 34130, 17710, 1690, 1480 3430, 1780, 1690, 3440, 1780, 171)3, 1667, 1608 3386, 1777, 1729, 1694, 1670 3430, 1778, 1686, laoa 3430, 177S, 1690, 3440, 1781, 1690 3430, 1772, 1668, 1602 342(5, 1784, 17612, 1693 NMR: 6CDCV60Mc (Liczby w nawiasach wy¬ kazuja stale Hz) 7 | 2,27s3H, 2,33s3H, 3,88s3H, 5,77d(5)lH, 6,lfid(5)lH, 7,75m4H, l|2,3slH | 2,26s3H, 2,30s3H, 4,515s2H, 5,2qlH, 5,32s2H, 5,93d(5)lH, 6,9^8,4mlOH, 12,17slH | 2,18s3H, 2,23s3H, 4,5l5s2H, 5,13—5,38qlH, 5,93d(4,5)lH, 6,80—7,47m7H, 12,23slH | 2,27s6H, 4,53s2H, 4,74+4,86ABq (12)2H, 5,1—5,37mlH, 6,02d(5) 1H, 6,77—7,30m5H, ll,81slH | 0,1—l,33m5H, 2,24s3H, 3,96d (7)2H, 4,50s2H, 5,10mlH, 5,20 s2H, 5,74d(5)lH, 6,70^-8,14m9H, 12,10slH l,40s9H, 2,23s3H, 3,0'2s2H, 4,60 s2H, 5,35s2H, 5,28—5,4'5m2H, 6,75—8,30mlOH, I2,17slH 2,35s3H, 4,55s2H, 4,87—5,37m3H, 5,42d(4,5)lH, 6,75—7,97ml3H, 12,14slH. 2,30s3H, 4,58s2H, 5,13dd(5;8)lHf 5,43d(5)lH, 6,9—8,0m21H, 12,25 slH 2,40s3H, 4,62s2H, 4,68ABq2H, 5,13d(5;8)lH, 5,63d(5)lH, 6,8^ —8,0ml0H, ll,8slH 2,40s3H, 3,72s2H, 4,47+4,73ABq (12)2H, 4,87dd(5;8)lH, S,5(2d(5) 1H, 6,40d(8)lH, 7,17^-7,9(3in9HJ ll,73slH l,63s3H, 3,29s6H, 4,4l5s2H, 4,58+ i +4,79ABq(14)2H, 4,79slH, 5,47 —5,71m2H, 6,60H-7,67tnl0H114455 A A /N SR /V-^SR B n^n B/ ^ ™3 O Q 0^'^CH-C=CH- i ^ cox WZOR 1 WZOR 2 / 3 COX OH WZOR 3 -CH-CO -CK I 3 cox WZOR k \ \ ^N SR X„SR ,_/ ^T—f P^o chlorowcowanie D/ ] | CH-Hal B J~N^/ B n^Nv / O C=C O C=C COXXY COX XY WZOR 5 WZOR 6 SCHEMAT 1114455 A ,N SR B' O / /_ odblokowanie N SH "C=C cox Y B' O CH.Hal ~C -C i ^ cox WZÓR 6 WZÓR 7 SCHEMAT 2 SH COX CH-MaL cyklizacja ;%v B o^Y\h cox WZÓR 7 WZÓR 8 SCHEMAT 3 N SR B' O x:./H2 CHCN COX CH, [0] N. SR B O OH I x=c. cox x CH: WZÓR 9 WZÓR 10 SCHEMAT U114455 R S-R P^ CH0 CH, COOR3^ u o. ii I srodek redukujacy R1 S-RZ OH COOR~ WZÓR 11 WZÓR 12 SCHEMAT 5 H .SR O V=CV "x; = cv I cox -COOCH2^ WZÓR 15 WZÓR 5 .CO.CO' N - COCH.•CH2COO t-C^Hg WZÓR 13 WZÓR 16 O llH PhOCH2CN- 0 llH PhCH2CN- N WZÓR % WZÓR U a WZÓR 17 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych mer- kaptoazetydynowych o wzorze 1, w którym kazdy w z symboli A i B oznacza atom wodoru albo razem114455 7 8 z atomem azotu, do którego sa przylaczone tworza grupe ftalimidowa, fenyloacetamidowa lub fenoksy- acetamidowa, R oznacza atom wodoru lub grupe karbobenzoksylowa, cyklopropylometoksykarbony- lowa, metoksymetylowa lub benzótiazolilo-2-tio, a Q oznacza grupe o wzorze 3 lub 4, w których X oznacza grupe hydroksylowa, III rz.-butoksylowa, benzyloksylowa, benzhydryloksylowa, p-nitroben- zyloksylowa, p-metoksybenzyloksylowa, 2,2,2-trój- chloroetoksylowa lub metaloksylowa metalu alkali¬ cznego, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym A, B, R i X maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji z ozonem, a nastepnie ze srod¬ kiem redukujacym.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci alkanolu o 1—8 atomach wegla, po czym ewentualnie wytworzony dwualkiloacetal poddaje sie hydrolizie. . -Nr l \ l 2 li ' 3 j 4 5 6 7 8 9 10 U ** 2 Wzór 13 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14 wzór 14a wzór 14 R2 3 -COCH, -COCH, -COCH8 -COCH, wzór 15 wzór 16 (wzór 17 wzór 17 Wzór 17 Wzór 17 Wzór 17 R3 4 -CH3 -CH2C6H4N02 -CHPha -CH2CC1, -CH2C6H4NOf -CH2C8H4N08 -CHjCsHaNO, -CHPh2 -CH2CC1, -CHaCCU -CH2CC1« Tabela Tempe¬ ratura topnienia (°c 5 178—183 piana piana proszek olej 96—58 olej proszek 130—iaa proszek 1|15—1110 II IR: Y^cycm-1 6 1786, 17712, 1725, 1662, 1618 3428, 17853, 1700, 1608 34130, 17710, 1690, 1480 3430, 1780, 1690, 3440, 1780, 171)3, 1667, 1608 3386, 1777, 1729, 1694, 1670 3430, 1778, 1686, laoa 3430, 177S, 1690, 3440, 1781, 1690 3430, 1772, 1668, 1602 342(5, 1784, 17612, 1693 NMR: 6CDCV60Mc (Liczby w nawiasach wy¬ kazuja stale Hz) 7 | 2,27s3H, 2,33s3H, 3,88s3H, 5,77d(5)lH, 6,lfid(5)lH, 7,75m4H, l|2,3slH | 2,26s3H, 2,30s3H, 4,515s2H, 5,2qlH, 5,32s2H, 5,93d(5)lH, 6,9^8,4mlOH, 12,17slH | 2,18s3H, 2,23s3H, 4,5l5s2H, 5,13—5,38qlH, 5,93d(4,5)lH, 6,80—7,47m7H, 12,23slH | 2,27s6H, 4,53s2H, 4,74+4,86ABq (12)2H, 5,1—5,37mlH, 6,02d(5) 1H, 6,77—7,30m5H, ll,81slH | 0,1—l,33m5H, 2,24s3H, 3,96d (7)2H, 4,50s2H, 5,10mlH, 5,20 s2H, 5,74d(5)lH, 6,70^-8,14m9H, 12,10slH l,40s9H, 2,23s3H, 3,0'2s2H, 4,60 s2H, 5,35s2H, 5,28—5,4'5m2H, 6,75—8,30mlOH, I2,17slH 2,35s3H, 4,55s2H, 4,87—5,37m3H, 5,42d(4,5)lH, 6,75—7,97ml3H, 12,14slH. 2,30s3H, 4,58s2H, 5,13dd(5;8)lHf 5,43d(5)lH, 6,9—8,0m21H, 12,25 slH 2,40s3H, 4,62s2H, 4,68ABq2H, 5,13d(5;8)lH, 5,63d(5)lH, 6,8^ —8,0ml0H, ll,8slH 2,40s3H, 3,72s2H, 4,47+4,73ABq (12)2H, 4,87dd(5;8)lH, S,5(2d(5) 1H, 6,40d(8)lH, 7,17^-7,9(3in9HJ ll,73slH l,63s3H, 3,29s6H, 4,4l5s2H, 4,58+ i +4,79ABq(14)2H, 4,79slH, 5,47 —5,71m2H, 6,60H-7,67tnl0H114455 A A /N SR /V-^SR B n^n B/ ^ ™3 O Q 0^'^CH-C=CH- i ^ cox WZOR 1 WZOR 2 / 3 COX OH WZOR 3 -CH-CO -CK I 3 cox WZOR k \ \ ^N SR X„SR ,_/ ^T—f P^o chlorowcowanie D/ ] | CH-Hal B J~N^/ B n^Nv / O C=C O C=C COXXY COX XY WZOR 5 WZOR 6 SCHEMAT 1114455 A ,N SR B' O / /_ odblokowanie N SH "C=C cox Y B' O CH.Hal ~C -C i ^ cox WZÓR 6 WZÓR 7 SCHEMAT 2 SH COX CH-MaL cyklizacja ;%v B o^Y\h cox WZÓR 7 WZÓR 8 SCHEMAT 3 N SR B' O x:./H2 CHCN COX CH, [0] N. SR B O OH I x=c. cox x CH: WZÓR 9 WZÓR 10 SCHEMAT U114455 R S-R P^ CH0 CH, COOR3^ u o. ii I srodek redukujacy R1 S-RZ OH COOR~ WZÓR 11 WZÓR 12 SCHEMAT 5 H .SR O V=CV "x; = cv I cox -COOCH2^ WZÓR 15 WZÓR 5 .CO. CO' N - COCH. •CH2COO t-C^Hg WZÓR 13 WZÓR 16 O llH PhOCH2CN- 0 llH PhCH2CN- N WZÓR % WZÓR U a WZÓR 17 PL