Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych azatetracyklicznych karbonitryli, zwlaszcza w polozeniu-2 podstawionych 5-cyjano- -2,5-dwuwodoro-lH-dwubenzo [2,3 :6,7] tiepino [4,5-c] piroli i odpowiednich zwiazków oksepino- wych oraz soli tych zwiazków.Nowe azatetracykliczne karbonitryle sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloal- kiloniskoalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, wol¬ na zeteryfikowana nizszym rodnikiem alkilowym lub zestryfikowana rodnikiem alkanoilowym nizsza grupe hydroksyalkilowa a X oznacza grupe epok- sy lub epitio.Ri jako nizszy rodnik alkilowy zawiera korzyst¬ nie 1—7 atomów wegla. Do tych nizszych rodni¬ ków alkilowych, które moga byc prostolancuchowe lub rozgalezione, zalicza sie np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izo- butylowy lub Ill-rz. butylowy.Rodnik R2 jako rodnik cykloalkiloniskoalkilowy zawiera korzystnie 4—8 atomów wegla. Rodnikiem •cykloalkiloniskoalkilowym jest zatem np. rodnik cyklopropylometylowy, cykloheksylometylo, nadto,. np. rodnik cyklopropyloetylowy, cyklobutyloetylo- wy, cyklopentyloetylowy lub cykloheksyloetylowy.Rodnik Rx jako nizszy rodnik alkenylowy za¬ wiera korzystnie 3—4 atomów wegla a zwlaszcza 3 atomy wegla. Jako nizszy rodnik alkenylowy s» 10 15 20 25 wystepuje np. wodnik allilowy lub 2-metyloallilo- wy.Zgodnie z definicja zeteryfikowana lub zestry¬ fikowana nizsza grupa hydroksylowa jest nizsza grupa alkoksyalkilowa lub grupa alkanoiloksynis- koalkilowa.W nizszej grupie hydraksyalkilowej jako rodni¬ ku Rx jest grupa hydroksylowa oddzielona od pierscieniowego atomu azotu co najmniej 2 atoma¬ mi wegla. Rodnik ten zawiera 2—8, korzystnie 2—4, atomów wegla. Do nizszych grup hydroksyal- kilowych, które moga byc prostolancuchowe lub rozgalezione, zalicza sie np. grupa l-metylo-2-hyd- roksyetyIowa, 2-hydroksypropylowa, 1- lub 2-me- tylo_2-hydroksypropylowa, a zwalszcza 2-hydrok- syetylowa i ,3-hydroksypropylowa.W nizszej grupie alkoksyalkilowej jako rodniku Rj jest atom tlenu oddzielony od pierscieniowego atomu azotu co najmniej 2 atomami wegla. Grupa ta zawiera np. 3—10, korzystnie 3—6 atomów we¬ gla. Ta nizsza grupa alkoksyalkilowa jest np. gru¬ pa 2-metoksypropylowa,^- lub 3-etoksypropylowa, 2- lub 3-propoksypropylowa, 3-izopropoksypropy- lowa a zwlaszcza 2-metoksy- lub 2-etoksyetylowa, przede wszystkim zas grupa 3-metoksypropylowa.W grupie alkanoiloksyniskoalkilowej jako rodni¬ ku Rj jest atom tlenu oddzielony od pierscienio¬ wego atomu azotu co najmniej 2 atomami wegla.Grupa ta zawiera np. 3—21 a korzystnie 4—11 atomów wegla. Ta grupa jest np. grupa 2-formy_ 116 711116 711 loksyetylowa, 2-acetylQksyetylowa, 2-propyloksy- etylowa, 2-acetyloksypropylowa, 2-metylo-3-acety- loksypropylowa, 2- lub 3-propionyloksypropylowa, a zwlaszcza grupa 3-acetyloksypropylowa i 3^hep^ tanokarbonyloksypropylowa. 5 Solami zwiazków o wzorze 1 sa sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami, np. z kwasami nie¬ organicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, albo z 10 kwasami organicznymi, np. z organicznymi kwasa¬ mi karboksylowy i sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyeta- nosulfonowy, octowy, jablkowy, winowy, cytryno¬ wy, mlekowy, szczawiowy, bursztynowy, fumaro- 15 wy, maleinowy, benzoesowy, salicylowy, fenylooc¬ towy, migdalowy lub embonowy.- Te nowe azatetracykliczne karbonitryle o ogól¬ nym wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, np. 20 dzilajace na osrodkowy uklad nerwowy. Wyróznia¬ ja sie one przede wszystkim dlugotrwalymi, tlu¬ miacymi uklad nerwowy, powstrzymujacymi pobu¬ dzenie dzialaniami (antagonistycznymi wzgledem amfetaminy), co mozna wykazac za pomoca badan 25 farmakologicznych. I tak na szczurach w próbie antagonizmu amfetaminowego [Nemageers i Jan- ssen* Arzrieimitteliorsch^ tom 24* strona 45 (1974)1 w zakresie dawkowania 0,01—1,0 mg/kg sródotrze- wnowo lub doustnie wykazuja one dzialanie pow- 30 strzymujace pobudzenie.Te nowe azatetracykliczne karbonitryle o ogól¬ nym wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna przeto stosowac jako zwiaki uspokajajace, antypsychotyczne i po- 35 wstrzymujace pobudzenie do leczenia stanów pobu¬ dzenia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie prze¬ de wszystkim zwiazki o wzorze 1, w którym R^ oznacza nizszy rodnik alkilowy, np. rodnik metylo- 40 wy, etylowy, izopropylowy i n-butylowy, rodnik cykloalkiloniskoalkilowy o 4—6 atomach wegla, np. rodnik cyklopentylometylowy i cykloheksylome- tylowy, nizszy rodnik alkenylowy, np. rodnik al- lilowy, nizsza grupe hydroksyalkilowa, np. grupe 45 2-hydroksyetylowa i 3-hydroksypropylowa, nizsza grupe alkoksylalkilowa, np. grupe 3-metoksy- i 3- -etoksypropylowa, albo grupe alkanoiloksyniskoal- kilowa, np. grupe 3-acetyloksypropylowa i 3-hepta- nokarbonyloksypropylowa a X oznacza grupe 50 epoksy lub epitio oraz ich sole, zwalszcza sole addycyjne z kwasami, a przede wszystkim farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie 55 zwalszcza zwiazki o wzorze 1, w którym Rj ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, npL rod¬ nik metylowy, etylowy lub propylowy, rodnik cy¬ kloalkiloniskoalkilowy o 4—8 atomach wegla, np. rodnik cyklopentylometylowy i cykloheksylomety- 60 Iowy, nizszy rodnik alkenylowy, np. rodnik alli- lowy lub nizsza grupe hydroksyalkilowa, np. grupe 2-hydroksyetylowa i 3.-hydroksypropylowa, X ozna¬ cza grupe epoksy lub epitio oraz ich sole, zwlasz¬ cza sole addycyjne z kwasami, a przede wszystkim 65 farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.W szczególnosci sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, rodnik metylowy, etylowy, propylowy, cyklopentylometylowy lub 3-hydrok- sypropylowy, a X oznacza grupe epoksy lub epitio, takie zwiazki jak 2-metylo-5-cyjano-2,3- cEwuwo- doro-1 H-dwubenzo [2,3 :6,7] tiepino '[4,5-e] pirol, 2-etylo-5-cyjano-2,3-dwuwodoro-l H-dwubenzo [2,3 : 6,7] tiepino [4,5-c] pirol, 2-/cyklopentylomety- lo/-5-cyano-2,3-dwuwodoro-l H-dwubenzo [2,3 : 6,7} tiepino [4,5-c]pirol, 2-propylo-5-cyjano-2,3-dwuwo- doro-lH-dwubenzo [2,3 : 6,7] tiepino [4,5-c] pirol, {5- -eyjano-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo [2,3 : 6,7] tie¬ pino [4,5-c] pirolo_2} propanol lub 2-etylo-5-cyja- no-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo [2,3 : 6,7J oksepino [4,5-c] pirol, oraz sole tych zwiazków, zwlaszcza sole addycyjne z kwasami, a przede wszystkim farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze reaktywny dwuester dwumetanolu o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie.Jako reaktywny dwuester dwumetanolu o wzo¬ rze 2, mozna wprowadzac ester z silnym kwasem1 nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy, jodowodorowy lub zwlaszcza bromowodorowy.Nadto mozna tez stosowac odpowiednie dwuestry mocnych kwasów organicznych, np. kwasów sul¬ fonowych, takich jak kwas metanosulfonowy, ben- zenosulfonowy, p-chloro- lub p-bromo-benzenosul- fonowy lub p-toluenosulfonowy. Te dwuestry zwiazków o wzorze 2 poddaje sie reakcji korzyst¬ nie w odpowiednim rozpuszczalniku obojetnym w temperaturze reakcji 20—130°C.Jako obojetne rozpuszczalniki nadaja sie np.. weglowodory, takie jak benzen lub toluen, chlo- rowco-weglowodory, takiej chloroform, nizsze al¬ kohole,, takie jak etanol,, a zwlaszcza metanol, cie¬ cze eteropodobne, takie jak eter etylowy lub diok¬ san oraz nizsze alkanony, np. aceton, metyloetylo- keton lub dwuetyloketon albo mieszaniny tych roz¬ puszczalników, np. mieszanina benzenmetanol.Podczas reakcji równowaznika molowego dwu- estru dwumetanolu o wzorze 2 z równowaznikiem molowym wolnej zasady o wzorze 3 odszczepiaja sie dwa równowazniki molowe kwasu,, które ko¬ rzystnie wiaza sie ze srodkiem wiazacym kwas.Jako srodki wiazace kwas nadaja sie np. we¬ glany metali alkalicznych, takie jak weglan pota¬ sowy, lub np. wodorotlenki metali alkalicznych,, takie jak wodorotlenek sodowy lub wodorotlenek potasowy, albo nadmiar zasady o wzorze 3, nadto trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak pirydy¬ na a zwalszcza trójetyloamina, lub N-etylodwuizo- propyloamina.Bezposrednie zwiazki wyjsciowe, a wiec reak* tywne dwuestery dwumetanoli o wzorze 2, mozna wytwarzac w znany sposób, np. z odpowiednich zwiazków dwumetylowych na drodze bromowania np. N-bromosukcynimidem.116 ! Zwiazek o wzorze 1, w którym R2 stanowi atom wodoru, mozna ewentualnie przeprowadzic w pro¬ dukt sposobu wedlug wynalazku, w którym sym¬ bol Ru ma jedno z innych znaczen niz atom wo¬ doru, dzialajac reaktywnym estrem odpowied- 5 niego alkoholu o wzorze R/-OH, w którym Ri' ma, z wyjatkiem atomu wodoru, takie same znaczenie jak Rj we wzorze 1.Reakcje zwiazku o wzorze r, w którym R2 ozna¬ cza atom wodoru, z reaktywnym estrem hydro- 10 ksyzwiazku o wzorze Rf-OH prowadzi sie korzyst¬ nie w rozpuszczalniku w temperaturze reakcji IM)— —130°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia roz¬ puszczalnika, i ewentualnie w obecnosci srodka wiazacegokwas. 15 Jako reaktywny ester mozna stosowac np. ha¬ logenki, takie jak chlorki lub bromki,, nadto estry kwasu sulfonowego, takim jak estry kwasu p-to- luenosulfonowego lub estry kwasu siarkowego.Jako srodki wiazace kwas nadaja sie weglany 2o metali alkalicznych, takie jak weglan potasowy, albo wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodowy, albo trzeciorzedowe zasady organiczne, takie jak pirydyna lub N-etylodwuizo- propyloamina. 23 Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa takie roz¬ puszczalniki, które W warunkach reakcji sa ooo- jetne, przykladowo weglowodory, takie jak ben¬ zen lub toluen, nadto alkanole, takie jak metanol lub etanol, albo alkanony, takie jak aceton tub 30 metyloetyloketon.Nadto mozna otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym ^ stanowi nizsza grupe hydroksyalki- lowa, ewentualnie acylowac do zwiazku, którego rodnik Ri oznacza grupe alkanoiloksyniskoalkiiowa. 35 Acylowanie to mozna prowadzic np. za pomoca bezwodnika kwasu alkanokarboksylowego, wlacz¬ nie z odpowiednim halogenkiem kwasu alkanokar^ bokyslowego, w temperaturze reakcji okolo 20— —100°C. Poniewaz kondensacja ta zachodzi z od- -szczepieniem kwasu, totez celowe jest dodawanie do mieszaniny reakcyjnej srodka wiazacego kwas, np. trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak pirydyna. Nadmiar trzeciorzedowej: zasady orga¬ nicznej mozna tez stosowac jako ^^tpjoszczalnik.Nadto jako rozpuszczalnik mozna wprowadzac weglowodory, np. benzen lub toluen, albo chlo- rowcoweglowodory, np. chloroform.W zaleznosci od warunków postepowania i subs- tratów otrzymuje sie produkty koncowe ewentu- 50 alnie w wolnej postaci lub w postaci ich soli, które w znany sposób mozna przeksztalcac wza¬ jemnie w siebie lub w inne sole. I tak mozna wolne zwiazki o wzorze 1 wytwarzac z otrzyma¬ nych soli addycyjnych z kwasami np. dzialajac 55 zasadami lub zasadowymi jonitami, natomiast wol¬ ne zasady o wzorze 1 mozna np. na drodze reak¬ cji z organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, zwlaszcza z takimi jak podano wyzej, odpowiedni¬ mi do tworzenia farmakologicznie dopuszczalnych Q0 soli, przeprowadzac w sole addycyjne z kwasami.Sole tych nowych zwiazków mozna tez stosowac w celu oczyszczania, np. przeprowadzajac wolne zwiazki w ich sole, to wyodrebniajac i ewentual¬ nie oczyszczajac i ponownie przeprowadzajac w 15 1 wolne zwiazki. Wskutek scislych powiazan mie¬ dzy nowymi zwiazkami w wolnej postaci i w po¬ staci ich soli nalezy zarówno w poprzedniej j£k i w nastepnej czesci opisu rozumiec pod pojeciem wolnych zwiazków ewentualnie równiez odpowied¬ nie sole zgodnie z sensem i znaczeniem.Celowo dla przeprowadzenia sposobu wedlug wynalazku stosuje sie takie substraty, które pro¬ wadza do otrzymania specjalnie omówionych -we wstepie opisu grup produktów koncowych, a zwlaszcza do otrzymania korzystnych i wyróznio¬ nych produktów koncowych.Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które skuteczna ilosc substancji czynnej zawieraja ewen¬ tualnie razem z nieorganicznymi lub organiczny¬ mi, stalymi "lub cieklymi nosnikami dopuszczalny¬ mi farmakologicznie i nadaja sie do podawania dojelitowego, np. doustnego, albo pozajelitowego.I tak stosuje sie tabletki lub kapsulki zelatyno¬ we, zawierajace substancje czynna razem z roz- rzedzalnikami, np. z laktoza, dek$troza sacharoza, mannitem, sorbitem, celuloza i/lub glicyna i srod¬ kami poslizgowymi, np. ziemia okrzemkowa, tal¬ kiem, kwasem stearynowym i jego solami, takimi jak stearynian magnezu lub wapnia^ i/lub z gli¬ kolem polietylenowym.Tabletki zawieraja równiez srodek wiazacy, np. glinokrzemian magnezu, skrobie, takie jak skrobia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub skrobia ze strzalki wodnej, zelatyny, tragant, metyloceltiloze, sól sodowa karbóksymetylocelulozy iAtfb poliwl- nylopirolidon, i ewnetualnie srodki kruszace, np. skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sole, takie jak alginian sodowy, i/lub mieszanki musujace, albo srodki adsorpcyjne, barwniki substancje sma¬ kowe i srodki slodzace.Nowe farmakologicznie czynne zwiazki mozna nadto stosowac w postaci dajacych sie wstrzyki¬ wac, np. dozylnie podawanych preparatów, lub roztworów do infuzji. Takimi roztworami sa ko¬ rzystnie izotoniczne wodne roztwory lub zawiesi¬ ny, przy czym je np. w postaci liofilizowanych preparatów, zawierajacychjr^stantje czynna sa¬ ma lub lacznie z nosnUflam, np. z mannitem,, mozna sporzadzac prze^l uzyciem.Te preparaty farmaceutyczne moga byc wyja¬ lowienie i/lub moga zawierac substancje pomocni¬ cze, np. srodki konserwujace, stabilizujace, zwil¬ zajace i/lub emulgujace, wspólrozpuszczalniki, sole do regulowania cisnienia osmotycznego i/lub sub¬ stancje buforowe.Nowe preparaty farmaceutyczne, które na zy¬ czenie moga zawierac dalsze cenne farmakologicz¬ nie substancje xzynne, sporzadza sie w znany spo¬ sób, np. za pomoca konwencjonalnych sposobów mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpttsz^ czania i liofilizowania, a zawieraja one okolo 0,1—100%, zwlaszcza okolo 1—50%, zas liofUizaty do 100% substancji czynnej. Dawkowanie zalezy od sposobu podawania, gatunku, wieku i od in¬ dywidualnnego stanu pacjenta.Dzienne dawki tych wolnych zasad lub ich far¬ makologicznie dopuszczalnych soli mieszcza sie w11* 711 zakresie okolo 0,01—1 mg/kg dla stalocieplnych ogólnie i okolo 0,001—0,025 g dla stalocieplnych *o ciezarze oko^o 70 kg.Podane przyklady objasniaja blizej wynalazek.Temeprature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.'Przyklad I. 42,1 g (0,1 mola) 2-cyjano-10, 11- *-bis-bromometylodwubenzo [b, f] tiepiny rozpusz¬ cza sie w 250 ml absolutnego benzenu i w ciagu 1 godziny wkrapla w temperaturze 40°C do roz¬ tworu 62 g (2 moli) metyloaminy w 500 ml meta¬ nolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie nadal w -ciagu 2 godzin w temperaturze 50° a nastepnie od- xiestylowuje sie rozpuszczalnik i nadmiar metyloa- thiny. Pozostalosc zadaje sie woda a otrzymana za¬ wiesine ekstrahuje sie eterem etylowym. Warstwe 'organiczna oddziela sie, przemywa woda, suszy nad weglanem potasowym i zateza. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje 2-metylo-5_cyjano-2,3-dwuwodo- ro-lH-dwubenzo [2,3 :6,7] tiepino [4,5-c] pirol o temperaturze topnienia 132—136°. * 14,5 g (0,05 mola) otrzymanej zasady rozpuszcza sie w 200 ml acetonu a nastepnie dodaje sie ostroz¬ nie 4,8 g (0,05 mola) kwasu metanosulfonowego, po czym wykrystalizowuje metanosulfonian, który fo przekrystalizowaniu z absolutnego etanolu wy¬ kazuje temperature topnienia 263—266°.Substrat wytwarza sie w sposób nastepujacy.Do roztworu 30,5 g 8-bromo-10, 11-dwuwodoro- -dwubezno \[b, f] tiepinonu-10 w 200 ml absolutne¬ go benzenu dodaje sie 4,3 g amidku sodowego (w postaci 2%-wej zawiesiny w toluenie) w ciagu 30 minut.Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi do temperatury 50° i zadaje krop¬ lami 19,9 g jodku metylu.Nastepnie zawiesine miesza sie w ciagu 20 go¬ dzin w temperaturze 50°, chlodzi i zadaje 200 ml wody. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.Pozostalosc krystalizuje w temperaturze pokojowej z 70 ml absolutnego eteru etylowego. 8_bromo-ll- metylo-10, 11-dwuwodórodwubenzo '[b, f] tiepinon- 10 wykazuje temperature topnienia 124—126°.Do roztworu Grinarda, który wytworzono dodajac 10,2 g jodku metylu do 1,76 g magnezu, w 17,5 ml absolutnego eteru etylowego, wkrapla sie, prze¬ puszczajac azot, w temperaturze 0°C roztwór 11,5 g 8-bromo-ll-metylo-10, 11-dwuwodoro-dwubezno [b, f] tiepinonu-dO w 50 irU absolutnego benzenu.Nastepnie miesza sie calosc w ciagu 16 godzin i wlewa sie te mieszanine do 200 ml wody z lodem.Wydzielony olej rozpuszcza sie w 100 ml eteru etylowego, roztwór eterowy przemywa sie 20 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po dodaniu niewielkiej ilosci eteru naftowego otrzymuje sie 2-bromo-10, ll-dwumetylo-ll-wodoro-10, 11-dwuwodorodwuben- zo [b, f] tiepine w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 96—98°.Zawiesine 7,7 g 2-bromo-10, 11-dwumetylo-ll- -hydroksy-10, 11-dwuwodorodwubenzo [b, f] tiepi- 10 15 20* 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ny w 40 ml 20% kwasu siarkowego szybko mie¬ szajac ogrzewa sie w ciagu 36 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mieszanine chlodzi sie i ekstrahuje ja trzykrotnie porcjami po 50 ml eteru etylowego.Ekstrakty eterowe laczy sie, przemywa wóda do odczynu obojetnego, suszy nad siarczanem magne¬ zowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 32 ml 20% etanolowego roztworu wodorotlenku potaso¬ wego a roztwór ogrzewa sie w ciagu 40 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha, a pozostalosc ekstrahuje sie 100 ml eteru etylowego. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie 20 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml metanolu, czastki nierozpuszczalne odsa¬ cza sie a przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2-bromo-lO, 11- dwu- metyjodwubenzo {b, f] tiepine w postaci zólta¬ wych krysztalów o temperaturze topnienia 108— —111°. 31,7 g (0,1 mola) 2-bromo-10, 11-dwumetylodwu- benzo [b, f] tiepiny, 10,7 g (0,12 mola) cyjanku miedziawego i 15 ml dwumetyloformamidu miesza¬ jac ogrzewa sie na lazni o temperaturze 200° w ciagu 3 godzin.Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 40° i energicznie miesza z 200 ml 50% wodnego roztworu etylenodwTuaminy i 200 ml chlorku metylenu w ciagu 2 godzin.Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie a warstwe wodna ekstrahuje sie jeszcze dwukrotnie porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone roztwory organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Pozosta¬ losc, a mianowcie 2-cyjano-10, 11-dwumetylodwu- benzo [b, f] tiepine, przekrystalizowuje sie z me¬ tanolu, otrzymujac substancje o temperaturze top¬ nienia 134—135°. 26,3 g (0,1 mola) 2-cyjano-10, 11-dwumetylodwu- benzo [b, f] tiepiny rozpuszcza sie w 525 ml czte¬ rochlorku wegla i roztwór ten zadaje sie 35,6 g (0,2 mola) N-bromosukcynimidu. Mieszajac w at¬ mosferze azotu ogrzewa sie mieszanine do tempe¬ ratury wrzenia wobec naswietlania promiennikiem nadfioletu. Mieszanine te tak dlugo utrzymuje sie w temperaturze wrzenia, az cala ilosc N-bromo¬ sukcynimidu, spoczywajacego na dnie naczynia przeksztalci sie w plywajacy sukcynimid, co trwa okolo 10 minut.Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 20° i oddziela sie sukcynimid na dro¬ dze saczenia. Przesacz przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznia. Po ochlodzeniu wykrystalizowuje 2-cyjano-10, 11-bis- -bromometylodwubenzo [b, f] tiepina o tempera¬ turze topnienia 165—167°.Przyklad II. Stosujac odpowiednie substraty mozna analogicznie jak w przykladzie I. a) z 42,1 g (0,1 mola) 2-cyjano-10, 11-bis-bromome- tylodwubenzo [b, f] tiepiny i 90 g (2 moli) ety- loaminy w 500 ml metanolu wytworzyc 2-ety-116 1 lo-5-cyjano-2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo {2,3 : : 6,7] tiepino [4,5-c] pirol o temperaturze top¬ nienia 129—131° (z acetonitrylu) i o tempera¬ turze topnienia metanosulfonianu (z absolutne¬ go etanolu)258—260°; 5 l) z 42, 1 g (0,1 mola) 2-cyjano-10, 11-bis-bromo- metylodwubenzo i[b, f] tiepiny i 49,5 g (0,5 mola) aminometylocyklopentanu w 300 ml metanolu wytworzyc 2-/cyklopentylometylo/-5-cyjano-2,3- dwuwodoro-lH-dwubezno i[2,3 :6,7] tiepino [4,5- 10 -c] pirol o temperaturze topnienia 97-100° z (acetonitrylu) i o temperaturze topnienia meta¬ nosulfonianu 162—168° (z absolutnego etanolu); c) z 42,1 g (0,1 mola) 2-cyjano-10, 11-bis-bromome- tylodwubenzo Ifb, f] tiepiny i 59 g (1 mola) pro- 1(3 pyloaminy w 260 ml meitanolu wytworzyc 2- -propylo-5-cyjanó-2,3- dwuwodoro-lH_dwubenzo [2,3:6,7] tiepino [4,5-c] pirol o temperaturze topnienia 130—131° (z eteru etylowego) i o tem¬ peraturze topnienia metanosulfonianu 13&—1Q7'° 20 (z ukladu absolutny etanol-absolutny eter ety¬ lowy); id) z 42, 1 g (0,1 mola) 2-cyjano-10, 11-bis-bromo- metylodwubenzo [b, f] tiepiny i 37,5 g (0,5 mola) * 3-aminopropanolu w 250 ml metanolu wytwo- 2g *' rzyc {5_cyjano-l,3-dwuwodoro-2H-dwubenzo '[2,3:6,7] tiepino [4,5-c] pirolilo-2) — propanol w postaci surowego produktu i o temperaturze topnienia chlorowodorku 275—276° (z metanolu).Przyklad III. Stosujac odpowiednie substra- 30 ty analogicznie jak w przykladzie I mozna z 40,5 g ((0,1 mola) 2-cyjano-10, 11-bis-bromometylo-dwu- ibenzo [b, f] oksepiny i 90 g (2 moli) etyloaminy w 50 ml metanolu wytworzyc 2-etylo-5-cyjano-2,3- dwuwódoro-lH-dwubenzo <[2,3 :6,7] oksepino [4,5- 35 Jt] pirol o temperaturze topnienia 125—127° (z ete¬ ru etylowego) i o temperaturze topnienia metano¬ sulfonianu 199—201° z ukladu absolutny etanol- -aceton).Substrat mozna wytwarzac w sposób nastepuja- 40 cy.Mieszanine 560,0 g kwasu 2-(4-bromofenyloksy)- benzoesowego w 1940 ml absolutnego benzenu, 218 ml absolutnego etanolu i 32,6 ml stezonego kwa¬ su siarkowego ogrzewa sie w temperaturze wrze- 45 nia pod chlodnica zwrotna, przy czym tworzaca sie wode usuwa sie w oddzielaczu wody.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury MT° i wobec dodatku lodu przemywa 1000 ml wo¬ dy, 500 ml 2n wodnego roztworu weglanu sodo- 50 wego a nastepnie ponownie 1000 ml wody. Warst¬ we organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem nftagnezowym i odparowuje w temperaturze 40° pod cisnieniem 11 mm Hg. Pozostalosc desytluje sie w wysokiej prózni, otrzymujac 2-/4-bromofenylok- 55 sy/'-benzoesen etylowy o temperaturze wrzenia 140—150° pod cisnieniem 0,05 mm Hg.Roztwór 477,0 g tego 2-(4-bromofenyloksy)-benzo- esenu etylowego w 900 ml abosolutnego eteru ety¬ lowego wobec przepuszczania strumienia azotu 80 wkrapla sie w ciagu 1 godziny do 42,5 g wodor¬ ku litowóglinowego w 500 ml eteru etylowego.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, chlodzi do temperatury 0-5° i przepusz- * as LI 10 czajac azot zadaje 450 ml octanu etylowego a na¬ stepnie ostroznie 350 ml wody. Osad odsacza sie i przemywa go eterem etylowym. Warstwe wodna przesaczu oddziela sie i przemywa 100 ml eteru etylowego. Polaczone warstwy organiczne suszy sie nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod cisnieniem 11 mm Hg do sucha. Jako pozostalosc otrzymuje sie alkohol 2-(4-bromofenyloksy)-benzy^ Iowy w postaci bezbarwnego oleju.Mieszanine 413,0 g alkoholu 2-(4-bromofenylo- ksy)-benzylowego i 1290 ml 48% kwasu bromowo- dorowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastepnie chlodzi sie i wy¬ lewa do 2000 ml lodu z woda. Wydzielony zie¬ lonkawy olej rozpuszcza sie 2000 ml lodu z woda.Warstwe organiczna przemywa sie dwukrotnie porcjami po 400 ml i wody i 400 min In wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje w temperaturze 40° pod cisnieniem 11 mm Hg. Jako oleista po¬ zostalosc otrzymany bromek 2-(4-bromofenyloksy)- -benzylu stosuje sie bez oczyszczania w dalszej reakcji. 457,8 g tego surowego bromku 2-(4--bromofenylok- sy-benzylu dodaje sie w ciagu 1 godziny do wrza¬ cej pod chlodnica zwrotna mieszaniny' 171,0 g cyjanku sodowego w 160 ml wody i 44 ml etano¬ lu, równoczesnie wkraplajac 362 ml etanolu.Nastepnie ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 3 godzin i rozciencza pózniej za pomoca 1000 ml wody.Warstwe wodno-etanolowa przemywa sie 1000 ml eteru etylowego, warstwe eterowa oddziela sie, przemywa ja dwukrotnie porcjami po 200 ml wo¬ dy, suszy ja nad siarczanem magnezowym i za- teza do sucha pod cisnieniem' 11 mm Hg. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru etylo¬ wego i eteru naftowego;:7 otrzymujac 2-/4-bromo- fenyloksy/-fenyloacetonitryl o temperaturze topnie¬ nia 56—58°. 25,3 g sodu mieszajac rozpuszcza sie w 400 ml absolutnego etanolu a nastepnie oddestylowuje sie okolo 200 ml absolutnego etanolu z mieszaniny reakcyjnej. Do niej dodaje sie wówczas 1500 ml absolutnego toluenu i destyluje wobec kolumny Vigreux nadal, az temperatura wrzenia osiagnie temperature 108°, przy czym metanolan sodowy wykrystalizowuje. W temperaturze 100—110° w ciagu 1 godziny wkrapla sie mieszanine 288 g (1 mola 2-(4-bromofenyloksy)-fenyloacetonitrylu I 354 g (3moli) weglanu dwuetylowego wobec rów¬ noczesnego oddestylowania powstajacego etanolu.Po zakonczeniu tego wkraplania mieszanine reak¬ cyjna dalej destyluje sie az temperatura wrzenia osiagnie znowu temperature 108—110°.Nastepnie mieszanine reakcyjna ' chlodzi sie do temperatury pokojowej, rozciencza 300 ml absolut¬ nego toluenu i w ciagu 1 godziny wkrapla 170 g (1,2 mola) jodku metylu.W celu zakonczenia reakcji mieszanine utrzyj muje sie w ciagu 1 godziny w temperaturze po*- kojowej i w ciagu 5 godzin w temperaturze 80°.Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej dopro¬ wadza sie 1 litr wody, warstwe organiczna od¬ dziela sie, suszy ja. za pomoca wody i po susze-116 711 11 12 niu nad siarczanem sodowym calkowicie odparo¬ wuje ja do sucha pod próznia. Jako pozostalosc otrzymuje sie surowy 2-(4-bromofenyloksy)-fenylo- -tt-metylocyjanooctan etylowy.Energicznie mieszajac ogrzewa sie 374 g (1 mol) 5 surowego 2-(4-bromofenyloksy)-fenylo-a-metylocy- janooctanu etylowego, 830 ml 96ty etanolu i 460 ml 50% wodnego roztworu lugu potasowego w ciagu 24 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. 10 Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie w temperaturze 50° pod cisnieniem 11 mm Hg a pozostalosc rozpuszcza sie w 3500 ml wody.Po saczeniu klarujacym zakwasza sie roztwór al¬ kaliczny stezonym kwasem solnym, przy czym wy- 15 krystalizowuje kwas 2-(-bromofe*nyloksy)-fenylo-a- -metylooctowy. Po odsaczeniu otrzymany kwas suszy sie pod próznia w temperaturze 50° a na¬ stepnie przekrystalizowuje z acetonitrylu, otrzy¬ mujac substancje o temperaturze topnienia 20 99_ioib. 321 g (1 mol) kwasu 2-(4-bromofenyloksy)-feny- lo-metylooctowego 1 3210 g kwasu polifosforowe¬ go energicznie mieszajac ogrzewa sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 100—105°. » 25 Nastepnie mieszajac wlewa sie mieszanine re¬ akcyjna do 3 litrów wody, przy czym dodajac lód utrzymuje sie temperature ponizej 10°. Wy¬ dzielony olej ekstrahuje sie eterem dwuetylowym, warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy 30 nad weglanem potasowym i zateza, przy czym po ochlodzeniu wykrystalizowuje 8-bromo-ll-mety- Iodwubenzo[b,f]oksapin-(llH)-on-10 o temperaturze topnienia 85—87ó. t)o roztworu Grignarda, sporzadzonego 2 49 g 35 (2 gramoatomów) magnezu, 450 ml absolutnego ete¬ ru etylowego i 284 g jodku metylu, energicznie mieszajac wkrapla sie w Ciagu 5 godzin roztwór 303 g (1 mola) 8-bromo-ll-metylodwubenzo[b,fJok- sepin-(llH)-onu-10 w 1500 ml absolutnego tolue- 40 nu, przy czym utrzymuje sie temperature reak¬ cyjna od —5° do 0°.Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatuy 55° i miesza ja nadal w ciagu 15 go¬ dzin w tej temperaturze. Mieszanine reakcyjna 45 dalej chlodzi sie do temperatury 0° i mieszajac wlewa ja do roztworu 680 g chlorku amonowego w 2000 ml wody z lodem. Warstwe organiczna oddziela sie a warstwe wodna ekstrahuje sie to¬ luenem. Polaczone roztwory organiczne przemywa 50 sie woda, suszy je nad siarczanem sodowym pod próznia. Jako pozostalosc otrzymuje sie 8-bromo- -10,1I-dwumetylo-dwuwodorodwubenzo[b,f]oksepi- nol-10 w postaci oleju. 319 g (1 mol) 8-bromo-10,ll-dwumetylo-dwuwo- 55 dorodwubenzo[b,f]oksepinolu-10 (produktu suro¬ wego) i 1,5 g kwasu p-toluenosulfonowego ogrze¬ wa sie w aparaturze do destylacji w ciagu 1 godz. w temperaturze 180° pod cisnieniem 11 mm Hg i w ciagu 5 godzin w zewnetrznej temperaturze 60 2006, przy czym odszczepia sie woda.Nastepnie odbieralnik destylacyjny wymienia sie powstala 2-bromo-10,1I-dwumetylodwubenzo[b, floksepjne destyluje sie w wysokiej prózni (tem¬ peratura wrzenia 142—148° pod cisnieniem 0,01 65 tora). Jasnozólto zabarwiony produkt destylacji rozpuszcza sie w 300 ml acetonitrylu a roztwór chlodzi sie do temperatury 0°, przy czym wykry- stalizowuje produkt o temperaturze 117—119*. 30,1 g (0,lmola) 2-bromo-10,1 l-dwumetylodwu- benzo[b,f]oksepiny, 10,7 g (0,12 mola) cyjanku miedziawego i 15 ml dwumetylóformanidu mie¬ szajac ogrzewa sie w ciagu 3 godzin na lazni o temperaturze 200°.Nastepnie mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 40° i energicznie miesza z 200 ml 50% wodnego roztworu etylenodwuaminy i 200 ml chlorku metylenu w ciagu 2 godzin.Nastepnie warstwe organiczna oddziela sie a warstwe wodna jeszcze dwukrotnie ekstrahuje sie porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Po¬ laczone roztwory organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostalosc, a mianowicie 2-cyjano-10,ll-dwumety- lodwubenzo[b,f]óksepine przekrystalizowuje sie z heksanu, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 112—114*. 24,7 g (0,1 mola) 2-cyjano-10,ll-dwumel)ylodwu- benzo[b,f]oksepiny rozpuszcza sie W 525 ml czte¬ rochlorku wegla i roztwór ten zadaje sie 35,6 g (0,2 mola) N-bromosukcynimidu. Mieszanine te mieszajac w atmosferze azotu wobec naswietlania lampa nadfioletowa ogrzewa sie do temperatury wrzenia i utrzymuje tak dlugo w stanie wrzenia, az cala ilosc N-bromosukcynimidu, spoczywajace¬ go na dnie naczynia, przeksztalci sie w sukcyrtimid plywajacy w roztworze, co trwa okolo 5 minut.Nastepnie chlodzi sie mieszanine reakcyjna do temperatury 20° a sukcynimid oddziela sie drogA saczenia. Przesacz przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod próznial Pod¬ czas chlodzenia wykrystalizowuje 2-cyjano-10,11- -bis-bromometylo-dwubenzd[b,f]oksepina o tempe¬ raturze topnienia 176—178°.Przykla IV. Do roztworu 16,7 g (0,05 mola) (5-cyjano-l,3-dwuwodoro-2H-dwubenzo[2,3 : 6,7] tie- pino[4,5-c]pirolilo-2}propanolu (wytworzonego wed¬ lug przykladu Ud) w 50 ml absolutnej pirydyny mieszajac wkrapla sie w ciagu 15 minut 12,2 g (0,075 mola) chlorku heptanokarbonylu, przy czym utrzymuje sie temperature 0—5°.Nastepnie miesza sie calosc nadal w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje ja eterem etylowym. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie po suszeniu nad siarczanem sodowym odparowuje sie. Oleista pozostalosc, to jest 2-(2-heptanokarbonyloksy-propylo)-5-cyjano- -2,3-dwuwodoro-lH-dwubenzo[2,3:6,7]tiepino([4,5-c] pirol,, ogrzewa sie w wysokiej prózni w tempera¬ turze 90° pod cisnieniem 0,01 toru do stalej wagi. 21,4 g surowej zasady rozpuszcza sie w 150, ml acetonu i zadaje roztworem 4,2 g (0,047 mola) bezwodnego kwasu szczawiowego w ,22 ml absolut¬ nego etanolu, po czym wykrystalizowuje szczawian 2-(3-heptanokarbonyloksy-propylo)-5-cyjano-2,3- -dwuwodoro-lH—dwubenzd[2,3 : 6,7]tiepino-[4,5-c] pirolu,, który po przeikrystalizowaniu z absolutnego etanolu wykazuje temperature topnienia 188—189°.Przyklad V. Analogicznie jak w przykla-116 711 13 14 dzie IV i stosujac odpowiednie substraty mozna z 16,7 g (0,05 mola) {5-cyjano-l,3-dwuwodoro-2H- -dwubenzoi[2,3:6,7]tiepino- [4,5-c]pirolilo-2}-propano- lu w 50 ml absolutnej pirydyny i 5,9 g (0,075 mo¬ la) chlorku acetylu wytworzyc 2-(3-acetoksypropy- 5 lo)-5-cyjano-2,3-dwuwodoro- lH-dwubenzo[2,3:6,7]- tiepino-[4,5-c]pirol o temperaturze topnienia 101— —105° (z acetonitrylu) i o temperaturze topnienia chlorowodorku 180—183° z rozkladem (z absolutne¬ goetanolu). 10 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych azatetracyklicznych* 15 karbonitryli o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik cyk- loalkiloniskoalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, wolna, zeteryfikowana nizszym rodnikiem alkilo¬ wym lub zestryfikowana rodnikiem alkanoilowym 20 nizsza grupe hydroksyalkilowa a X oznacza gru¬ pe epoksy lub epitio oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze reaktywny dwuester dwume- tanolu o wzorze 2, w którym X ma wyzej poda¬ ne znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Rj ma wyzej podane zna¬ czenie i otrzymany w postepowaniu zwiazek o wzorze 1, w którym Rx stanowi atom wodoru, ewentualnie poddaje sie reakcji z reaktywnym estrem odpowiedniego alkoholu o wzorze R\—OH, w którym R'i ma, z wyjatkiem atomu wodoru, znaczenie podane dla Ra we wzorze 1, lub otrzyma¬ ny w postepowaniu zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym rodnik R2 oznacza nizsza grupe hydroksylo¬ wa, ewentualnie acyluje sie do zwiazku o wzo¬ rze 1, w którym Rt oznacza grupe alkanoiloksy- niskoalkilowa, i/lub otrzymana w postepowaniu sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól lub otrzymany w postepowaniu wolny zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól.116 711 Wzór 1 HO-CHax ^CH^OH CN Wzór 2 /N\ H H Wzór 3 ZGK 5. Blm. zain. 92«3 — 80 egz Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL