Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pirazolilo) pirydazyny oraz dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków.Jak wiadomo, jednym z najniebezpieczniejszych stanów nadcisnienia jest tzw. nadcisnienie nerko¬ we, wynikajace z niewydolnosci nerek. Charakte¬ ryzuje sie ono zwezeniem naczyn krwionosnych nerki oraz, wedlug najnowszych badan, zmniejsze¬ niem zawartosci prostaglandyn w scianach naczyn krwionosnych nerki (Circ. Res. 36—37, Suppl. I, str. 68 i 81, 1975), majacym scisly zwiazek z pro¬ cesem zwezenia naczyn krwionosnych nerki.Stwierdzono, ze nowe 3-(l-pirazolilo)pirydazyny o wzorze 1 wykazuja znaczna czynnosc obnizania cisnienia krwi i w znacznym stopniu inhibituja en¬ zymy regulujace katabolizm prostaglandyn (dehy¬ drogenaze prostaglandynowa i izomeraze prosta- glandyny A), powodujac w ten sposób wzrost en- dogenicznego poziomu prostaglandyn.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-(l-pirazolilo)-pirydazyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci_6alkilowy, Ca-^hydroksyalkilowy, C3_6cykloalkilowy lub feny- lowy, R2 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik Ci_«alkilowy lub C^hydroksyalki- lowy, grupe nitrowa lub grupe o wzorze -NR5R6, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik Ci_4 alkilowy lub Ca_4 hydroksyalkilowy, Rs oznacza atom wodoru, ip 15 30 25 rodnik Cs-e alkilowy, Ca—i hydroksyalkilowy, C$-% cykloalkilowy lub fenylowy, atom chloru lub grupe wodorotlenowa, aminowa lub metoksylowa, a R4 oznacza grupe o wzorze -NR7-NHR8, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, rodnik Ci_4 alkilowy, Cj_4 hydroksyalkilowy lub Ci_^4 alkoksykarbonylowy, grupe o wzorze -NRBRN, w którym RB i R" sa takie same lub róz¬ ne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik Ci_s alki¬ lowy, C*_4 hydroksyalkilowy, Cs-e cykloalkilowy, fenylowy lub benzylowy lub -NRBR*° oznacza pier¬ scien morfolinowy, piperydynowy lub piperaiyno- wy oraz dopuszczalnych w farmacji addycyjnych soli tych zwiazków z kwasami.W zwiazkach o wzorze 1 korzystnie R1 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, etylowy, izopro¬ pylowy lub cyklopropylowy, R2 atom wodoru lub chloru lub grupe nitrowa lub aminowa, R8 rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy lub cyklopropy¬ lowy lub grupe aminowa, a R4 grupe hydrazyno* wa, morfolinowa lub dwu(hydroksyetylo}aminowa.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na reakcji zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym R1, Ra i R3 maja wyzej podane znaczenie z hydrazyna o wzorze NHR7 -NHRB, w którym H7 i R8 maja wyzej podane znaczenia lub amina o wzorze NHR9R10, w którym R* i R1B maja wyzej podane znaczenia i, jezeli to jest pozadane, tak otrzymana wolna zasade o wzorze 1 przepro¬ wadza sie w dopuszczalna w farmacje addycyjna 115063115063 a i sól z kwasem lub otrzymana addycyjna sól z kwa¬ sem przeprowadza w wolna zasade.Przeksztalcenia zwiazku o wzorze 2 w zwiazek o wzorze 1 korzystnie dokonuje sie dzialajac na po¬ chodna chlorowa zwiazku o wzorze 2 nadmiarem hydrazyny o wzorze NHR7 -NHR8 lub nadmiarem aminy o wzorze NHR9R10, w obecnosci lub nieo¬ becnosci rozpuszczalnika, korzystnie w 50 do 1S0°C. ... 2 ,, , Korzystnymi "rozpuszczalnikami sa ciecze17 polar¬ ne, jak nizsze alkohole alifatyczne, dwumetylofor- mamid lub dwumetylosulfotlenek.Odpowiednim materialem wyjsciowym do syn¬ tezy zwiazków o wzorze 2 jest 3-chloro-6-pirydazy- nylohydrazyna. Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, rodnik Ci_6 alkilowy lub rodnik C2-4 hydroksyalkilowy, a R3 ma znaczenie inne niz atom chloru lub grupa metoksylowa mozna otrzymac dzialajac na 3-chloro-6-pirydazynylohy- drazyne 2-R2-propanodionem-l,3 lub (3-ketoestrem lub |3-keto(lub imino)nitrylem, w obecnosci lub nie¬ obecnosci rozpuszczalnika. Korzystnymi rozpusz¬ czalnikami s% nizsze alkohole alifatyczne, a korzy¬ stna temperatura reakcji 510 do 100°C.Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, mozna wytwarzac dzia¬ lajac na zwiazki o wzorze 2, w których R2 oznacza atom wodoru, odpowiednim chlorowcem lub czyn¬ nikiem chlorowcujacym, np. chlorkiem sulfurylu, korzystnie w 50 do 150°C. Odpowiednimi w tej re¬ akcji rozpuszczalnikami sa chlorowcowane weglo¬ wodory, np. chloroform lub czterochlorek wegla.Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupe nitrowa mozna wytwarza- nitrujac zwiazki o wzo¬ rze 2, w którym R* oznacza atom wodoru, korzy¬ stnie ,za pomoca kwasu azotowego lub mieszaniny kwasu azotowego i octowego, w 0 do 50°C.Zwiazki o wzorze 2, w którym R2 oznacza gru- pa aminowa, mozna wytwarzac odszczepiajac rod¬ nik ftaloilowy z odpowiednich zwiazków ftalimi- dowych. Odszczepienia dokonuje sie za pomoca hy¬ drazyny, korzystnie w nizszym alkoholu alifatycz¬ nym, w temperaturze ponizej punktu wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej.Zwiazki ó wzorze 2,_ w którym R2 Oznacza atom fluoru, mozna otrzymywac w reakcji Sandmeyera, np; dzialajace lluoroboranem amonu na sól dwu- azoninowa, otrzymana przez dwuazowanie odpowie¬ dniego zwiazku aminowego i poddajac otrzymany fluoroboran termicznemu rozkladowi do pochodnej fluorowej.Zwiazki o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom chloru, mozna wytwarzac dzialajac na zwiazek o Wzorze 2, w którym R3 oznacza grupe wodorotle¬ nowa, czynnikiem chlorujacym, np. tlenochlorkiem fosforu, pieciochlorkiem fosforu lub ich mieszani¬ na, korzystnie w 3.0 do 120°C, w pewnych przy¬ padkach w obecnosci czynnika wiazacego kwas, np. trzeciorzedowej aminy, jak dwumetyloanilina.- IZwiazki o wzorze 2, w którym R3 oznacza gru¬ pe - metoksylowa, mozna otrzymywac przez mety- lowanie zwiazków o wzorze 2, w którym R3 ozna¬ cza grupe wodorotlenowa, czynnikiem metyluja- cym, np. jodkiem metylu lub siarczanem metylu, korzystnie w-10-do rQ0°C,.w polarnym rozpuszczal¬ niku, jak dwumetyloformamid lub dwumetylosulfo¬ tlenek.Zwiazki o wzorze 1, w którym R4 oznacza gru¬ pe o wzorze -NR7-NHR8, a kazdy z symboli R7 i R8 oznacza grupe Ci_4 alkoksykarbonylowa mozna o- trzymywac równiez dzialajac na hydrazyne o wzo¬ rze 1, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, a R4 oznacza grupe hydrazynowa, odpo¬ wiednim chloromrówczanem alkilu lub pirowegla- nem dwuetylu, w 0 do 120°C, stosujac jako rozpu¬ szczalnik chlorowcowany weglowodór, np. dwuchlo- rometan Lub pirydyne, która spelnia równoczesnie, role czynnika wiazacego kwas.Dogodnym sposobem wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o wzorze 1 z kwasami jest naste¬ pujacy: zasade o wzorze 1 rozpuszcza sie np. w me¬ tanolu, etanolu, izopropanolu lub eterze, a do roz¬ tworu wkrapla, przy oziebianiu, roztworu odpowie¬ dniego kwasu nieorganicznego w metanolu, etano¬ lu lub eterze lub roztwór odpowiedniego kwasu organicznego w metanolu, etanolu, izopropanolu, eterze lub acetonie. Wytracony produkt mozna od¬ saczyc i, jezeli to jest pozadane, przekrystalizowaC.Odpowiednim kwasem nieorganicznym jest kwa* solny, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, * odpowiednim kwasem organiczny kwas winowy, maleinowy, fumarowy, metanosulfonowy, etanosui- fonowy, 4-toluenosulfonowy.Czynnosc obnizania cisnienia krwi przez zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zano u kotów obu plci, wagi 2 do 4 kg, narkoty¬ zowanych dootrzewnowa dawka 30 mg/kg Pento- barbitalu (kwasu 5-etylo-5-)l-metylo-butylo(barbi- turowego), wedlug L. A. Geddes: The Direct and Indirect Measurament of Blood Pressure, Year Boojc Medical Publishers, Chicago, 1970. Badane substancje podawano w dawkach 5 2,5 i 1 mg/kg, a jako standard stosowano chlorowodorek 1-hydra- zynoftalazyny. Wykazywana przez kilka zwiazków czynnosc obnizania cisnienia krwi zestawiono w ta¬ beli I.Czynnosc obnizania cisnienia krwi substancji tt przykladu XLIV badano równiez na samorzutnie Tabela I Nr przykladu xixv x^vi 3?xr;x pqxi xpi!xiy XL XLIV Hydralazy- na (chloro-, wodorek 1- -hydrazyno ftalazyny) Obrazenie cisnienia krwi dawka 1 mg/kg % -30 -40 -40 -15 -20 -30 -40 -40 Toksycznosc estru; u myszy doustnie LD50 mg/kg 200 100 — 150 100 200 200 200 200 W 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 115063 6 nadcisnieniowych szczurach rasy Wistar-Okamoto (Arzneim.-forsch. 6, 222 (1956)): skurczowe cisnie¬ nie krwi mierzono w tetnicy ogonowej, po poda¬ niu doustnym. Substancja z przykladu XLIV przy podaniu doustnym wykazala taka sama skutecz¬ nosc i trwalosc efektu jak Hydralazyna w tej sa¬ mej dawce.Przewaga substancji z przykladu XLIV naci Hy¬ dralazyna polega na wyjatkowo niskiej toksyczno¬ sci i niewywolywaniu przyspieszenia pracy serca.Dalsza zaleta substancji z przykladu XLIV, zwla¬ szcza w przypadku nadcisnienia nerkowego, jest efekt inhibitowania katabolizmu prostaglandyn.Wykazywany przez zwiazki otrzymywane sposo¬ bem wedlug wynalazku efekt inhibitowania izome- razy prostaglandyny A (PGAI) mierzono sposobem Jonesa i wspólpr. (Biochim. Biophys. Acta 280, 558, 1972) na preparacie PGAI z osocza krwi swini, na¬ tomiast efekt inhibitowania dehydrogenazy prosta- glandynowej (PGDH) oznaczano sposobem Marra- ziego i Matschinksy'ego (Prostaglandins 1, 373, 1972) na preparacie PGDH z pluca swini. Gzynnosc in¬ hibitowania PGAI i PGDH przez kilka substancji zestawiono w tabeli II. - Tabela II Nr przykladu XVII XIX XXII xxv XXXI xxxrv xxxv XLIV Hydralazyna Estron Kwas trójjodo- tyrooctowy I50 przy stezeniu, milimol PGDH a#& (0 ••¦ o 1 10 0 0,11 - 0 0 1— 0,01 0,005i | PGAI W 0,13 0,02-0 ' 0,025 10,000 0 0,080 0,070 0,09 — - 1 I50 , wskaznik inhibitowania, jest stezeniem sub¬ stancji inhibitujacym w 50% czynnosc odpowied¬ niego enzymu.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5-dwu- cyklopropylo-1-pirazolilo)pirydazyny.Mieszanine 5,8 g (0,04 mola) 3-chloro-6-pirydazy- nylohydrazyny, 6,08 g (0,04 mola) 1,3-dwucyklopro- pylopropanodionu-1,3 i 00 ml etanolu utrzymuje sie w ciagu 5 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pod zmniejszonym cisnieniem od¬ pedza etanol, a pozostalosc przekrystalizowuje z izopropanolu. Wydajnosc: 8,15 g (78%), temperatura topnienia: 102—105°C.Tym samym sposobem wytwarza sie zwiazki ze¬ stawione w tabeli III.Przyklad VIII. Wytwarzanie 3-chloro-(3,5- -dwumetylo-4-chloro-l-pirazolilo)pirydazyny.Do 10,43 g (0,05 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwumety- lo-l-pirazolilo)pirydazyny w 100 ml eteru wkrapla sie w 0°C, przy mieszaniu, 13,5 g chlorku sulfury- lu. Calosc miesza sie w ciagu godziny w 0°C, w ciagu godziny pozostawia w spoczynku w tem¬ peraturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 2 godzin ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po 5 oziebieniu wytracone krysztaly odsacza sie i prze¬ krystalizowuje z metanolu. Wydajnosc: 7,85 g (64,5%), temperatura topnienia: 140^142°C.Tabela III Nr J przy- kladu U III1 ' IV V 1 W 'VII Chemiczna nazwa zwiazku 3-chloro-6-{3,5- -dwufenylo-1-pi razolilo)piryda- zyna 3-chloro-6-(3,5f- -dwuetylo-1-pi- razolilo)piryda- zyna 3-chloro-6-(3,4,5- -trójmetylo-1-pi- razolilo)piryda- zyna 3-chloro-6-<3,5- -dwumetylo-4- -etylo-1-pirazo- lilo^pirydazyna 3-chloro-6-(3,5- -dwumetylo-4- -izopropylo-1- -pirazolilo)-piry- dazyna 3-chloro-6-(3,5- -dwumetylo-4r -ftalimido-1-pi- razolilo)-piryda- zyna Tempe¬ ratura topnienia, .. °C 190—2 103—4 138—141 84—5 l6(8r-70 222—4 Wydaj¬ nosc * % 67,5 51 • 63 56 46,5-. r\ 46 ? = wydajnosc preparatywna - Przyklad IX. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5- 45 -dwumetylo-4-bromo-l-pirazolilo)pirydazyny. 2,09 g (0,01 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-l-pi- razolilo)pirydazyny, 21 ml czterochlorku wegla, i 1,96 g (0,011 mola) N-bromosukcynimidu utrzy¬ muje sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod 50 chlodnica zwrotna, przy mieszaniu. Po oziebieniu odsacza sie osad, przemywa czterochlorkiem wegla i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc: 1,44 g (50,5%), temperatura topnienia: 143—145°C.Przyklad X. 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-4-ni- 55 tro-l^pirazolilo)pirydazyna.Do mieszaniny 230 ml stezonego kwasu siarko¬ wego i 230 ml 100% kwasu azotowego dodaje sie por¬ cjami 26 g 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-l-pirazolilo) pirydazyny, przy mieszaniu, utrzymujac tempera- 60 ture Oi—5°C. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, wylewa mieszani¬ ne reakcyjna do 1 litra wody i pozostawia na noc w lodówce. Wytracone krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy. Wydajnosc: 26,7 g (84,5%), tem- w peratura topnienia: 164—167°C.115063 T * Przyklad XI. Wytwarzanie 3-chlaro-6-(4-ni- tro-l-pirazolilo)pirydazyny.Postepuje sie jak opisano w przykladzie X, sto¬ sujac jako material wyjsciowy 3,6 g (0,02 mola) 3- -chloro-6-(l-pixazolilopirydazyny. Wydajnosc: 4,05 g ($0%), temperatura topnienia: 1.69—172°C.Przyklad XII. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5- -dwuetylo-4-nitro-l-pirazolilo)pirydazyny.Postepuje sie jak opisano w przykladzie X, sto- ,*irjac jako material Wyjsciowy"2,37 g (0,01 mola) ^-^^^^-(SjS-dwuetylo-l-pirazoliloJpirydazyny.Wydajnosc: 1,95 g (55%), temperatura topnienia: B3^85°C.Przyklad XIII. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3,5- dwumetylo-4-amino-1-pirazolilo)pirydazy ny.Mieszanine 3,54 g (0r01 mola) 3-ehloro-6-(3,5-dwu- met54o-4-ftalimido-i-pirazolilo)pirydazyny, 40 ml etanolu i 1,08 g (0,01 mola) 98% wodzianu hydra¬ zyny utrzymuje -sie w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, a nastepnie wy¬ lewa od. 100 ml wody. Po oziebieniu wytracone kry¬ sztaly odsacza sie, przemywa woda, rozciera z 10 ml goracego etanolu, odsacza i suszy. Wydajnosc: 1,8 g (81%), temperatura topnienia: 165—168°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie 3-chloro-6-(3- *metylo-5-amino-l-pirazolilo)pirydazyny.Mieszanine 14,5 g (0,1 mola) 3-chloro-6-pirydazy- liylo)hydrazyny, 8,5 g (0,1 mola) 3-iminobutyroni- trylu i 150 mi etanolu utrzymuje sie w ciagu 9 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu odsacza sie wytracone krysztaly, prze¬ mywa etajnolem i suszy. Wydajnosc: 15,6 g (74,0%), temperatura topnienia: 148^-150°C. Temperatura Itopnfcitta chlorowodorku: 157—15#°C.Przyklad XV. Wytwarzanie 3-chioro-6-(3-me- tylo-5-chloró-l-pirazolilo)pirydazyny.Do mieszaniny 12,6 g (0,04 mola) 3-chloro-6-(3- -metylo^-hydroksy-l-pirazolilojpirydazyny i 48 ml tlenochkrku fosforu wkrapla sie przy mieszaniu w 0°C, w ciagu 0,5 godziny, 7,28 g (0,04 mola) dwu- metyloaniliny. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Pod zmniejszonym cisnieniem odpedza sie nadmiar tle¬ nochlorku fosforu, a pozostalosc wylewa do wody i pozostawia w spoczynku w ciagu nocy. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa woda i suszy.Wydajnosc: 10*5 g (93%), temperatura topnienia 123—120°C.Przyklad XVI. Wytwarzanie 3-benzyloaixiino- ^-(^5-dwucyklopropylo-i-pirazoJilo)pirydazyny.Mieszanine 7,82 £ (Q,C3 mola) 3-chloro-6-(3,5^dwu- cykloprojiylo-l-jpirazolilo)pirydazyny (otrzymanej wedlug przykladu I) i 7,1 g (0,066 mola) benzylo- aminy ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w 150°C Po oziebieniu mieszanine rozciera sie z woda, osad od¬ sacza i przekrystalizowuje z etanolu. Wydajnosc: 4,45 g (44,7%), temperatura topnienia: 138—140°C.Chlorowodorek otrzymuje sie wysycajac gazowym chlorowodorem zawiesine zasady w eterze. Wytra¬ cony osad odsacza sie, przemywa eterem i suszy.Wydajnosc: 4,4 g, temperatura topnienia: 178 do 181°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie wolne zasa¬ dy i chlorowodorki zestawione w tabeli IV.Tabela IV ^r plrzy- - kladu XVII XVIII xlix Lxx xxi XXII XXIII XXIV 1 Chemiczna nazwa zwiazku 3-benzyloamino- -6-(3,5-dwume-i tylo-lrpirazolilo) -pirydazyna 3-Abis-(hydroksy- etylo)ammoV6- -(3,5(-dwumetylo- -l-pirazolilo)-pi- -rydazyna 3-dwumetyloami- no-.6-{3,5-dwu- metylo-1-pirazo- lilo)pirydazyna 3-cyklopropylo- amino-6-(3,5- -dwunaetylo-l- -pirazolilo)piry- dazyna 3-benzylnaraino- -6-(3,5-dwufeny- lo-1-pirazolilo) pirydazyna 3-/bis-(hydroksy- etylo)amino-6- -(3,5-dwumetyla- -4-nitro-l-pira- zolilo)pirydazyna 3-moTfolino-6^ -(3,5-dwumetylo- -4-nitro-l-pira- zolilo)pirydazyna 3-morfolino-4H3- -metylo-5-amino- -l-pirazplilo)pi- rydazyna 1 Tempe¬ ratura topnienia, ^C i7ia—4** 92,5 ^lSM^l** 1711—5i •2.04,—5 171^—4 ,184—5 1191—3 Wydaj¬ nosc* 174^5 , \94 '* ] PM \40 m 76 55 * = wydajnosc preparatywna 45 ** ** chlorowodorek Przyklad XXV. Wytwarzanie 3-hydrazyno-6- -(3,5-dwumetylo-l-pirazolilo)pirydazyny.Mieszanine 34,2 g 3-chloro-»6-(3,5-dwumetylo-l- 50 -pirazolilo)pirydazyny, 100 ml 7l2% wodzianu hy¬ drazyny i 200 ml dioksanu miesza sie w 90—95°C w ciagu 14 godzin, nastepnie wylewa do 1 litra wo- ' dy, ekstrahuje. trzema 150 ml porcjami chlorofor¬ mu, a polaczone ekstrakty chloroformowe suszy nad 55 siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostalosc przekrystalizpwuje sie z izopropanolu. Wydajnosc: 27 g (80%), temperatura topnienia: 142<—143°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie zwiazki ze¬ stawione w tabeli V. 60 Przyklad XLII. Wytwarzanie 3-(l-metylohy- drazyno)-6-(3,5-dwumetylo-l-pirazolilo)pirydazyny Mieszanine 4,17 g (0,02 mola) ;3-chloro-6-(3j5-dwu- metylo-l-.pirazolilo)pirydazyny, 42 ml etanolu i 2,3 g (0,5 mola) metylohydrazyny utrzymuje sie w cia- ** gu 9 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwro-115063 10 Nr przykladu 1 XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx 1 xxxi XXXII XXXIII XXXIV x^xxv XXXVI Tabela Chemiczna nazwa zwiazku . 2 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- cyklopropylo- -1-pirazolilo) pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- fenylo-1-pi- razolilo)piry- dazyna 3-hydrazyno- -6-(l-pirazoli- -lo)pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3,5^dwu- etylo-1-pira- zolilo)piryda- zyna 3-hydrazyno- -^-(3,5-dwu- izopropylo-1- pirazolilo)pi- rydazyna 3-hydrazyno- 6-(3A.5-trój- metylo-1-pi- razolilo)pi- rydazyna 3-hydrazyno- -6i-(3,5-dwu- metylo-4-ety- lo-1-pirazoli- lo)pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- metylo-4-izp- propylo-1-pi- razolilo)piry- dazyna 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- metylo-4-chlo- ro-li-pirazo- lilo)pirydazy- na 3-hydrazyno- -6-(3,5-dwu- metylo-4-bro- mo-1-pirazo- lilo)piryda- zyna 3-hydrazyno- -6-(4-nitro-l- -pirazolilo)pi- rydazyna V TJempey- ra\tura topnienia, °C 3 ; H25—7 175—8** 2,23—5 188—190 128—1:29 155^15,7** alej 115,2'—4. #37^-9** U8f—121 212^215** H05—7 US5—8,** 1J95—7 184—7 21ft—J2i21** 308^210 Wydaj¬ nosc* ¦ 4 ' 56,5 ,719,5 56,5 37,5 013,0 58,5 52!,5 88,5 00,0 \L5 20 25 30 35 40 50 55 60 1 l XXXVII XXXVIII XXXIX x;l XLI 2 3-hydrazyno- -6-(3,5 dwu- metylo-4-ni- tro-1-pirazo- lilo)piryda- zyna 3-hydrazyno- -6-{3,5-dwu- etylo-4-nitro- -1-pirazylo) pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3-metylo- -5-chloro-1*- -pirazolilo) pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(5-amino- -l-pirazolilo pirydazyna 3-hydrazyno- -6-(3-metylo- -5-amino-l- -pirazolilo) pirydazyna 3 240^2 21:3—5** l#8e-L50 ; 197—a 150—3 208^2,10 ,V^ 4 ;';;' •81,0 - l8,0, ;; 49,5 40,0 J 04,0 * = wydajnosc preparatywna ** = chlorowodorek tna, a po oziebieniu wylewa do 100 ml wody. Roz¬ twór ekstrahuje sie 3X50 ml chloroformu, a pola¬ czone fazy organiczne suszy nad siarczanem magne¬ zu. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika przekrystalizowuje sie z mieszaniny 3: 1 izopropa- nolu i eteru naftowego. Wydajnosc: 1,9 g (44,5%), temperatura topnienia: 93—94°C.Przyklad XLIII. Wytwarzanie 3-(2-hydroksy- etylohydrazyno)-6-(3,5-dwumetylo-l-pirazolilo)pi- rydazyny Mieszanine 2,00 g (0,01 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwu- metylo-l-pirazolilo)pirydazyny, 30 ml etanolu i 1,52 g (0,02 mola) hydroksyetylohydrazyny przereagowu- je sie i przerabia jak opisano w przykladzie XLII.Wydajnosc: 0,3 g (10,5%), temperatura topnienia chlo¬ rowodorku: 302^305°C.Przyklad XLIV. Wytwarzanie 3-hydrazyno-6- -(3,5-dwumetylo-4-amino-l-pirazolilo)pirydazyny 2,54 g (0,01 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwumetylo-4- -amino-l-pirazolilo)pirydazyny (sporzadzonej wed¬ lug przykladu XIII) miesza sie w ciagu 3 godzin, w 95°C, z 10 ml 98% wódziami hydrazyny, a na¬ stepnie wylewa mieszanine do wody. Otrzymany roztwór wielokrotnie ekstrahuje sie chloroformem, faze organiczna suszy i odparowuje, a pozostalosc zadaje etanolowym roztworem chlorowodoru. Wy¬ tracony osad odsacza sie, przemywa chloroformem i eterem i suszy. Wydajnosc: 1,33 g (45,5%). Tem¬ peratura topnienia dwuchlorowodorku: 259—261°C.Przyklad XLV. Wytwarzanie 3-(2-IIIrz.buto- ksykarbonylo-l-hydrazyno)-6-(3,5-dwumetylo-4-ni- tro-l-pirazolilo)pirydazyny Mieszanine 2,29 g (9 mmoli) 3-chloro-6-(3,5-dwu- metylo-4-nitro-l-pirazolilo)pirydazyny (sporzadzo¬ nej wedlug przykladu X) i 2,64 g (20 mmoli) Illrz.115063 11 12 butoksykarbonylohydrazyny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w 130°C. Po oziebieniu mieszanine rozciera sie z 25 ml wody, przesacza, a odsaczony produkt przekrystalizowuje z 40 ml etanolu.Wydajnosc: 1,95 g (59%), temperatura topnienia: 196—198°C.Przyklad XLVI. Wytwarzanie 3-(2,-(etoksy- karbonylo)-l-hydrazyno]-6-(3,5-dwumetylo-l-pira- zolilo)-pirydazyny.Mieszanine 2,09 g (0,01 mola) 3-chloro-6-(3,5-dwu* metylo-l*plra2olllo)^pirydazyny i 2,1 g (20 mmoli) etoksykarbonylohydrazydu utrzymuje sie w tempe¬ raturze 125—130°C w czasie 2 godzin. Po schlodze¬ niu mieszaniny reakcyjnej dodaje sie przy miesza¬ niu 25 ml wody. Osad odsacza sie, przemywa wo¬ da i przekrystalizowuje z alkoholu. Wydajnosc: 1,5 g, co stanowi 54,3%, temperatura topnienia: 168—170°C.Przyklad XLVII. Wytwarzanie 3-morfolino- -6-(3,5-dwumetylo-4-bromo-l-pirazolilo)^pirydazy- ny.Mieszanine 2,88 g (10 mmoli) 3-chloro-6-(3,5-dwu- metylo-4-bromo-l-pirazolilo)-pirydazyny (przyklad IX) i 1,92 g (22 mmole) morfoliny utrzymuje sie w temperaturze 130°C w czasie 90 minut. Po schlo¬ dzeniu produkt przekrystalizowuje sie z 85% al¬ koholu. Wydajnosc: 2,25 g, co stanowi 57%, tempe¬ ratura topnienia: 176—178°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3-(l-pi- *azolilo)pirydazyny o wzorze 1, w którym R1 ozna- uo l* 30 25 30 cza atom wodoru lub rodnik Ci_« alkilowy, C»_4 hydroksyalkilowy, Cj_ wy, R* oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, rodnik Ci_e alkilowy lub C2_« hydroksyal¬ kilowy, grupe nitrowa lub grupe o wzorze -NRBR8, w którym R5 i R6 sa takie same lub rózne i ozna¬ czaja atom wodoru lub rodnik Ci_i alkilowy lub C^ hydroksyalkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-e alkilowy, Cj_4 hydroksyalkilowy, Ca-« cykloalkilowy lub fenylowy, atom chloru lub gru¬ pe wodorotlenowa, aminowa lub metoksylowa, a R4 oznacza grupe o wzorze -NR7-NHR8, w którym R7 i R8 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, rodnik Ci_4 alkilowy, C2-4 hydroksyalki¬ lowy lub Ci_4 alkoksykarbonylowy, grupe o wzo¬ rze -NR9R10, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub rodnik Ci_* alkilowy, C2--4 hydroksyalkilowy, C3_6 cykloalkilo¬ wy, fenylowy lub benzylowy, lub -NR9R10, ozna¬ cza pierscien morfolinowy, piperydynowy lub pipe- razynowy oraz dopuszczalnych w farmacji addy¬ cyjnych soli tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym R1, Rl i R3 maja wyzej podane znaczenie dziala sie hy¬ drazyna o wzorze NHR7-NHR8, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenia lub amina o wzo¬ rze NHR9R10, w którym R9 i R10 maja wyzej po¬ dane znaczenia i jezeli to jest pozadane, tak otrzy¬ mana wolna zasade o wzorze 1 przeprowadza sie w dopuszczalna w farmacji addycyjna sól z kwa¬ sem lub otrzymana addycyjna sól z kwasem prze¬ prowadza w wolna zasade. rWr2 WZ0R WZÓR 2 ZGK 0316/1110/82 — 90 szt.Cena zl 100,— PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL