Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynonu o wzorze przedstawionym na rysunku o wartoscio¬ wych wlasciwosciach . farmakodynamicznych. l-/p- -metoksybenzoilo/-2-pirolidynon mozna stosowac do zwalczania chorób lub do zapobiegania im, wzglednie do polepszania stanu zdrowia, a zwlasz¬ cza do zwalczania wzglednie zapobiegania niewy¬ dolnosci mózgowej, albo do polepszania wydolnosci intelektualnej.Wedlug wynalazku l-/p-metoksybenzoilo/-2-piro- lidynon o wzorze przedstawionym na rysunku o- trzymuje sie w ten sposób, ze 2-pirolidynon acylu- je sie odpowiednio w polozeniu 1.Zgodnie z wynalazkiem zwiazek o wzorze przed¬ stawionym na rysunku wytwarza sie w ten spo¬ sób, ze atom wodoru w polozeniu 1 2-pirolidynonu zastepuje sie grupa p-metoksybenzoilowa, przy czym mozna tu stosowac metody ogólnie znane dla tego rodzaju acylowania. Jako srodek acylujacy stosuje sie wystarczajaco reaktywna pochodna kwasu p-metoksybenzoesowego, zwlaszcza reaktyw¬ ny halogenek tego kwasu (korzystnie chlorek p- -metoksybenzoilu), reaktywne estry tego kwasu, na przyklad ester polichlorowcofenylowy (jak ester pieciochlorofenylowy kwasu p-metoksybenzoeso¬ wego) itp.Reakcje acylowania 2-pirolidynonu za pomoca chlorku p-metoksybenzoilu prowadzi sie korzystnie^ 10 15 20 25 30 w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicz¬ nego oraz zasady. Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza etery, takie jak eter dwuetylowy, czte- rowodorofuran, dioksan itp., weglowodory aroma¬ tyczne, takie jak toluen itp., albo podobne roz¬ puszczalniki, a jako zasady stosuje sie aminy trze¬ ciorzedowe, takie jak trójetyloamina lub podobne.Acylowanie mozna równiez prowadzic w pirydy¬ nie, która sluzy równoczesnie jako rozpuszczalnik i jako zasada. Obecnosc rozpuszczalnika i obecnosc zasady nie jest jednak konieczna. Mozna takze skladniki ogrzewac razem w ciagu okolo 1 godzi¬ ny do temperatury okolo 80—90°C, albo ogrzewac je pod chlodnica zwrotna w odpowiednim roz¬ puszczalniku, np. w eterze, weglowodorze aroma¬ tycznym itp., w ciagu kilku godzin.Mozna równiez najpierw traktowac 2-pirolidy¬ non zasada zdolna do uwalniania atomu wodoru przy atomie azotu w polozeniu 1, po czym podda¬ wac reakcji z chlorkiem p-metoksybenzoilu. W tym sposobie postepowania jako zasade stosuje sie na przyklad wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek sodu itp., a jako rozpuszczalnik weglo¬ wodór aromatyczny, jak benzen, dwumetyloforma- mid itp. Mozna równiez wprowadzac 2-pirolidynon ' w postaci reaktywnej pochodnej, w której przy atomie azotu w polozeniu 1 wystepuje latwo od- szczepialna grupa, na przyklad latwo odszczepial- na grupa metaloorganiczna, zwlaszcza grupa trój- 115 938s 115 958 4 alkilosylilowa. Korzystna pochodna jest 1-trójme- tylosylilo-2-pirolidynon.Jak juz wspomniano l-/p-metoksybenzoilo/-2-pi- rolidynon jest nowym zwiazkiem o cennych wla¬ sciwosciach farmakodynamicznych. Zwiazek ten wykazuje jedynie bardzo niewielka toksycznosc i stwierdzono na podstawie nizej opisanych testów, ze przeciwdziala on niewydolnosci mózgowej wy¬ wolywanej w rózny sposób.A) Nabycie reakcji „unikania" po nadmiarze dwutlenku wegla we krwi y Aparatura testowa stanowi „komore wstrzaso¬ wa" z przeprowadzona na srodku siatka metalo¬ wa p wysokosci 10 cm i zaopatrzona w dajaca sie elektryzowac krate na spodzie. W dzwiekochlonnej komorze wmontowany jest glosnik. Po uplywie 1 lub 3 godzin po podaniu droga injekcji próby kon¬ trolnej lub próby z preparatem wprowadza sie nie¬ doswiadczone szczury (120—150 g; 10 na grupe) na okres 12 sekund do srodowiska zawierajacego czysty C02. Trzeciej grupy skladajacej sie z 10 szczurów nie traktuje sie ani preparatem ani C02.Po uplywie 3 minut po traktowaniu C02 szczury wszystkich trzech grup musza ,w komorze wstrza-, sowej nauczyc sie odruchu warunkowego i bez¬ warunkowego wedlug nastepujacego programu; 10 sekund spokoju — 5 sekund dzwieku („reakcja unikania") — 15 sekund dzwieku + wstrzas nóg („reakcja ucieczki"), przy czym program ten po¬ wtarza sie szesciokrotnie. Dla kazdego z szesciu pojedynczych doswiadczen mierzy sie czas reakcji kazdego szczura (czas do chwili gdy szczur prze¬ skoczy przegrode z siatki) i oblicza metoda staty¬ styczna róznice pomiedzy poszczególnymi grupami za pomoca testu Ranga.Mianem dawki „aktywnej" okresla sie dawke preparatu, która w czasie szesciu pojedynczych doswiadczen wykazuje znaczace dzialanie, przy czym zwierzeta traktowane preparatem i C02 mu¬ sza uczyc sie znacznie lepiej, niz zwierzeta trakto¬ wane tylko C02 i równie dobrze, jak zwierzeta nie traktowane ani preparatem ani C02.B) „Unikanie bierne" — test-na amnezje elek- tr©wstrzasowa Aparatura testowa stanowi pojemnik zaopatrzo¬ ny w dajaca sie elektryzowac krate na spodzie i szara czworokatna platforme w kacie. Niedoswiad¬ czone szczury — samce o ciezarze 100—120 g sa¬ dza sie na szara platforme. Kazdorazowo po zej-- sciu-na krate szczury otrzymuja wstrzas elek^ tryczny. Po 3—5 doswiadczeniach szczury wyka¬ zuja tzw. „reakcje biernego unikania", to jest oba¬ wiaja sie zejsc z platformy. Bezposrednio po na¬ byciu tej obawy tworzy sie 3 grupy po 20 szczu¬ rów.Jedna grupa otrzymuje elektrowstrzas (45 m A, 2 sekundy) przez uszy i srodotrzewnowa injekcje NaCl. Druga grupa otrzymuje elektrowstrzas przez uszy i sródotrzewnowa injekcje testowanej sub- ' stancji. Trzecia grupa otrzymuje tylko NaCl. Po uplywie 3 godzin kazdego szczura sadza sie raz na platformie i 'mierzy czas przebywania (maksymal¬ nie 60 sekund). Dzialanie znaczace testowanej sub¬ stancji oblicza sie w porównaniu z obydwoma gru¬ pami kontrolnymi za pomoca testu Ranga. Mianem dawki „aktywnej" okresla sie dawke preparatu, która wykazuje znaczace dzialanie ochronne przed elektrowstrzasem (zwierzeta traktowane aktywna dawka preparatu i poddane * dzialaniu elektro¬ wstrzasu wykazuja dlugi okres przebywania, tak samo zwierzeta nie poddawane elektrowstrzasom, podczas gdy zwierzeta traktowane NaCl i elektro¬ wstrzasem wykazuja krótki okres przebywania).C) Opóznienie, zamroczenia wwolanego halope¬ ridolem w programie „unikania ciaglego" w próbie z malpami Dorosle samce malpy Saimiri sciureus o ciezarze 0,6—1,2 kg, trzymane pojedynczo, trenuje sie w komorze dwuklawiszowej wedlug nastepujacego programu „unikania ciaglego": „wstrzas" — prze¬ rwa 40 sekund; „wstrzas — wstrzas" — przerwa 20 sekund; wstrzas nóg najwyzej 5 sekund. Malpy o prawidlowej sprawnosci otrzymuja haloperidol w ilosci 1,0 mg/kg per os w celu okreslenia cza¬ su zamroczenia (blokowanie osrodków unikania i ucieczki).Malpy o stalych okresach zamroczenia selekcjo¬ nuje sie w celu oceny preparatów doswiadczal¬ nych jako potencjalnych srodków do polepszania stanu niewydolnosci mózgowej. Preparaty mozna wstrzykiwac w róznych okresach czasu przed trak¬ towaniem haloperidolem. Jako „aktywne" uwaza sie takie dawki preparatu, które przy podawaniu przed traktowaniem haloperidolem wykazuja zna¬ czne opóznienie momentu zamroczenia w czasie testu trzygodzinnego.D) Test przeciw niedotlenieniu tkankowemu W tescie tym bada sie samce szczura o ciezarze 300—350 g. Zwierzeta poddaje sie tracheotomii w narkozie halotanowej i kazdemu zaklada nadopo- nowa elektrode korowa. Po zakonczeniu preparo¬ wania przerywa sie narkoze, wszystkie rany i miejsca ucisku infiltruje sie ksylokaina, infunduje sie d-tubokuraryne i zwierze poddaje sztucznemu oddychaniu. Podczas calego doswiadczenia rysuje sie krzywa EEG w sposób ciagly. Niedotlenienie tkanek przeprowadza sie w godzinnych odstepach, przy czym zwierzeciu podaje sie do oddychania' 99,9% N2 az do uzyskania izoelektrycznego EEG.Po 30 sekundach izoelektrycznego EEG podaje sie znów normalnie powietrze do oddychania.Jako wielkosci testowe okresla sie: 1. ST = „survival time" — czas potrzebny do o- siagniecia izoelektrycznego EEG przy od¬ dychaniu N2 2. RT = „recovery time" — okres pomiedzy po¬ nownym oddychaniem powietrzem a pierwsza elektryczna aktywnoscia w ko¬ rze mózgowej.Substancje podaje sie na 60 lub 120 minut przed pierwszym niedotlenieniem. Wartosci ST i RT traktowanych szczurów porównuje sie za pomoca testu Ranga z próbami kontrolnymi traktowanymi srodkami niedzialajacymi. Przedluzenie ST i/lub skrócenie RT uwaza sie za dzialanie ochronne przeciw niedotlenieniu. Jako „aktywna" uwaza sie taka dawke preparatu, która wykazuje znaczne dzialanie ochronne. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 115 958 6 W wyzej opisanych testach l-/p-metoksybenzoi- zoilo/-2-pirolidynon o bardzo znikomej toksyczno¬ sci ostrej (DL50 5000 mg/kg per os u myszy), wykazuje znaczna aktywnosc przy nastepujacych dawkach: Test A B - C D Pierwsza dawka 0 znaczacej aktywnosci 10 mg/kg sródotrzewnowo (po 1 godzinie) 30 mg/kg doustnie (po 1 godzinie) 50 mg/kg sródotrzewnowo 1 mg/lkg sródotrzewnowo 0,1 mg/kg doustnie 20 mg/kg sródotrzewnowo l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon moze zna¬ lezc zastosowanie jako srodek leczniczy np. w po¬ staci preparatów farmaceutycznych. Preparaty far¬ maceutyczne mozna podawac doustnie, na przyT klad w postaci tabletók, tabletek powlekanych, drazetek, twardych i miekkich kapsulek zelatyno¬ wych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Mozna tez stosowac podawanie doodbytnicze, np. w po¬ staci czopków, albo pozajelitowo, np.: w postaci roztworów injekcyjnych.Do wytwarzania tabletek, tabletek powlekanych, drazetek i twardych kapsulek zelatynowych mozna l-/p-metoksyberizoilo/-2-pirolidynon przerabiac z farmaceutycznie obojetnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nosnikami. Jako nosniki mozna sto¬ sowac na przyklad do tabletek, drazetek i twar¬ dych kapsulek zelatynowych laktoze, skrobie ku¬ kurydziana albo ich pochodne, talk, kwas steary¬ nowy lub jego sole itp. ' Jako nosniki do miekkich kapsulek zelatyno¬ wych nadaja sie np. oleje roslinne, woski, tluszcze, pólstale lub ciekle poliole itp.Jako nosniki do wytwarzania roztworów i syro¬ pów nadaja sie np. woda, poliole, sacharoza, cu¬ kier inwertowany, glukoza itp.Jako nosniki do roztworów injekcyjriych stosuje sie np. wode, alkohole, poliole; gliceryne, oleje ro¬ slinne itp.Jako nosniki do czopków nadaja sie np. oleje naturalne lub utwardzone, woski, tluszcze, pólsta¬ le lub ciekle poliole itp.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac poza tym srodki konserwujace, ulatwiajace rozpuszcza¬ nie, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, slodzace, barwiace, aromatyzujace, sole do zmiany cisnienia csmotycznego, bufory, srodki powlekajace lub przeciwutleniacze. Moga one zawierac równiez jeszcze inne terapeutycznie cenne substancje. l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon mozna stoso¬ wac do zwalczania lub zapobiegania niewydolnosci mózgowej wzglednie do polepszania sprawnosci in- w telektualnej, na przyklad w przypadku wylewu, w geriatrii, w alkoholizmie itp. Dawkowanie moze zmieniac sie w szerokich granicach, przy czym nalezy je w kazdym przypadku dostosowac do in- 5. dywizualnych potrzeb. Na ogól do podawania do¬ ustnego stosuje- sie dawke dzienna okolo 10—2500 mg l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynonu, przy czym jednak podana górna granica moze zostac przekroczona ze wzgledu na nieznaczna toksycz¬ nosc l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynonu, jesli to sie okaze niezbedne. l-/fc-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon stosuje sie jako substancje czyna do wytwarzania tabletek o nastepujacym skladzie, przy czym podaje sie ilosc na 1 tabletke: 100 mg substancji czynnej (drobno zmielonej)/ 150 mg sproszkowanego cukru mlekowego, 230 mg skrobi kukurydzianej (bialej), 15 mg poliwinylopirolidonu i 5 mg stearynianu magnezu, razem 500 mg.Drobno zmielona substancje czynna, sproszko¬ wany cukier mlekowy i czesc bialej skrobi kuku¬ rydzianej miesza sie ze soba. Mieszanine prze¬ puszcza sie przez sito, po czym zwilza roztwo¬ rem poliwinylopirolidonu w wodzie, zagniata, gra¬ nuluje na wilgotno i suszy. Granulat, reszte skro¬ bi kukurydzianej i stearynian magnezu przepusz- eea sie przez sito } miesza razem. Mieszanine pra¬ suje sie na tabletki o odpowiedniej formie i wiel¬ kosci. l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon mozna rów¬ niez stosowac do wytwarzania, tabletek o naste¬ pujacym skladzie (sklad na 1 tabletke); 100 mg drobno zmielonej substancji czynnej, 160 mg bia¬ lej skrobi kukurydzianej, 50 mg cukru mlekowe¬ go, 40 mg mikrokrystalicznej celulozy, 20 mg po¬ liwinylopirolidonu, 23 mg soli sodowej karboksy- metyloskrobi, 2 mg stearynianu magnezu, lacznie 395 mg, jak równiez, do wytwarzania tabletek o nastepujacym skladzie (sklad na 1 tabletke): 500 mg drobno zmielonej 'substancji czynnej, 270 mg bialej skrobi kukurydzianej, 80 mg cukru mleko¬ wego, 70 mg mikrokrystalicznej celulozy, 35 mg poliwinylopirolidonu, 40 mg soli sodowej karbo- ksymetyloskrobi, 5 mg stearynianu magnezu (la¬ cznie 1000 mg). l-/p-metoksybenzoilo/-2-piroIidynon stosuje sie tez jako substancje czynna do wytwarzania po¬ dwójnych ampulek o nastepujacym skladzie: roz¬ twór substancji czynnej, 100 mg substancji czyn¬ nej, glikol polietylenowy do 5 ml; rozpuszczalnik: woda do celów injekcyjnych 5 ml. Przed zastrzy-r kiem rozpuszczalnik nalezy wprowadzic do zawar¬ tosci ampulki z substancja czynna. Otrzymuje sie 10 ml roztworu gotowego do injekcji zawierajacego 100 mg substancji czynnej. l.-/p-metoksybenzoilo/^2-pirolidynon mozna sto¬ sowac jako substancje czynna do wytwarzania podwójnych ampulek o nastepujacym skladzie: roztwór substancji czynnej: 100 mg substancji czynnej, glikofurol do 3,5 ml; rozpuszczalnik: chlo¬ rek sodu 67,5 mg, woda do celów injekcyjnych do 7,5 ml, jak równiez do wytwarzania podwójnych ampulek o nastepujacym skladzie: roztwór sub¬ stancji czynnej: 100 mg substancji czynnej, 1,5 19 20 25 30 35 40 45 50 55115 958 S ml glikolu polietylenowego, glikofurol do 4 ml; rozpuszczalnik: woda -do celów injekcyjnych 6 ml.W nastepujacych przykladach wyjasniajacych sposób wedlug wynalazku, wszystkie temperatu¬ ry podane sa w stopniach Celsjusza. . * Przyklad I. 40,0 g chlorku p-^metoksybenzoi- lu, 25,0 g 2-pirolidynonu i 110 ml absolutnego eteru ,dwuetylowego zadaje sie w temperaturze 0—10°, mieszajac, 52,5 ml trójetylpaminy. Miesza sie dalej w ciagu 30 minut w temperaturze po- 10 kojowej i w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrot¬ na, po czym chlodzi i zadaje w temperaturze 2° zimna woda. Skladniki nierozpuszczalne odsysa sie i przemywa woda i eterem dwuetylowym. Tak otrzymane cialo stale pó wysuszeniu nad piecio- 15 tlenkiem fosforu przekrystalizowuje sie z alko¬ holu. Otrzymuje sie l-/p-metoksybenzoilo/-2-piro- lidynon, który topnieje w temperaturze 121—122°C.Przyklad II. Do roztworu 37,0 g chlorku p-metoksybenzoilu w 50 ml dwumetyloformamidu 20 dodaje sie w temperaturze —10° 20,2 g wytwo¬ rzonej za pomoca wodorku sodowego soli sodowej 2-pirolidynonu, zawieszonej w 270 ml dwumety¬ loformamidu, w 4 porcjach. Nastepnie "miesza sie1 w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, 25 a nastepnie 4 godziny w temperaturze 40°.Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc zadaje eterem dwuetylowym i" zimnym roztwo¬ rem kwasnego weglanu sodowego. Nierozpuszczal¬ ne krystaliczne skladniki odsacza sie, przemywa 30 woda i eterem dwuetylowym i suszy w prózni nad pieciotlenkiem fosforu. Otrzymuje sie l-/p- -metoksybenzoilo/-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 120—121°.Przyklad III. 20 g chlorku p-metoksybenzo- 35 ilu i 20 g 2-pirolidynonu gotuje sie w 20 ml eteru dwuetylowego w ciagu 16 godzin pod chlod¬ nica zwrotna, po czym do mieszaniny dodaje eter dwuetylowy, lód i 2n wodny roztwór amonia¬ ku. * 40 Skladniki nierozpuszczalne odsacza sie i prze¬ mywa eterem dwuetylowym i woda do uwolnie¬ nia od jonów. Placek filtracyjny suszy sie i 0- trzymuje l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 119,5—120,5°. *5 Przyklad IV. Postepuje sie, jak opisano w przykladzie III, lecz skladniki --ogrzewa sie nie w eterze dwuetylowym, ale w 20 ml toluenu. O- trzymany l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon top¬ nieje w temperaturze 117—118°. 50 Przyklad V. 10 g 2-pirolidynonu i 10 g chlor¬ ku p-metoksybenzoilu ogrzewa sie bez rozpusz¬ czalnika w ciagu 1 godziny do temperatury 80— —90° (temperatura wewnetrzna). Nastepnie chlo¬ dzi sie i poddaje obróbce analogicznie do przy¬ kladu III.Po przekrystalizowaniu z alkoholu otrzymuje sie l-/p-rnetoksybenzoito/-2-pirolidynon o tempera¬ turze topnienia 120—121°.Przyklad VI. 24,4 g chlorku p-metoksyben¬ zoilu i 22,5 g l-trójmetylosylilo-2-pirolidynonu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut. Nastepnie powstaly trójmetylochlorosi- lan oddestylowuje sie na lazni' olejowej o tempe¬ raturze 80° pod obnizonym cisnieniem. Pozosta¬ losc miesza sie ze 100 ml eteru dwuetylowego.Nastepnie suszy sie i placek filtracyjny prze- krystalizowuje z alkoholu etylowego. Otrzymuje sie l-/p-metoksybenzoilo/-2-pirolidynon o tempera¬ turze topnienia 120—121°.Przyklad VII. Do roztworu 20,0 g estru pie- ciochlorofenylowego kwasu p-metoksybenzoesowe- go w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze —10° 7,0 g wytworzonej za pomoca wodorku sodowego soli sodowej 2-pirolidynonu, zawieszonej w 120 ml dwumetyloformamidu.Nastepnie-miesza sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej i w ciagu 8 godzin w tem¬ peraturze 55°. Rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc zadaje * zimnym wodnym roztworem kwasu octowego, po czym ekstrahuje sie octanem etylu. Faze organiczna przemywa sie zimnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu i woda, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje.Pozostalosc roztwarza sie. w alkoholu etylowym i miesza w kapieli lodowej. Wydzielone krysz¬ taly odsacza sie i otrzymuje l-/p-metoksybenzo- ilo/-2-pirolidynon o temperaturze topnienia 119— —120°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego l-/p-metoksy- benzoilo/-2-pirolidynonu, znamienny tym, ze 2-pi- rolidynon acyluje sie pochodna kwasu p-metoksy- banzoilowego. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ^ 2-pirolidymon w postaci swej pochodnej 1- -trójmetylosylitowej poddaje sie reakcji z chlor¬ kiem p-metoksybenzoilu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-pirolidynon poddaje sie reakcji z estrem pie- ciochlorofenylowym kwasu p-metoksybenzoesowe- ,go.115 958 w * * Q ^-^ PL PL PL PL PL PL PL