DK155278B

DK155278B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon samt 4-(p-methoxybenzoylamino)smoersyre til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade

Info

Publication number: DK155278B
Application number: DK056379AA
Authority: DK
Inventors: Emilio Kyburz; Werner Aschwanden
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-02-10
Filing date: 1979-02-09
Publication date: 1989-03-20
Also published as: CU21107A3; PL115958B1; EP0044088A3; EP0044088B1; IE790246L; SU931104A3; EP0044088A2; DE2963321D1; ES483756A1; GR71464B; NZ189571A; DK155278C; IN150106B; FI69063B; NO152046C; PT69206A; CA1100515A; FI69063C; PL213340A1; OA06180A

Description

i

DK 155278 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af T-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon/ som har formlen I

ao l_ 1 /V —0 hvilken forbindelse er hidtil ukendt og har værdifulde farmakodyna-5 miske egenskaber, samt en forbindelse, 4-(p-methoxybenzoylamino)-smørsyre, til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmåde.

Med forbindelsen med formlen I kan der fremstilles lægemidler, som kan anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme samt til 10 forbedring af sundheden, især til bekæmpelse eller forebyggelse af cerebral insufficiens eller til forbedring af den intellektuelle præstationsevne.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) 2-pyrrolidinon eller et reaktivt derivat deraf, i hvilket der i 1-stil-15 lingen sidder en let fraspaltelig enhed, acyleres i 1-stillingen med et reaktivt derivat af p-methoxybenzoesyre, eller b) l-(p-hydroxybenzoyl)-2-pyrrolidinon methyleres, eller

c) et 2-pyrrolinonderivat med den almene formel II

__c=o

DK 155278B

2 13 hvor det ene af symbolerne R og R betegner hydrogen, og det 2 andet symbol sammen med R betegner en yderligere carbon-carbon-binding, eller en blanding af de to under den almene formel II faldende forbindelser reduceres, eller 5 d) 4-(p-methoxybenzoylamino)smørsyre med formlen

COOH

I 2 3

NH

CO

Λ

T

OCH3 cycliseres, ejler

e) en forbindelse med den almene formel III

<> - p-c-° ch30 v 4 hvor R betegner lavere alkyl, hydrolyseres.

10 Ved fremgangsmådevariant a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelsen med formlen l ved, at 2-pyrrolidinon acyleres i 1 -stillingen, dvs. at hydrogenatomet i 1 -stillingen i 2-pyrrolidinon erstattes med en p-methoxybenzoylgruppe. Hertil anvendes der metoder, som i sig selv er almindeligt kendte til sådanne acyleringer. Som 15 acyleringsmiddel anvendes et tilstrækkeligt reaktivt derivat af p-meth-oxybenzoesyre, især et reaktivt halogenid af denne syre (fortrinsvis

DK 155278B

3 p-methoxybenzoylchiorid), en reaktiv ester, f.eks. poly ha logen p hen -ylester, af denne syre (f.eks. p-methoxybenzoesyre-pentachlorphen-ylester).

Ved acyleringen af 2-pyrrolidinon med p-methoxybenzoyichlorid arbej-5 des der hensigtsmæssigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel og en base. Som opløsningsmidler kan der i første række f.eks. anvendes ethere (f.eks. diethylether, tetrahyd rof uran eller dioxan) eller aromatiske carbonhydrider (f.eks. toluen) og som baser tertiære aminer, f.eks. triethylamin; acyleringen kan også udføres i 10 pyridin, der samtidig tjener som opløsningsmiddel og som base. Hverken tilstedeværelse af et opløsningsmiddel eller tilstedeværelse af en base er tvingende nødvendig; det er også muligt at opvarme komponenterne sammen til ca. 80-90°C i ca. 1 time eller at koge dem i nogle timer under tilbagesvaling i et egnet opløsningsmiddel (f.eks. en 15 ether eller et aromatisk carbonhydrid). Det er endvidere muligt først at behandle 2-pyrrolidinonet med en til fjernelse af hydrogenatomet ved nit rogen atomet i 1-stillingen egnet base og derefter omsætte med p-methoxybenzoylchlorid. Ved denne fremgangsmådevariant kan der som base f.eks. anvendes et alkalimetalhydrid, f.eks. natriumhydrid, 20 og som opløsningsmiddel et aromatisk carbonhydrid (f.eks. benzen) eller dimethylformamid. Det er også muligt at anvende 2-pyrrolidinon i form af et reaktivt derivat, hvor der ved nitrogenatomet i 1-stillingen sidder en let fraspaltelig enhed, f.eks. en let fraspaltelig metalorganisk gruppe, især en trialkylsilylgruppe; et foretrukket derivat af 25 denne type er 1-trimethylsilyl-2-pyrrolidinon.

Ved fremgangsmådevariant b) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles forbindelsen med formlen I ved, at l-(p-hydroxybenzoyl)- 2-pyrrolidinon methyleres. Ved denne fremgangsmådevariant er der altså tale om en methylering af en phenolisk hydroxygruppe, og der 30 kan hertil anvendes metoder, som er almindeligt kendte til sådanne methyleringer af phenoliske hydroxygrupper. Som methyleringsmidler kan f.eks. anvendes dimethylsulfat eller methyliodid. Ved anvendelse af sådanne methyleringsmidler arbejdes der hensigtsmæssigt i nærværelse af en base såsom natriummethylat eller natriumhydrid og i nær-35 værelse af et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsnings-

DK 155278 B

4 middel, f.eks. i dimethylformamid eller i et aromatisk carbonhydrid såsom benzen eller toluen. Diazomethan er også et egnet methyle-ringsmiddel. Ved anvendelse af diazomethan arbejdes der hensigtsmæssigt i etherisk opløsning, f.eks. i tetrahyd rof uran eller diethyl-5 ether eller i blandinger af sådanne ethere. Det som udgangsmateriale anvendte 1-(p-hydroxybenzoyl)-2-pyrrolidinon kan f.eks. fremstilles ved, at hydrogenatomet ved nitrogenatomet i 1-stillingen i 2-pyrroli-dinonen erstattes med en p-benzyloxybenzoylgruppe (f.eks. ved hjælp af p-benzyloxybenzoylchlorid i analogi med den ovenfor anførte, i 10 sammenhæng med fremgangsmådevariant a) beskrevne metode), hvorefter det vundne 1-(p-benzyloxybenzoyl)-2-pyrrolidinon på i og for sig kendt måde debenzyleres (f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af en egnet katalysator såsom palladium).

Ifølge fremgangsmådevariant c) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen 15 fremstilles forbindelsen med formlen I ved, at en forbindelse med den ovenfor angivne formel II eller en blanding af de to under den almene formel II faldende forbindelser reduceres. Til dette formål anvendes metoder, som i sig selv er almindeligt kendte til sådanne reduktioner. Reduktionen foretages fortrinsvis ved hjælp af katalytisk dannet 20 hydrogen i et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel, hvorhos der som hydrogeneringskatalysatorer kan anvendes palladium eller platin og som opløsningsmidler f.eks. ethylacetat, alkoholer (f.eks. methanol eller ethanol) eller ethere (f.eks. tetrahy-drofuran). Udgangsprodukterne med den ovenfor definerede formel II 25 kan f.eks. fremstilles ved, at 5-oxo-3-pyrrolidinylacetat eller en anden egnet ester af 5-oxo-3-pyrrolidinol behandles med trimethyl-chlorsilan, den resulterende forbindelse, f.eks. 5-oxo-l-trimethylsil-yl-3-pyrrolidinylacetat, omsættes med et egnet p-methoxybenzoyle-ringsmiddel (f.eks. p-methoxybenzoylchlorid), og det vundne produkt 30 under milde betingelser behandles med en base (f.eks. natriumhydro-gencarbonat), eller at en forbindelse med den almene formel IV

V/ K1 ^N^=°

H

DK 155278B

5 12 3 hvor R , R og R har den ovenfor anførte betydning, eller en blanding af de to under den almene formel IV faldende forbindelser acyle-res i 1-stillingen med et reaktivt derivat af p-methoxybenzoesyre.

Ifølge fremgangsmådevariant d) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen 5 fremstilles forbindelsen med formlen I ved, at 4-(p-methoxybenzoyl-amino)smørsyre cycliseres. Ved denne cyclisering fraspaltes 1 mol vand, og der anvendes derfor til denne variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen metoder, som i sig selv er almindeligt kendte til sådanne dehydratiserende cycliseringer, dvs. opvarmning og/eller 10 behandling med et vandfraspaltende middel såsom polyphosphorsyre, phosphorpentachlorid eller thionylchlorid. Alt efter den til den dehydratiserende cyclisering anvendte metode kan det være fordelagtigt at arbejde i et under reaktionsbetingelserne inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk carbonhydrid såsom toluen, i en ether 15 såsom tetrahyd rof uran eller i et halogeneret carbonhydrid såsom chloroform. 4-(p-Methoxybenzoylamino)smørsyre er ligeledes et aspekt af den foreliggende opfindelse og kan f.eks. fremstilles ved, at 4-aminosmørsyre acyleres relevant, f.eks. ved hjælp af p-methoxy-benzoylchlorid i nærværelse af et syrebindende middel såsom natrium-20 hydroxidopløsning.

Forbindelsen med formlen I fremstilles endelig ifølge fremgangsmådevariant e) ved, at en forbindelse med den ovenfor definerede almene formel III hydrolyseres. Forbindelserne med den almene formel III kan f.eks. fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel V

25 C, :X"OR1 V

N

hvor R har den ovenfor anførte betydning, behandles med p-meth-oxybenzoylchlorid, hvorefter hydrolysen udføres uden isolering af den resulterende forbindelse med formlen III. Ved fremstillingen af forbindelsen med formlen I ud fra en forbindelse med formlen V via en 30 forbindelse med formlen III er der tale om fremstillingen af en N-acy-

DK 155278 B

6 leret lactam via en N-acyleret enolether, og sådanne metoder er i og for sig kendte. Fremstillingen af den N-acylerede enolether ud fra forbindelsen med formlen V og p-methoxybenzoylchlorid foretages i et egnet organisk opløsningsmiddel (f.eks. benzen) og eventuelt i nær-5 værelse af en stærk base, f.eks. i nærværelse af et alkalimetalhydrid såsom lithiumhydrid. Alt afhængig af reaktionsbetingelserne ved fremstillingen af den N-acylerede enolether og hydrolysen deraf kan der foruden den ønskede N-acylerede lactam (dvs. i det foreliggende tilfælde forbindelsen med formlen I) i vekslende mængder også fås den 10 ved ringåbning dannede tilsvarende amidoalkylester. Såfremt der ved fremstillingen af forbindelsen med den almene formel III arbejdes i et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, fås der ved hydrolysen overvejende det ønskede produkt, dvs. forbindelsen med formlen I. Forbindelsen med formlen III bliver - som ovenfor anført - ikke isole-15 ret, men hydrolyseret direkte, idet hydrolysen foretages på i og for sig kendt måde ved tilsætning af vand, af en vandig baseopløsning (f.eks. lithiumhydroxidopløsning) eller af vandig syre (f.eks. vandig saltsyre).

Som ovenfor anført er 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon med form-20 len I en hidtil ukendt forbindelse med værdifulde farmakodynamiske egenskaber. Forbindelsen med formlen I udviser kun meget ringe to-xicitet, og det har vist sig, at den i de nedenfor beskrevne dyreforsøg er i stand til at modvirke eksperimentelt ad forskellig vej fremkaldt cerebral insufficiens. Fra Chemical Abstracts, Vol. 87, 39272m 25 (spansk patent nr. 433.723) er det kendt, at 1 -(3,4,5-trimethoxy-benzoy!)-2-pyrrolidinon (nedenfor benævnt forbindelse B) har en kvantitativt beslægtet virkning. De forbedrede virkninger, der opnås med den forbindelse med formlen I, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse (nedenfor benævnt forbindelse 30 A), fremgår af de nedenfor anførte forsøgsresultater.

A) Posthypercapnisk "avoidance"-færdighed.

Testapparaturet er en "shuttle box" med en 10 cm høj indhegning i midten og elektrificerbart gittergulv. I det lydtætte kammer er monteret en højttaler. En eller tre timer efter administration af kontrol-

DK 155278B

7 eller præparat-injektion anbringes uerfarne rotter (120-150 g; 10 pr, gruppe) i 12 sekunder i rent CC^-miljø. En tredje gruppe pi 10 rotter behandles hverken med præparatet eller med CC^. Tre minutter efter CC^-behandlingen skal alle rotterne i alle tre grupper i "shutt-5 le-boxen" i følgende program lære en betinget og ubetinget refleks: 10 sekunders stilhed - 5 sekunders lys ("avoidance response") - 15 sekunders lyd + fod-schock ("escape response”); seks gange efter hinanden. I hvert af de seks enkeltforsøg måles reaktionstiden (den tid, der går, før rotten springer over indhegningen) for hver rotte, 10 og den statistiske signifikans af forskellene mellem de forskellige grupper beregnes ved hjælp af Rang-test.

Som "aktiv" betegnes den dosis af et præparat, som under de seks enkeltforsøg udviser en signifikant virkning; desuden skal de med præparatet og CC^ behandlede dyr være signifikant bedre end de kun 15 med CC>2 behandlede dyr og lige så godt som de hverken med præparatet eller med CC^ behandlede dyr.

B) "Passive avoidance"-test med elektroschock-amnesi.

Testapparaturet er en "skinnerbox" med et elektrificerbart gittergulv og en grå firkantplatform i et hjørne. Uerfarne hanrotter med en 20 vægt på 100-120 g sættes på den grå platform. Hver gang de går ned på gittergulvet, får de et elektroschock. Efter 3-5 forsøg viser rotterne en såkaldt "passive avoidance response", dvs. vægring ved at gå ned fra platformen. Umiddelbart efter tilegnelse af vægringen dannes der tre grupper på hver 20 rotter. Én gruppe får et elektro-25 schock (45 mA, 2 sekunder) gennem ørerne og en intraperitoneal

NaCl-injektion. Den anden gruppe får et elektroschock gennem ørerne og en intraperitoneal injektion af teststoffet. Den tredje gruppe får kun NaCI. Efter 3 timers forløb sættes hver rotte én gang på platformen, og opholdstiden (maksimalt 60 sekunder) måles. Den signifikante 30 virkning af teststoffet i sammenligning med de to kontrolgrupper beregnes ved hjælp af Rang-test. Som "aktiv" betegnes den dosis af et præparat, som udviser en signifikant beskyttelsesvirkning imod elektroschocket (de med en aktiv dosis af et præparat og elektro-

DK 155278 B

8 schock behandlede dyr viser lang opholdstid, ligeledes de dyr, som ikke har fået elektroschock, hvorimod de med NaCI og elektroschock behandlede dyr viser kort opholdstid).

Forsøgsresultater af posthypercapnisk "avoidance"-færdighed

' 0 I

R

5 Forbindelse R Bemærkninger

A p-Methoxybenzoyl Formel I

B 3,4,5-trimethoxy- Chem. Abstr. 87 (1977), benzoyl 39272 m (ES-A-433.723) 10 Forbindelse Dosis, mg/kg Forbehandlingstid Resultat A 3 ip 1 time inaktiv 10 ip 1 time aktiv 30 ip 1 time aktiv 50 ip 1 time aktiv 15 50 ip 3 timer inaktiv 10 po 1 time inaktiv 30 po 3 timer inaktiv 30 po 1 time aktiv 20 50 po 1 time aktiv 50 po 3 timer aktiv 100 po 1 time inaktiv B 3 ip 1 time inaktiv 25 10 ip 1 time inaktiv 30 ip 1 time aktiv 50 ip 1 & 3 timer inaktiv 100 ip 1 time inaktiv

DK 155278 B

9

Forsøgsresultater fortsat

Forbindelse R Bemærkninger

A p-Methoxybenzoyl Formel I

B 3,4,5-trimethoxy- Chem. Abstr. 87 (1977), 5 benzoyl 3Π272 m (ES-A-433.723)

Forbindelse Dosis, mg/kg Forbehandlingstid Resultat B 10 po 1 time inaktiv 30 po 1 time inaktiv 10 50 po 1 time inaktiv 100 po 1 time inaktiv

Sammenligningsforbindelsen B viste i ingen af de ad peroral vej administrerede doser og kun i én af de forskellige, ad intraperitoneal vej 15 administrerede doser (30 mg/kg i.p.) en signifikant virkning. Derimod viste den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse A også en signifikant virkning efter peroral administration. Desuden viste den ved intraperitoneal administration signifikant virkning allerede ved en lav dosis (10 mg/kg i.p.) og desuden også et bredere doseringsområ-20 de end sammenligningsforbindelsen A. Forbindelsen A er således sammenligningsforbindelsen B klart overlegen, hvilket er uventet.

DK 155278 B

10 C) Forsinkelse af haloperidol-induceret "knock out" i et "continuous avoidance"-program med dødningehovedaber.

Voksne dødningehoved-hanaber (Saimiri sciureus) med en vægt på 0,6-1,2 kg, holdt enkeltvis, trænes i en 2-tastet "skinnerbox" i følgende 5 "continuous avoidance"-program: "avoidance-shock"-interval 40 sekunder; "shock-shock"-interval 20 sekunder; fod-schock maksimalt 5 sekunder. Aber med regelmæssig grundpræsentation får haloperidol i en mængde på 1,0 mg/kg peroralt til bestemmelse af "knock-out"-tiden.

(Blokering af "avoidance" og "escape"). Aber med stabile "knock-out"-10 tider udvælges til evaluering af forsøgspræparater som potentielle cerebrale insufficiens-forbedrende midler. Præparaterne kan injiceres på forskellige tidspunkter før behandlingen med haloperidol. Som "aktiv" betegnes den dosis af et præparat, som ved administration før behandlingen med haloperidol bevirker en signifikant forsinkelse af 15 "knock-out"-tidspunktet i en tretimers test.

D) Anti-anoxi-test.

Til forsøget anvendes hanrotter med en vægt på 300-350 g. Under halothannarkose tracheotomeres dyrene, og i hvert dyr indsættes en epidural cortex-elektrode. Efter afslutning af præparationen fjernes 20 narkosen, samtlige sår og tryksteder infiltreres med xylocain, d-tubocuranin infunderes, og dyret ventileres kunstigt. Under hele forsøget optegnes EEG kontinuerligt. Anoxier udføres med 1 times mellemrum, idet dyret ventileres med 99,9% N2, indtil der er opnået et isoelektrisk EEG. Efter en periode på 30 sekunder med isoelektrisk 25 EEG ventileres der igen med normal stueluft.

Som prøvestørrelser defineres: 1. "Survival time" = ST : Tid, indtil der er opnået et iso elektrisk EEG under N2-ventilering.

DK 155278 B

u 2. "Recovery time" = RT : Tid imellem ventilering igen med stue- luft og første elektriske aktivitet i cortex.

5 Stofferne administreres 60 eller 120 minutter før første anoxi. ST-og RT-værdierne for behandlede rotter sammenlignes ved hjælp af Rangtest med placebo-behandlede kontroller. En forlængelse af ST og/eller en forkortelse af RT anses for at være beskyttelsesvirkning mod anoxi. Som "aktiv" betegnes den dosis af et præparat, som fremkalder 10 en signifikant beskyttelsesvirkning af denne art.

I de ovenfor beskrevne forsøg udviser 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, som har en meget ringe akut toxicitet [DLjq >5000 mg/kg peroralt (mus)] allerede en signifikant aktivitet i følgende doser:

Forsøg Laveste virksomme dosis 15 A 10 mg/kg intraperitonealt (efter 1 time) 30 mg/kg peroralt (efter 1 time) B 50 mg/kg intraperitonealt C 1 mg/kg intraperitonealt 20 0,1 mg/kg peroralt D 20 mg/kg intraperitonealt 1-(p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon med formlen X kan anvendes som lægemiddel, f.eks. i form af farmaceutiske præparater. De farmaceutiske præparater kan administreres oralt, f.eks. i form af tabletter, 25 laktabletter, dragéer, hård- og blødgelatinekapsler, opløsninger, emulsioner eller suspensioner. Administrationen kan også foretages rektalt, f.eks. i form af suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form af injektionsopløsninger.

Til fremstilling af tabletter, laktabletter, dragéer og hårdgelatine-30 kapsler kan 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon forarbejdes sammen

DK 155278 B

12 med farmaceutisk inerte, uorganiske eller organiske excipienser. Som sådanne excipienser kan der f.eks. til tabletter, dragéer og hårdgelatinekapsler anvendes lactose, majsstivelse eller derivater deraf, talkum, stearinsyre eller salte deraf.

5 Til kapsler af blød gelatine kan der som excipienser f.eks. anvendes vegetabilske olier, vokser, fedtstoffer og halvfaste og flydende polyoler.

Til fremstilling af opløsninger og sirupper kan der som excipienser f.eks. anvendes vand, polyoler, saccharose, invertsukker og glucose.

10 Til injektionsopløsninger kan der som excipienser f.eks. anvendes vand, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske olier.

Til suppositorier kan der som excipienser f.eks. anvendes naturlige eller hærdede olier, vokser, fedtstoffer og halvflydende eller flydende polyoler.

15 De farmaceutiske præparater kan desuden også indeholde konserverings- rt midler, opløsningsformidlere, stabiliserings-, befugtnings-, emulgerings-, søde-, farve- og aromatiseringsmidler, salte til ændring af det osmotiske tryk, puffere, overtræksmidler eller antioxidanter. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde 20 stoffer.

l-(p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon med formlen I kan anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af cerebral insufficiens eller til forbedring af den intellektuelle præstationsevne, f.eks, ved cerebrale insultationer, i geriatrien og ved alkoholisme. Doseringen 25 kan varieres inden for vide grænser og skal naturligvis i hvert enkelt tilfælde tilpasses de individuelle forhold. Almindeligvis bør der ved oral administration udmåles en daglig dosis på ca. 10-2500 mg 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, idet den angivne øvre grænse dog uden videre kan overskrides, når det er hensigtsmæssigt, da l-(p-30 methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon har meget ringe toxicitet.

DK 155278 B

13

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler 1-13, medens eksempel 14-19 illustrerer fremstillingen af galeniske administrationsformer:

Eksempel 1.

5 Til 40,0 g p-methoxybenzoylchlorid, 25,0 g 2-pyrrolidinon og 110 ml absolut diethylether sættes ved 0-10°C under omrøring 52,5 ml triethylamin. Der omrøres i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur og i 3 timer ved kogning under tilbagesvaling, hvorefter blandingen afkøles, og ved 2°C tilsættes koldt vand. De uopløselige bestanddele 10 frasuges og vaskes med vand og diethylether. Det således vundne faste stof omkrystalliseres af alkohol efter tørring over phosphorpentoxid.

Der fås 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, som smelter ved 121-122eC.

Eksempel 2.

15 Til en opløsning af 37,0 g p-methoxybenzoylchlorid i 50 ml dimethyl-formamid sættes ved-10°C i fire portioner 20,2 g det ved hjælp af natriumhydrid fremstillede natriumsalt af 2-pyrrolidinon suspenderet i 270 ml dimethylformamid. Der omrøres derefter i 1 time ved stuetemperatur og derpå i 4 timer ved 40°C. Opløsningsmidlet 20 afdampes, og til remanensen sættes diethylether og kold natrium-hydrogencarbonatopløsning. Den uopløselige krystallinske andel frafiltreres, vaskes med vand og diethylether og tørres i vakuum over phosphorpentoxid. Der fås 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 120-121°C.

25 Eksempel 3.

20 g p-methoxybenzoylchlorid og 20 g 2-pyrrolidinon koges i 16 timer under tilbagesvaling i 20 ml diethylether, hvorefter der til reaktionsblandingen sættes diethylether, is og 2N vandig ammoniakopløsning. De uopløselige bestanddele frafiltreres og vaskes ionfri med 30 diethylether og vand. Filterkagen tørres, og der fås 1-(p-methoxybenzoyl) -2-pyrrolidinon med smeltepunkt 119,5-120,5°C.

DK 155278 B

14

Eksempel 4.

Der gås frem som beskrevet i eksempel 3, idet komponenterne dog ikke opvarmes i diethylether, men i 20 ml toluen. Det vundne l-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon smelter ved 117-118°C.

5 Eksempel 5.

10 g 2-pyrrolidinon og 10 g p-methoxybenzoylchlorid opvarmes til en indre temperatur på 80-90°C i 1 time uden opløsningsmiddel. Blandingen lades derefter afkøle, og den oparbejdes som beskrevet i eksempel 3. Efter omkrystallisation af alkohol fås 1-(p-methoxybenzoyl)-2-10 pyrrolidinon med smeltepunkt 120-121eC.

Eksempel 6.

24,4 g p-methoxybenzoylchlorid og 22,5 g l-trimethylsilyl-2-pyrroli-dinon blandes, hvorefter der omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur. I et oliebad på 80°C afdestilleres derefter det resulterende 15 trimethylchlorsilan under reduceret tryk. Remanensen udrøres med 100 ml diethylether. Der filtreres, og filterkagen omkrystalliseres af ethylalkohol. Der fås 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 120-121°C.

Eksempel 7.

20 Til en opløsning af 20,0 g p-methoxybenzoesyre-pentachlorphenylester i 100 ml dimethylformamid sættes ved -10°C 7,0 g det ved hjælp af natriumhydrid fremstillede natriumsalt af 2-pyrrolidinon suspenderet i 120 ml dimethylformamid. Der omrøres derpå i 1 time ved stuetemperatur og i 8 timer ved 55°C. Opløsningsmidlet afdampes, oo til 25 remanensen sættes kold eddikesyreopløsning, hvorefter der ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes med kold natriumhydrogen-carbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen optages i ethylalkohol og udrøres i isbad; de udfældede krystaller frafiltreres, og der fås 1-(p-methoxybenzoyl)-2-30 pyrrolidinon med smeltepunkt 119-120eC.

DK 155278 B

15

Eksempel 8.

Til 15,9 g p-benzyloxybenzoylchlorid, 500 ml absolut diethylether og 6,3 ml 2-pyrrolidinon sættes ved en temperatur mellem 0 og 10°C under omrøring 13,4 ml triethylamin. Der koges under tilbagesvaling og 5 under omrøring i 9 timer, hvorefter blandingen afkøles, og ved 0°C tilsættes koldt vand og ethylacetat. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen udrøres med diethylether, og de uopløselige bestanddele chromatograferes over silicagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). De med methylenchlorid 10 eluerbare andele udrøres med diethylether. De uopløselige andele frafiltreres, og der fås 1-(p-benzyloxybenzoyl)-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 115-117°C.

2,0 g 1-(p-benzyloxybenzoyl)-2-pyrrolidinon hydrogeneres ved stuetemperatur og under atmosfæretryk i 20 ml absolut tetrahydrofuran 15 og 20 ml absolut methanol over 300 mg 5%'s palladium/kul. Katalysatoren frafiltreres, hvorefter filtratet inddampes og udrøres med diethylether. Efter filtrering fås l-(p-hydroxybenzoyl)-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 179-182°C.

150 mg l-(p-hydroxybenzoyl)-2-pyrrolidinon opløses i 7 ml absolut 20 tetrahydrofuran, hvorefter der tilsættes etherisk diazomethanopløs-ning. Opløsningsmidlerne sidestilleres, hvorefter remanensen udrøres med diethylether og frafiltreres. Der fås 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon, som efter sublimering smelter ved 117,5-119°C.

Eksempel 9.

25 10,0 g 5-oxo-3-pyrrolidinylacetat og 8,82 ml trimethylchlorsilan opløses i 100 ml absolut tetrahydrofuran, hvorefter der ved en temperatur mellem -5 og 0°C tilsættes 9,65 ml triethylamin. Temperaturen holdes i 1 time ved mellem -5 og 0°C, hvorefter der filtreres under argonatmosfære, filtratet inddampes, og remanensen destilleres 30 i vakuum. Der fås 5-oxo-l-trimethylsilyl-3-pyrrolidinylacetat med kogepunkt 110eC/0,07 mm Hg.

DK 155278 B

16 12,5 g 5-oxo-l-trimethylsilyl-3-pyrrolidinylacetat optages i 30 ml absolut tetrahydrofuran, hvorefter der ved en temperatur mellem 0 og 10°C tildryppes 9,90 g p-methoxybenzoylchlorid opløst i 10 ml absolut tetrahydrofuran. Der omrøres i 1 time ved stuetemperatur og i 1 time 5 ved 70°C, hvorefter der inddampes. Remanensen opløses i ethylacetat, og ethylacetatopløsningen vaskes med natriumchlorid- og natrium-hydrogencarbonatopløsning, tørres over natriumsulfat og inddampes.

Til den som remanens vundne viskose olie sættes 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorefter der 10 omrøres ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningsmiddelblandingen fradekanteres, og remanensen fordeles mellem vand og methylenchlorid.

Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den som remanens vundne brune olie chromatograferes over si-licagel (kornstørrelse 0,2-0,5 mm). Det med benzen-diethylether i 15 forholdet 1:1 eluerede 1-(p-methoxybenzoyl)pyrrolin-2-on omkrystalliseres af alkohol og har derefter et smeltepunkt på 148-150eC.

150 mg l-(p-methoxybenzoyl)pyrrolin-2-on opløses i 100 ml ethylacetat og hydrogeneres med hydrogen ved atmosfæretryk og stuetemperatur over 30 mg 5%'s palladium/kul. Efter frafiltrering af katalysatoren og 20 afdampning af opløsningsmidlet fås 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidi-non.

Eksempel 10.

Til 30,9 g 4-aminosmørsyre, 24,0 g natriumhydroxid og 300 ml ionfrit vand sættes ved 30°G under god omrøring 10,2 g p-methoxybenzoylch-25 lorid på én gang. Efter 2 timer syrnes blandingen ved en temperatur under 10eC med 75 ml koncentreret saltsyre. Bundfaldet frafiltreres, vaskes ionfrit med vand, tørres i et tørreskab ved 65°C over phos-phorpentoxid og omkrystalliseres derefter af 45 ml en blanding af acetone og lavtkogende petroleumsether (i forholdet 3:1). Der fås 4-30 (p-methoxybenzoylamino)smørsyre med smeltepunkt 120,5-122°C.

10 g phosphorpentoxid og 6 ml orthophosphorsyre (mindst 85%'s) opvarmes sammen. Til den resulterende opløsning sættes ved stuetemperatur 2,0 g 4-(p-methoxybenzoylamino)smørsyre. Reaktionsblandingen opvarmes til 50°C i 60 minutter, hvorefter der tilsættes is og

DK 155278 B

17 ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase vaskes først med koldt vand, derefter med kold natriumhydrogencarbonatopløsning og endelig igen med vand og tørres over natriumsulfat. Remanensen udrøres med diethylether, og der fås 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrroli-5 dinon med smeltepunkt 120-122°C.

Eksempel 11.

20 g 4-(p-methoxybenzoylamino)smørsyre, 50 ml toluen og 9,2 ml thionylchlorid opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 2 timer, hvorefter blandingen behandles med affarvningskul og inddampes.

10 Remanensen opløses i methylenchlorid og chromatograferes over neutralt aluminiumoxid. Det med methylenchlorid eluerede l-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon omkrystalliseres af alkohol og har smeltepunkt 119-120°C.

Eksempel 12.

15 276 mg lithiumhydrid (98%'s), 40 ml benzen og 4,2 g 2-methoxypyrrolin koges under tilbagesvaling i 2 timer under nitrogenatmosfære under god omrøring. Efter afkøling til 25°C tilsættes 6,6 g p-methoxyben-zoylchlorid opløst i 25 ml benzen, hvorefter der omrøres i 2 timer under kogning under tilbagesvaling og i 16 timer ved stuetemperatur.

20 Til reaktionsblandingen sættes 100 ml ethylacetat og derefter 3,0 g 98%'s lithiumhydroxid opløst i 25 ml vand i løbet af 15 minutter ved stuetemperatur. Den organiske fase vaskes neutral med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Efter omkrystallisation af ethylalkohol fås 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidon 25 med smeltepunkt 119-120eC.

Eksempel 13.

4,2 g 2-methoxypyrrolin opløses i 25 ml benzen og tilsættes ved stuetemperatur 6,6 g p-methoxybenzoylchlorid opløst i 30 ml benzen.

Der omrøres i 60 minutter ved stuetemperatur og i 4 timer ved kogning 30 under tilbagesvaling, hvorefter der tilsættes 30 ml benzen, og reaktionsblandingen koges i yderligere 24 timer under tilbagesvaling.

De flygtige andele afdestilleres; remanensen optages i ethylalkohol, 18

DK 1S5278B

hvorefter der inddampes, remanensen udrøres med diethylether og filtreres, og filterkagen optages i ethylacetat. Ethylacetatopløs-ningen vaskes med natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen sublimeres i vakuum, og 5 der fås l-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon med smeltepunkt 119-120eC.

Eksempel 14.

l-(p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon anvendes som aktivstof til fremstilling af tabletter med nedenstående sammensætning: 10 Pr. tablet

Aktivstof (finformalet) 100 mg

Lactose (pulveriseret) 150 mg

Majsstivelse (hvid) 230 mg

Polyvinylpyrrolidon 15 mg 15 Magnesiums tear at 5 mg 500 mg

Det finformalede aktivstof, den pulveriserede lactose og en del af den hvide majsstivelse blandes med hinanden. Blandingen sigtes, 20 hvorefter den fugtes med en opløsning af polyvinylpyrrolidon i vand, æltes, granuleres fugtigtog tørres. Granulatet, resten af majsstivelsen og magnesiumstearatet sigtes og blandes med hinanden. Blandingen presses til tabletter i egnet form og størrelse.

Eksempel 15.

25 1-(p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon anvendes som aktivstof til fremstilling af tabletter med nedenstående sammensætning:

Pr. tablet

Aktivstof (finformalet) 100 mg

DK 155278 B

19

Maj sstivelse (hvid) 160 mg

Lactose 50 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 40 mg

Polyvinylpyrrolidon 20 mg 5 Natriumcarboxymethylstivelse 23 mg

Magnesiumstearat 2 mg 395 mg

Det finformalede aktivstof, en del af den hvide majsstivelse, 10 lactosen, den mikrokrystallinske cellulose og polyvinylpyrrolidonet blandes med hinanden. Blandingen sigtes og. forarbejdes med resten af den hvide majsstivelse og vand til et granulat, som tørres og sigtes. Derefter tilsættes natriumcarboxymethylstivelsen og magnesium-stearatet, der blandes, og blandingen presses til tabletter af egnet 15 størrelse med en krydsbrudkærv.

Eksempel 16.

1-(p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon anvendes som aktivstof til fremstilling af tabletter med nedenstående sammensætning:

Pr. Tablet 20 Aktivstof (finformalet) 500 mg

Majsstivelse (hvid) 270 mg

Lactose 80 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 70 mg

Polyvinylpyrrolidon 35 mg 25 Natriumcarboxymethylstivelse 40 mg

Magnesiumstearat 5 mg 1000 mg

Det finformalede aktivstof, en del af den hvide majsstivelse, 30 lactosen, den mikrokrystallinske cellulose og polyvinylpyrrolidonet blandes med hinanden. Blandingen sigtes og forarbejdes med resten af den hvide majsstivelse og vand til et granulat, som tørres og sigtes.

DK 155278B

20

Derefter tilsættes natriumcarboxymethylstivelsen og magnesium' stearatet, der blandes, og blandingen presses til tabletter af egnet størrelse, der forsynes med en krydsbrudrille.

Eksempel 17.

5 l-(p-Methoxybenzoyl)'2-pyrrolidinon anvendes som aktivstof til fremstilling af dobbeltampuller med nedenstående sammensætning:

Aktivstofopløsning

Aktivstof 100 mg

Polyethylenglycol ad 5 ml 10 Diluent

Vand til injektionsformål 5 ml Før injektion skal diluenten sættes til indholdet af aktivstofampul-len. Der fås 10 ml en indsprøjtningsfærdig opløsning indeholdende 100 mg aktivstof.

15 Eksempel 18.

1-(p-Methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon anvendes som aktivstof til fremstilling af dobbeltampuller med nedenstående sammensætning:

Aktivstofopløsning

Aktivstof 100 mg 20 Glycofurol ad 3,5 ml

Diluent

Natriumchlorid 67,5 mg

Vand til injektionsformål ad 7,5 ml Før injektionen skal diluenten sættes til indholdet af aktivstofam-25 pullen. Der fås 10 ml en indsprøjtningsfærdig opløsning indeholdende 100 mg aktivstof.

Eksempel 19.

Claims

5 Polyethylenglycol 1,5 ml Glycofurol ad 4 ml Diluent Vand til injektionsformål 6 ml Før injektionen sættes diluenten til indholdet af aktivstofampullen. 10 Der fås 10 ml en indsprøjtningsfærdig opløsning indeholdende 100 mg aktivstof.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-(p-methoxybenzoyl)-2-pyrrolidinon med formlen I 15 O-. \N / i = kendetegnet ved, at a) 2-pyrrolidinon eller et reaktivt derivat deraf, i hvilken der i ΙΣΟ stillingen sidder en let fraspaltelig enhed, acyleres i 1-stillingen med et reaktivt derivat af p-methoxybenzoesyre, eller b) l-(p-hydroxybenzoyl)-2-pyrrolidinon methyleres, eller c) et 2-pyrrolidinonderivat med den almene formel II DK 155278 B . K J=0 xy CH3a ^ hvor det ene af symbolerne og betegner hydrogen, og det andet 5 symbol sammen med R^ betegner en yderligere carbon-carbon-binding, eller en blanding af de to under den almene formel II faldende forbindelser reduceres, eller d) 4-(p-methoxybenzoylamino)smørsyre med formlen COOH * (CH,)·, I 2 3 NH CO Ψ cycliseres, eller ”3 e) en forbindelse med den almene formel III ^N^^OR4 i III rr* hvor R^ betegner lavere alkyl, hydrolyseres. 15 DK 1S5278 B

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 2-pyrrolidinon i form af sit 1-trimethylsilylderivat omsættes med p-methoxybenzoylchlorid, eller at 2-pyrrolidinon omsættes med p-methoxybenzoesyre-pentachlorphenyl-5 ester, eller at l-(p-hydroxybenzoyl)-2-pyrrolidinon omsættes med diazomethan.

3. Forbindelse til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(p-methoxybenzoylamino)-10 smøresyre.