PL116857B1 - Process for preparing 11a-chloro-6-methyleno-5-oxytetracycline p-toluenesulfonate - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia p-toluenosulfonianu lla-chloro-6-metyleno-5- -oksytetracykliny. Zwiazek ten jest pólproduktem w syntezie antybiotyków z grupy tetracykliny, a mianowicie ksy-6-demetylo-6-metyleno-5-oksytetracykliny.Znane metody wytwarzania lla-chloro-6-metyle- no-5-oksy tetracykliny polegaja na odwodnieniu 6,12-hemiketalu 1la-chloro-5-oksytetracykliny.Otrzymany produkt izoluje sie nastepnie w po¬ staci soli addycyjnej z kwasem, przy czym naj¬ czesciej stosuje sie sól z kwasem p-toluenosulfo- nowym. Odwodnienie prowadzi sie przy uzyciu mocnych kwasów o dzialaniu odwadniajacym, ta¬ kich jak kwas fluorowodorowy, nadchlorowy, siar¬ kowy, fosforowy itp.Na przyklad sposobem podanym w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki Pólnocnej nr 3 200 149 odwodnienie prowadzi sie przy uzyciu cieklego fluorowodoru, a nastepnie mieszanine reak¬ cyjna, ewentualnie po odparowaniu fluorowodoru, rozpuszcza sie w wodzie lub acetonie i dodaje sie kwas solny, nadchlorowy, naftalenosulfonowy lub jodowodorowy w celu wytracenia odpowiedniej so¬ li Produkt tej reakcji mozna równiez wyodrebnic metoda opisana w J. Am. Chem. Soc. 85 /1963/ 3949, polegajaca na zadaniu mieszaniny po od¬ wodnieniu roztworem kwasu p-toluenosulfonowego w mieszaninie acetonu i izopropanolu.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 995 031 10 15 20 25 stwierdzono, ze odwadnianie 6,12-hemiketalu lla- -chloro-5-oksytetracykliny mozna prowadzic za po¬ moca kwasu siarkowego, korzystnie o stezeniu 90—95%.Z opisu zgloszeniowego Republiki Federalnej Nie¬ miec nr 2 533 741 znany jest sposób wytwarzania p-toluenosulfonianu lla-chloro-6-metyleno-5-oksy- tetracykliny przez odwadnianie 6,12-hemiketalu lla-chloro-5-oksytetracykliny za pomoca 90% kwa¬ su siarkowego, a nastepnie wlanie mieszaniny reak¬ cyjnej do roztworu kwasu p-toluenosulfonowego w mieszaninie acetonu z izopropanolem i krystaliza¬ cje z tego roztworu.Wada powyzszych metod jest duza zawartosc za¬ nieczyszczen w otrzymanej soli lla-chloro-6-mety- leno-5-oksytetracykliny, spowodowana prowadze¬ niem krystalizacji bezposrednio w mieszaninie po odwodnieniu. Zanieczyszczenia te oddzialywuja bardzo niekorzystnie na nastepny proces odchlo- rowania i uwodornienia.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze do mieszaniny reakcyjnej, otrzymanej przez odwod¬ nienie 6,12-hemiketalu lla-chloro-5-oksytetracykli¬ ny za pomoca kwasu siarkowego, dodaje sie n-bu- tanol i srodek alkalizujacy. Srodek alkalizujacy do¬ daje sie do mieszaniny reakcyjnej po odwodnie¬ niu w takiej illosci, aby jedynie czesc kwasu siar¬ kowego ulegla zobojetnieniu. Tak wiec, miesza¬ nina reakcyjna po dodaniu srodka alkalizujacego pozostaje wciaz kwasna /wartosc pH ponizej XI. 116 857116 857 3 Nastepuje wówczas rozdzielenie mieszaniny reak¬ cyjnej na dwie fazy, przy czym w fazie górnej /butanolowej/ znajduje sie produkt reakcji — lla-chloro-6-metyleno-5-oksytetracyklina w posta¬ ci siarczanu, natomiast faze dolna stanowi roz¬ twór kwasu siarkowego i jego soli.Badania wykazaly, ze . calkowite zobojetnienie mieszaniny reakcyjnej jest zdecydowanie nieko¬ rzystne, gdyz lla-chloro-6-metyleno-5-oksytetracy- kljna w postaci^wolnej zasady jest zwiazkiem bar¬ dzo nietrwalym i ulega szybkiemu rozkladowi. Do¬ dawanie pewnej ilosci srodka alkalizujacego do mieszaniny reakcyjnej jest jednak mimo to nie¬ zbedna cecha sposobu wedlug wynalazku, gdyz bez tej operacji przeprowadzenie ekstrakcji lla- -chloro-6-metyleno-5-oksytetracykliny do n-butano- lu jest bardzo utrudnione. Mianowicie, ze wzgle¬ du na dosc dobra rozpuszczalnosc n-butanolu w wodzie konieczne jest wówczas uzycie duzych ilos¬ ci tego rozpuszczalnika. Natomiast w fazie wod¬ nej, zawierajacej rozpuszczony n-butanol, pozosta¬ je znaczna ilosc lla-chloro-6-metyleno-5-oksytetra- cykliny, tak ze przejscie produktu do fazy orga¬ nicznej nie jest calkowite i przebiega wolno.Te ujemne zjawiska nie wystepuja, jesli eks¬ trakcje lla-chloro-6-metyleno-5-oksytetracykliny do n-butanolu prowadzi sie w obecnosci srodka alka¬ lizujacego. Oddzielenie fazy organicznej od fazy wodnej nastepuje wówczas szybko, a produkt prze¬ chodzi do n*butanplu prawie calkowicie. Obec¬ nosc srodka alkalizujacego ma wiec ogromny wplyw na przebieg procesu ekstrakcji. Prawdopo¬ dobnie, przy nieco wyzszej wartosci pH, która uzyskuje sie przez dodanie srodka alkalizujacego do silnie kwasnej mieszaniny po odwodnieniu, wspólczynnik podzialu miedzy faza organiczna i fa¬ za wodna dla siarczanu lla-chloro-6-rnetyleno-5- -oksytetracykliny ulega przesunieciu na korzysc fazy organicznej. Mozliwe równiez, ze przy uzy¬ skiwanych wówczas wartosciach pH powstaja sol- waty lla-chloro-6-metyleno-5-oksytetracykliny z n- -butanolem.Faze butanolowa zawierajaca produkt reakcji, a mianowicie siarczan lla-chloro-6-metyleno-5- -oksytetracykliny /jak opisano powyzej/ oddziela sie, a faze dolna w razie potrzeby ekstrahuje po¬ nownie n-butanolem. Ekstrakcje te mozna powta¬ rzac kilkakrotnie az do calkowitego przeprowa¬ dzenia pochodnej tetracykliny do fazy organicznej.Do polaczonych ekstraktów butanolowych dodaje sie nastepnie izopropanol i kwas p-toluenosulfo- nowy i prowadzi sie krystalizacje znanymi meto¬ dami. Wykrystalizowany p-toluenosulfonian lla- -ehloro-6-metyleno-5-oksytetraeykliny oddziela sie, przemywa i suszy.Reakcje odwodnienia 6,12-hemiketalu lla-chlo- ro-5-oksytetracykliny prowadzi sie przy uzyciu kwasu siarkowego rozcienczonego do stezenia oko¬ lo dO*/e woda lub rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie n-butanolem.Mieszanine reakcyjna przed dodaniem srodka alkalizujacego mozna rozcienczyc dodatkowo wo¬ da, a nastepnie ekstrahowac butanolem tak, jak to opisano powyzej. Oddzielona faza butanolowa zawiera wówczas nieco wody, co moze wplywac 4 ujemnie na wydajnosc krystalizacji. Dla zapobie¬ zenia temu faze butanolowa poddaje sie destylacji azeotropowej az do usuniecia wody.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest to, ze 5 dzieki ekstrakcji produktu do fazy n-butanolowej w obecnosci srodka alkalizujacego, wiekszosc za¬ nieczyszczen organicznych oraz nadmiar kwasu po¬ zostaje w fazie wodnej. Dzieki temu krystalizacja p-toluenosulfonianu lla-chloro-6-metyleno-5-oksy- 10 tetracykliny zachodzi w znacznie bardziej czystym srodowisku, anizeli wedlug dotychczas znanych metod jego wytwarzania. Dotychczasowe znane metody wytwarzania p-toluenosulfonianu lla-chlo- ro-6-metyleno-5-oksytetracykliny pozwalaly na uzy- 15 skanie produktu o czystosci okolo 65°/o. Natomiast sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie p-tolu¬ enosulfonian 1la-chloro-6-metyleno-5-oksytetracy¬ kliny o czystosci od 90 do 95°/o.Sposób wedlug wynalazku pozwala na uzyski- 20 wanie krystalicznego p-toluenosulfonianu lla-chlo- ro-6-metyleno-5-oksytetracykliny o wysokim stop¬ niu czystosci i z wysoka wydajnoscia, a poza tym jest on technicznie latwy do przeprowadzenia, mo¬ ze wiec byc stosowany w skali przemyslowej. n Sposób wedlug wynalazku jest objasniony na¬ stepujacymi przykladami.Przyklad I. Do roztworu 150 ml kwasu siarkowego stezonego w 50 ml butanolu dodaje sie 40 g chlorowodorku hemiketalu lla-chloro-5-oksy- s« tetracykliny i miesza sie calosc w temperaturze 15~-20°C przez 3 godziny. Nastepnie roztwór po¬ reakcyjny przelewa sie do mieszaniny 400 ml wo¬ dy i 200 ml butanolu i wkrapla sie 200 ml 25% wody amoniakalnej, utrzymujac temperature 0—5°C.S5 Warstwe butanolowa oddziela sie, a warstwe wod¬ na ekstrahuje sie powtórnie 100 ml butanolu. Po¬ laczone ekstrakty butanolowe zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem celem oddestylowania wo¬ dy, odbarwia za pomoca 2 g wegla aktywnego i 40 dodaje roztwór 40 g kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml izopropanolu. P-toluenosulfonian lla- -chloro-6-metyleno-5-oksytetracykliny krystalizuje podczas mieszania-w temperaturze pokojowej, a nastepnie w temperaturze 0—5°C. Osad odsacza 49 sie, przemywa mieszanina butanol-izopropanol /l : 1/ i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 32 g produktu.Przyklad II. Proces prowadzi sie analo¬ gicznie do przykladu I z tym, ze zamiast chlo- 50 rowodorku 6,12-hemiketalu lla-chloro-5-oksytetra- cykliny stosuje sie hemiketal w formie zasadowej.Przyklad III. Do 75 ml stezonego kwasu siarkowego wkrapla sie 25 ml n-butanolu w tem¬ peraturze okolo +10°C. Do tak rozcienczonego u kwasu wsypuje sie porcjami 20 g hemiketalu. Roz¬ twór miesza sie w temperaturze 20—25°C przez 2 godziny. Do mieszaniny poeakcyjnej dodaje sie 50 ml n-butanolu, a nastepnie 100 ml 20*/o wody amoniakalnej. Warstwe wodna odrzuca sie, a do oo ekstraktu butanolowego dodaje sie 120 ml izo¬ propanolu i 0,5 g wegla aktywnego. Roztwór sa¬ czy sie, a do przesaczu dodaje sie 20 g kwasu p-toluenosulfonowego. Krystalizacje prowadzi sie w temperaturze okolo +5°C. Osad odsacza sie, prze- w mywa mieszanina izopropanolu i n-butanolu i su-116 857 szy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 14 g produktu.Przyklad IV. Do roztworu 60 ml stezonego kwasu siarkowego i 6 ml wody wsypuje sie 20 g hemiketalu i miesza w temperaturze 18—20°C przez 1 godzine. Do mieszaniny poreakcyjnej wlewa sie 120 ml wody i 80 ml n-butanolu, a nastepnie wkrapla 80 ml 25°/o wody amoniakalnej. Warstwe butanolowa oddziela sie i dodaje do niej taka sa¬ ma objetosc izopropanolu oraz 1 g wegla aktyw¬ nego. Po odsaczeniu wegla do przesaczu dodaje sie 20 g kwasu p-toluenosulfonowego i prowadzi sie krystalizacje. Po wysuszeniu otrzymuje sie 12 g produktu.Przyklad V. Do mieszaniny po odwodnieniu hemiketalu, otrzymanej sposobem opisanym w przykladzie IV, dodaje sie 90 ml wody, 60 ml n-bu¬ tanolu i 30 g weglanu sodowego. Faze butanolowa oddziela sie, uzupelnia n-butanolem do objetosci 150 ml, dodaje 150 ml izopropanolu i odbarwia za pomoca 1 g wegla aktywnego. Nastepnie proces prowadzi sie tak, jak to opisano w przykladzie IV. Otrzymuje sie 11,5 g produktu.Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania p-toluenosulfonianu lla- -chloro-6-metyleno-5-oksytetracykliny przez od¬ wadnianie 6,12-hemiketalu lla-chloro-5-oksytetra¬ cykliny kwasem siarkowym i reakcje z kwasem i* p-toluenosulfonowym, znamienny tym, ze do mie¬ szaniny po odwodnieniu dodaje sie n-butanol i sro¬ dek alkalizujacy, oddziela sie faze butanolowa i dodaje sie do niej izopropanol i kwas p-tolueno- sulfonowy. 15 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwadnianie prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬ nika organicznego, korzystnie n-butanolu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine po odwodnieniu rozciencza sie woda, a 20 z oddzielonej fazy butanolowej usuwa sie pozosta¬ losci wody na drodze destylacji azeotropowej. PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania p-toluenosulfonianu lla- -chloro-6-metyleno-5-oksytetracykliny przez od¬ wadnianie 6,12-hemiketalu lla-chloro-5-oksytetra¬ cykliny kwasem siarkowym i reakcje z kwasem i* p-toluenosulfonowym, znamienny tym, ze do mie¬ szaniny po odwodnieniu dodaje sie n-butanol i sro¬ dek alkalizujacy, oddziela sie faze butanolowa i dodaje sie do niej izopropanol i kwas p-tolueno- sulfonowy. 15
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odwadnianie prowadzi sie w obecnosci rozpuszczal¬ nika organicznego, korzystnie n-butanolu.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze mieszanine po odwodnieniu rozciencza sie woda, a 20 z oddzielonej fazy butanolowej usuwa sie pozosta¬ losci wody na drodze destylacji azeotropowej. PL