PL115793B1 - Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxy-4"-ketoerythromycin - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxy-4"-ketoerythromycin Download PDFInfo
- Publication number
- PL115793B1 PL115793B1 PL1978220186A PL22018678A PL115793B1 PL 115793 B1 PL115793 B1 PL 115793B1 PL 1978220186 A PL1978220186 A PL 1978220186A PL 22018678 A PL22018678 A PL 22018678A PL 115793 B1 PL115793 B1 PL 115793B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- pattern
- mole
- ketoerythromycin
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- -1 sulfonamide derivatives of erythromycylamine Chemical class 0.000 description 3
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 description 1
- RJUOFRHFMOGWOG-UHFFFAOYSA-N 4-(chloroamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=NCl RJUOFRHFMOGWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych pochodnych 4"-dezoksy-4"-keto-erytromycyny A o wzorze 2b, w którym R., i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe o wzorze —C(O)—r gdy R' oznacza OH, R tworzy wiaza- nie z atomem wegla do którego jest przylaczone R1, albo gdy R' oznacza =0, R oznacza atom wodoru, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru. Zwiazki te sa produktami wyjsciowymi do wy¬ twarzania nowych zwiazków majacych wlasciwosci prze- ciwbakteryjne.Erytromycyna jest anytbiotykiem wytwarzanym przez hodowanie szczepu Streptomyces erythreus w odpowied¬ nim srodowisku, jak to omówiono w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 2 653 899. Erytromycyna jest wytwa¬ rzana w 2 postaciach A i B o ogólnym wzorze 5, przy czym zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe hydroksylowa, jest erytromycyna A, zas zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym R oznacza atom wodoru, jest erytro¬ mycyna B.Jak widac z wzoru 5, antybiotyk ten sklada sie z 3 glównych czesci, a mianowicie z fragmentu cukrowego zwanego kladynoza, z drugiego fragmentu cukrowego zawierajacego zasadowy podstgwnik aminowy, zwane¬ go dezozamina i pierscienia laktomowego o 14 czlo¬ nach, zwanego erytronolitem A albo B lub tez pierscie¬ niem makrolidowym. We wzorze 5 pierscien makrolido- wy ma pozycje oznaczone 1—13, dezozamina ma po- 10 15 20 25 30 zycje oznaczone 1'—6', zas pozycje w kladynozie sq oznaczone 1"—6".W dazeniu do otrzymania erytromycyn o odmiennych wlasciwosciach biologicznych i farmakodynamicznych wy¬ tworzono juz szereg pochodnych erytromycyny. Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 417 077 znany jest produkt reakcji erytromycyny z weglanem etylenu, be¬ dacy zwiazkiem o bardzo duzej aktywnosci przec iw- bakteryjnej, a w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 884 903 omówiono pochodne 4"-dezoksy-4"-ketoery- tromycyny A i B jako uzyteczne antybiotyki.Erytromycyloamina, to jest pochodna 9-aminowa ery¬ tromycyny A, byla przedmiotem licznych badan [bry¬ tyjski opis patentowy nr 1 100 504, Tetrahedron Letters, 1645/1967, i Croatica Chemica Acta, 39, 273 (1967)], przy czym istnieje pewna rozbieznosc pogladów na temat budowy tego zwiazku [Tetrahedron Letters, 157 (1970) i brytyjski opis patentowy nr 1 341 022].Wedlug opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 983 103 sulfonamidowe pochodne erytromycyloaminy sa "uzytecz¬ ne jako srodki przeciwbakteryjne, o o innych pochod¬ nych sa równiez wzmianki mówiace o ich przeciwbakte- ryjnej aktywnosci in vitro i in vivo [Ryden i in., J. Med.Chem., 16, 1059 (1973) i Massey i in., G. Med. Chem. 17, 105 (1974)].Obecnie stwierdzono, ze wyjatkowo korzystne wlasci¬ wosci jako srodki przeciwbakteryjne maja nowe pochod¬ ne 4"-dezoksV-4"-aminoerytromycyny A o ogólnych wzo¬ rach 3 i 4, w których R} oznacza atom wodoru lub rod- Jljk alkanoilawy o 2 albo 3 atomach wegla, we wzorze 115 79311 3 3 R2 oznacza rodnik alkanoilowy o 2 albo 3 atomach wegla i R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe —C(O)—, zas we wzorze 4 R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkanoilowy o 2 albo 3 atomach wegla, a R3 oznacza atom wodoru, lub tez R3 i R4 ra¬ zem oznaczaja grupe —C/O—.Szczególnie korzystne wlasciwosci chemoterapeutycz- ne majq zwiazki o wzorze 3, a zwlaszcza te, w których R2 i R3 razem stanowia grupe —C/O/—.Korzystne wlasciwosci majq równiez zwiazki o wzorze 4, a zwlaszcza te, w których R4 oznacza atom wodoru oraz te, w których R3 i R4 razem oznaczaja grupe —C/O/—.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne *zwiqzków o wzorach 3 lub 4 maja równie bardzo dobre wlasciwosci przeciwbakteryjne.Produktami posrednimi przy wytwarzaniu zwiazków o wzorach 3 i 4 sa zwiazki o wzorach 1a i 2a, w któ¬ rych R, ma wyzej podane znaczenie, we wzorze 1a Y oznacza grupe =NOH albo =N—O—C/0/CH3, a we wzorze 2a R2 oznacza rodnik alkanoilowy o 2 lub 3 atomach wegla i R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe —C/O/—.. Szczególnie korzyst¬ nymi produktami posrednimi sa zwiazki o wzorze 1a i 2a, w których R, oznacza atom wodoru albo rodnik acety!owy.Zwiazki o wzorach 1a i 2a mozna przedstawic jednym wzorem ogólnym 2b.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych produktów wyjsciowych do syntezy wspomnia¬ nych wyzej zwiazków o wzorach 3 i 4, a mianowicie spo¬ sób wytwarzania zwiazków o wzorze 2b, w którym R^ i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe o wzorze —C/O/—, gdy R1 oznacza CH, R tworzy wiazanie t. atomem wegla do któ¬ rego jest przylaczone R\ albo gdy Rr oznacza =0, R oznacza atom wodoru, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2b', w którym R, R', R1r R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1 molem N-chloroimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwumetylu, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w temperaturze okolo 0°C do —25°Cf po czym w obu tych przypadkach otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji z co najmniej 1 molem trójetyloaminy, a nastep¬ nie zwiazki w których R1 lub R2 oznaczaja grupe alka¬ noilowa ewentualnie hydrolizuje sie przez zmieszanie z metanolem.W dalszym ciagu opisu i w zastrzezeniach stosuje sie stereochemiczne oznaczenia podstawników w pierscie¬ niach cukrowych i w pierscieniu makrolidowym, za wy¬ jatkiem ewentualnej epimeryzacji w pozycji 4", takie jak przyjete dla erytromycyny A pochodzenia naturalnego.Jednakze wynalazek obejmuje takze wytwarzanie od¬ powiednich pochodnych erytromycyny B, odpowiadaja¬ cych Wzorowi 1 i 2. Pochdne te sa równiez uzyteczne jako produkty posrednie i wytwarza sie je na drodze ta¬ kiej samej syntezy jak pochodne erytromycyny A.Pochodne erytromycyny B przeprowadza sie w amino¬ we pochodne erytromycyny B, odpowiadajace zwiazkom o wzorach 3 i 4 i równiez uzyteczne jako srodki prze¬ ciwbakteryjne.Przebieg procesu wedlug wynalazku przedstawia sche¬ mat 1, przy czym we wzorach wystepujacych w tym !793 4 schemacie wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 2b' utlenia sie do pochodnych 4"-dezoksy-4"-ke- 5 toerytromycyny A za pomoca chloroimidu kwasu bur¬ sztynowego i siarczku dwumetylu. W praktyce oba te skladniki reakcji miesza sie najpierw w obojetnym roz¬ puszczalniku w temperaturze okolo 0°C i po uplywie 10—20 minut chlodzi sie do temperatury okolo 0°C do 10 —25°C i utrzymujac te temperature dodaje alkohol o wzorze V lub 2'. Po uplywie 2—4 godzin dodaje sie trzeciorzedowa amine, taka jak trójetyloamina, poddaje mieszanine hydrolizie i dalszej obróbce.Wprawdzie na 1 mol wyjsciowego alkoholu przypada 15 po 1 molu ch!oromidu kwasu bursztynowego i siarczku dwumetylu, ale badania wykazaly, ze korzystnie jest stosowac 1—20 molowy nadmiar imidu i siarczku, gdyz sprzyja to przyspieszeniu reakcji. Trzeciorzedowa amine nalezy stosowac w takim stosunku molowym jak chlo- 20 roimid kwasu bursztynowego.Stosowany rozpuszczalnik powinien dobrze rozpuszczac skladniki reakcji i nie powinien reagowac z tymi sklad¬ nikami ani z produktem, a poniewaz reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo XT co —25°C, przeto rozpusz- 25 czcflnik powinien miec temperature krzepniecia nizsza od tej temperatury. Wszystkie te warunki sp*elniajq tak¬ ze rozupszczalniki jak toluen, octan etylu, chloroform, chlorek metylenu i czterowodorofuran.? Mozna tez w mieszaninie z korzystnymi rozpuszczal- 30 nikami stosowac w mniejszych ilosciach rozpuszczalniki spelniajace warunki dotyczqce rozpuszczalnosci, ale krzepnqce w temperaturze wyzszej od temperatury re¬ akcji. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje sie toluen z benzenem. 35 Korzystnie wytwarza sie 6,9-hemiketal 11,2'-dwuacety- lo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyny A, 11,12-weglan 6,9- -hemiketalu 2'-acetyio-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyny A oraz 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyne A.Czas trwania reakcji nie ma decydujacego znaczenia 40 j zalezy od stezenia skladników reakcji, temperatury i zdolnosci skladników do reagowania. W temperaturze 0°C do —25°C reakcja trwa okolo 2—4 godzin. Jak wy¬ zej wspomniano, korzystnie jest dodawac alkohol o wzo¬ rze 1' iub 2' do meszaniny imidu kwasu bursztynowego 45 z siarczkiem dwumetylu.Proces wedlug wynalazku jest unikalny ze wzgledu na selektywne utlenianie wylacznie podstawnika hydro¬ ksylowego w pozycji 4", bez naruszania innych drugo- rzedowych grup hydroksylowych. 50 Przez usuniecie rodnika alkanoilowego Ac w pozycji 2' w zwiazkach o wzorze 1, lub w zwiazkach o wzorze 2a otrzymuje sie odpowiednie zwiqzki o wzorach 1a lub 2a, w których R} oznacza atom wodoru. Reakcje te pro¬ wadzi sie na drodze solwolizy, mieszajac odpowiednia 55 2'-a!kanoilo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyne A z nad¬ miarem metanolu w ciagu kilku godzin w temperatu¬ rze pokojowej i nastepnie usuwajac metanol. W razie potrzeby otrzymany produkt oczyszcza sie.Przyklad I. 11,12-weglan 6,9-hemiketalu 2'-acety- 60 io-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyny A Do ochlodzonej do temperatury —5°C zawiesiny 6,19 g chloroimidu kwasu bursztynowego w 150 ml toluenu i 50 pil benzenu dodaje sie 4,46 ml siarczku dwumetylu, miesza w ciagu 20 minut, chlodzi zawiesine do tempera- « tury —25°C i wkrapla 12,4 g 11,12-weglanu 6,9-hemike-L 115 793 lalu 2'-acetyioerytromycyny czesciowo rozpuszczonej w 80 ml toluenu. Podczas wkraplania mieszanine utrzymuje sie w temperaturze od —19°C do —25°C, po czym mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze —25°C w ciqgu 2 godzin i nastepnie dodaje od razu 6,79 ml trójetylo- aminy. Usuwa sie kapiel chlodzqcq i zezwala na ogrza¬ nie sie mieszaniny do temperatury —10°C, po czym wlewa mieszanine do wody i wartosc pH fazy wodnej doprowadza od 8,4 do 9,0. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 14,0 g pozostalosci w postaci plamy o bialej barwie. Pozostalosc te rozciera sie z eterem dwuetylowym powodujac krystalizacje, od¬ sacza sie produkt i suszy go, otrzymujac 11,3 g krys¬ talicznego produktu o temperaturze topnienia 212— —213,5°C.NMR (8, CDCI3):5,26 (1H)t, 3,36 (3H)s, 2,30 (6H)s, 2,13 (3H)s, 1,63 (3H)s i 1,50 (3H)s.W analogiczny sposób, z 11,12-weglanu 6,9-hemiketalu 2,-propionyloksyerytromycyny A wytwarza sie 11,12-we- glan 6,9-hemiketalu 2'-propionylo-4"-dezoksy-4"-ketoery- tromycyny A Przyklad II. 11,12-weglan 6,9-hemiketalu 4"-de- zoksy-4"-ketoerytromycyny A.Do 800 ml metanolu dodaje sie 42,9 g 11,12-weglanu 6,9-hemiketalu 2'-acetylo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycy- ny i miesza roztwór w pokojowej temperaturze w ciagu 72 godzin, po czym odparcTwuje pod zmniejszonym cis¬ nieniem, otrzymujac 41 g pozostalosci w postaci piany o bialej barwie. Pozostalosc te /ozpuszcza sie w okolo 100 ml acetonu i do roztworu dodaje ostroznie tyle wo¬ dy, aby wywolac proces stracania, ptrzymany krystalicz¬ ny produkt miesza sie w ciagu 40 minut, odsacza i su¬ szy osad, otrzymujac 34,2 g zadanego produktu o tem¬ peraturze topnienia 186,5—188°C.NMR (8, CDCI3):5,66 (1H)t, 3,35 (3H)s, 2,35 (6H)s, 1,65 (3H)s i 1,51 (3H)s.W analogiczny sposób otrzymuje sie ten sam produkt, jezeli zamiast pochodnej 2r-acetylowej stosuje sie rów¬ nowazna ilosc 11,12-weglanu 6,9-hemiketalu 2'-propio- jiylo-4"-dezoksy-4"-ketoerytromycyny.Przyklad III. 6,9-hemiketal 11-acetylo-4"-dezoksy- -4"-ketoerytromycyny A.Roztwór 3,0 g 6,9-hemiketalu 11,2'-dwuacetylo-4"- de- zoksy-4"-ketoerytromycyny A w 50 ml metanolu miesza 5 sie w atmosferze azotu w ciagu nocy, po czym odparo¬ wuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac '3,0 g zadanego produktu o konsystencji zólto- zabarwionej piany.NMR (8, CDCI3): 3,35 (3H)s, 2,31 (6H)s, 2,13 (3H i 1,55 10 (3H)s.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezo- ksy-4"-ketoerytromycyny A o wzorze 2bf w którym R^ 15 i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2— —3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe o wzorze —C/O/—, gdy R' oznacza OH, R tworzy wiazanie z atomem wegla do któ¬ rego jest przylaczone R', albo gdy R' oznacza =0, R 20 oznacza atom wodoru, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, znamienny tym*, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2b', w którym R, R', R1f R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1 molem N-chtoroimidu kwasu bursztynowego i 1 mo- 25 lem siarczku dwumetylu, w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika, w temperaturze okolo 0°C do —25°C, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji z co najmniej 1 molem trójetyloaminy. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezo- 30 ksy-4"-ketoerytromycyny A o wzorze 2b, w którym R^ i R2 oznaczaja atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R' oznacza =0, R oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2b\ w którym R1 i R2 oznaczaja grupy alkanoilowe, a R, R' i R3 maja wyzej 35 podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1 molem N-chlo- roimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwu¬ metylu, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w tem¬ peraturze okolo 0°C do —25°C, po czym otrzymana mie¬ szanine poddaje sie reakcji z co najmniej 1 molem trój- 40 etyloaminy, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie • hydrolizie p/zez mieszanie z metanolem.115 793 Ac -N(CH3)2 WZÓR 1 Ac N(CH3L N(ChU i j i WZ0R 2 «1 N(ChU7 WZÓR 2b o „ N(CH3;7.RiO. 1 J 2 1 v* WZÓR 1a WZÓR 2b' WZÓR 2a \ ^(CH3'2 WZÓR 2' WZÓR 2 WZÓR 3 SCHEMAT WZÓR A OChh WZGR 5 LDA - Zaklad 2 - zam. 195/82 - 85 egz.Cena zl 100 PL
Claims (2)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezo- ksy-4"-ketoerytromycyny A o wzorze 2bf w którym R^ 15 i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkanoilowa o 2— —3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, albo R2 i R3 razem oznaczaja grupe o wzorze —C/O/—, gdy R' oznacza OH, R tworzy wiazanie z atomem wegla do któ¬ rego jest przylaczone R', albo gdy R' oznacza =0, R 20 oznacza atom wodoru, przy czym gdy R2 oznacza atom wodoru, R oznacza atom wodoru, znamienny tym*, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2b', w którym R, R', R1f R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1 molem N-chtoroimidu kwasu bursztynowego i 1 mo- 25 lem siarczku dwumetylu, w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika, w temperaturze okolo 0°C do —25°C, po czym otrzymana mieszanine poddaje sie reakcji z co najmniej 1 molem trójetyloaminy.
- 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 4"-dezo- 30 ksy-4"-ketoerytromycyny A o wzorze 2b, w którym R^ i R2 oznaczaja atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R' oznacza =0, R oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2b\ w którym R1 i R2 oznaczaja grupy alkanoilowe, a R, R' i R3 maja wyzej 35 podane znaczenie, poddaje sie reakcji z 1 molem N-chlo- roimidu kwasu bursztynowego i 1 molem siarczku dwu¬ metylu, w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, w tem¬ peraturze okolo 0°C do —25°C, po czym otrzymana mie¬ szanine poddaje sie reakcji z co najmniej 1 molem trój- 40 etyloaminy, a nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie • hydrolizie p/zez mieszanie z metanolem.115 793 Ac -N(CH3)2 WZÓR 1 Ac N(CH3L N(ChU i j i WZ0R 2 «1 N(ChU7 WZÓR 2b o „ N(CH3;7. RiO. 1 J 2 1 v* WZÓR 1a WZÓR 2b' WZÓR 2a \ ^(CH3'2 WZÓR 2' WZÓR 2 WZÓR 3 SCHEMAT WZÓR A OChh WZGR 5 LDA - Zaklad 2 - zam. 195/82 - 85 egz. Cena zl 100 PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76548077A | 1977-02-04 | 1977-02-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL115793B1 true PL115793B1 (en) | 1981-04-30 |
Family
ID=25073668
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978220186A PL115793B1 (en) | 1977-02-04 | 1978-02-03 | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxy-4"-ketoerythromycin |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4150220A (pl) |
| JP (3) | JPS5853000B2 (pl) |
| AT (1) | AT359643B (pl) |
| BE (1) | BE863621A (pl) |
| CS (2) | CS221802B2 (pl) |
| DD (1) | DD143779A5 (pl) |
| HU (1) | HU184999B (pl) |
| PL (1) | PL115793B1 (pl) |
| SU (3) | SU837326A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA78676B (pl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4283527A (en) * | 1980-04-01 | 1981-08-11 | Pfizer Inc. | Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof |
| US4382086A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 9-Dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin A and epi-erythromycin A |
| US4413119A (en) * | 1982-03-01 | 1983-11-01 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic macrolides |
| US4363803A (en) * | 1982-03-01 | 1982-12-14 | Pfizer Inc. | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
| DK149776C (da) * | 1984-01-06 | 1987-04-21 | Orion Yhtymae Oy | Antibiotisk virksom erytromycinforbindelse og praeparat indeholdende forbindelsen |
| US4518590A (en) * | 1984-04-13 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method |
| US4512982A (en) * | 1984-04-13 | 1985-04-23 | Pfizer Inc. | 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical composition and therapeutic method |
| EP0201166B1 (en) | 1985-03-12 | 1990-02-07 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US5175150A (en) * | 1985-08-31 | 1992-12-29 | Kitasato, Kenkyusho | Erythromycin derivative |
| US4672056A (en) * | 1985-11-12 | 1987-06-09 | Abbott Laboratories | Erythromycin A derivatives and method of use |
| FR2639945B1 (fr) * | 1988-12-07 | 1994-03-25 | Oreal | Ethers et/ou esters lipophiles de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antibacteriens et antifongiques |
| US5808017A (en) * | 1996-04-10 | 1998-09-15 | Abbott Laboratories | Process for preparing erythromycin A oxime |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3842069A (en) * | 1973-06-21 | 1974-10-15 | Abbott Lab | 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin b derivatives |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
-
1977
- 1977-12-01 US US05/856,479 patent/US4150220A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-02-02 CS CS814590A patent/CS221802B2/cs unknown
- 1978-02-02 CS CS814591A patent/CS221803B2/cs unknown
- 1978-02-03 DD DD78213231A patent/DD143779A5/de unknown
- 1978-02-03 HU HU823507A patent/HU184999B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 BE BE184873A patent/BE863621A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 ZA ZA00780676A patent/ZA78676B/xx unknown
- 1978-02-03 AT AT75378A patent/AT359643B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 PL PL1978220186A patent/PL115793B1/pl unknown
- 1978-08-09 SU SU782648849A patent/SU837326A3/ru active
-
1979
- 1979-06-18 SU SU792776608A patent/SU886749A3/ru active
-
1981
- 1981-04-28 SU SU813332155A patent/SU1172451A3/ru active
-
1982
- 1982-02-24 JP JP57027577A patent/JPS5853000B2/ja not_active Expired
- 1982-02-24 JP JP57027575A patent/JPS597718B2/ja not_active Expired
- 1982-02-24 JP JP57027576A patent/JPS5827800B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE863621A (fr) | 1978-08-03 |
| CS221803B2 (en) | 1983-04-29 |
| AT359643B (de) | 1980-11-25 |
| JPS57154198A (en) | 1982-09-22 |
| JPS597718B2 (ja) | 1984-02-20 |
| SU1172451A3 (ru) | 1985-08-07 |
| HU184999B (en) | 1984-11-28 |
| JPS57154199A (en) | 1982-09-22 |
| SU837326A3 (ru) | 1981-06-07 |
| US4150220A (en) | 1979-04-17 |
| JPS5853000B2 (ja) | 1983-11-26 |
| JPS5827800B2 (ja) | 1983-06-11 |
| ZA78676B (en) | 1978-12-27 |
| CS221802B2 (en) | 1983-04-29 |
| ATA75378A (de) | 1980-04-15 |
| SU886749A3 (ru) | 1981-11-30 |
| DD143779A5 (de) | 1980-09-10 |
| JPS57158799A (en) | 1982-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0638585B1 (en) | 5-o-desosaminylerythronolide a derivative | |
| PL115793B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxy-4"-ketoerythromycin | |
| EP0180415B1 (en) | A 6-0-methylerythromycin A derivative | |
| EP0891371B1 (en) | 9-oximesilyl erythromycin a derivatives | |
| PL143281B1 (en) | Process for preparing 4"-api-9-desketo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| EP0087916B1 (en) | 9-dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin a and epi-erythromycin a | |
| NZ233117A (en) | 9-deoxo-9,12-epoxy-erythromycin derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI68058C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4''-deoxi-4''-acylamidoderivat av oleandomycin erytromycin och erytromycinkarbonat anvaendbara som antibiotika | |
| KR850000967B1 (ko) | Omt의 c-23-변형 유도체의 제조방법 | |
| CA1106366A (en) | Semi-synthetic 4"-amino-oleandomycin derivatives | |
| US6713615B2 (en) | Process for producing erythromycin derivative | |
| US4429116A (en) | Alkylated oleandomycin containing compounds | |
| KR830004333A (ko) | 마크롤라이드 항생물질과 그의 제법 및 이들을 함유하는 약학조성물 | |
| KR820001220B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 | |
| GB1585316A (en) | Erythromycin a intermediates | |
| KR820001219B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 | |
| HUNT et al. | Erythromycin A 11, 12-methylene acetal | |
| US4590185A (en) | 3-azinomethyl rifamycins | |
| EP0177696A1 (en) | Macrolide alkylation process | |
| AT361628B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4''- -erythromycin-a-derivaten | |
| PL167042B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowej 4’-dezoksy-10,11,12,13-tetrahydrodezmykozyny PL PL PL PL PL PL PL | |
| IE46662B1 (en) | Erythromycin a intermediates | |
| MXPA99007519A (en) | 3'-n-oxide, 3'-n-dimethylamine, 9-oxime erythromycin a derivatives | |
| IE921763A1 (en) | Preparation of 6-0-acylelsamicin a derivatives |