Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-amino-3-fenoksypropa- nolu-2, stanowiacych zwiazki dzialajace na uklad sercowo-naczyniowy.Zwiazkiem najczesciej stosowanym w leczeniu niemiarowosci serca i nadcisnienia jest 1-izopro- pyioamino-3-/l-riaftoksy/propanol-2, znany jako lek o nazwie propanol. Uwaza sie, ze propanol dziala terapeutycznie przeciwdzialajac dzialaniu srodków pobudzajacych |3-receptor adrenergiczny w miej¬ scach wystepowania receptora. Gdy dostep do ta¬ kich miejsc zostaje zablokowany przez propanolol, oslabieniu ulegaja efekty stymulacji ^-receptora adrenergicznego, takie jak efekt chronotropowy, efekt inotropowy i rozszerzenie naczyn. Dzialanie propranololu nie jest jednak wybiórcze, gdyz wy¬ wiera on wplyw nie tylko na miejsca wystepo¬ wania receptorów w miesniu sercowym, lecz tak¬ ze na receptory w plucach i innych narzadach.Dlatego tez istnieja przeciwwskazania do podawa¬ nia tego leku pacjentom cierpiacym na dychawice oskrzelowa, niezyt nosa na tle uczuleniowym, rzadkoskurcz sercowy, itp.W celu unikniecia niekorzystnych zjawisk wia¬ zacych sie z pozbawionym wybiórczosci dzialaniem srodków blokujacych p-receptory adrenergiczne o- pracowano leki wywolujace blokade tylko w mies¬ niu sercowym. Leki takie ujawniono np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 408387. Jednym z najaktywniejszych selektyw- 10 15 25 nych 0-blokerów tego typu jest 4-/2-hydroksy-3- -izopropyloaminopropoksy/acetanilid zwariy practo- lolem. Zwiazek ten przy podawaniu ludziom po¬ woduje niestety niekorzystne efekty uboczne.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 897 441 znane sa" pewne l-amind-3- -/aminokarbonylotiaz<»l-2-nooksy/pn^anolie-Z pod¬ stawione w pozycji 5 pierscienia tiazolowegfc, a w belgijskim opisie patentowym nr 855 014 uJaW&io- no rózne zwiazki alkiloaminokarbonylottezoW- -ilooksylowe podstawione w pozycji 5 grupa fcarbo- cykliczna. Zwiazki obu tych typów dzialaja wy¬ biórczo na miesien sercowy powodujac bldfcttde p-receptorów adrenergicznych.Obecnie stwierdzono, ze zwiazkami Wykazujacy¬ mi silne dzialanie blokujace fj-receplofy Judtfttwr- giczne, a przy tym dzialajacymi wybiórczo nfemie¬ sien sercowy i w niewielkim stopniu oe&biajaGy- mi czynnosc serca sa nowe pochodne 'UamiitfHMEt- noksypropanolu^2 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku. Stanowia one szczególnie korzystne srodki usmierzajace w leczeniu dusznicy bolesnej i niemiarowosci serca, a poniewaz dzialaja wybiór¬ czo, mozna je bezpiecznie podawac chorym na ast¬ me lub chroniczne choroby pluc. Dla zwiazków tych istnieje zatem mniej przeciwwskazan niz dla zwiazków znanych. Ponadto te nowe zwiazki sta¬ nowia skuteczne srodki przeciwjaskrowe.Tak wiec sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne l-amino-3-fenoksypropanolu-2 116 994116 994 3 4 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe izopropylowa lub grupe III-rz.butylowa, R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrylowa grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, grupe al- koksylowa o 1—2 atomach wegla, grupe acetylowa lub grupe propanoilowa, a R4 oznacza grupe o wzorze 2, w którym Y oznacza grupe o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa, n oznacza liczbe zero lub 1, a m oznacza liczbe 1 lub 2, a takze farmakologicznie dopusz¬ czalne sole tych zwiazków, a cecha tego sposobu jest to, ze na zwiazek o wzorze 4, w którym R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, dziala sie izo- propyloamina lub Ill-rz.butyloamina, po czym ewentualnie powstala sól zwiazku o wzorze 1 prze¬ prowadza sie w wolna zasade lub powstaly zwia¬ zek o wzorze 1 przeprowadza sie w farmakologicz¬ ni^ dopuszczalna sól. ] IZwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac przepro- wadzaiacTje droga reakcji z odpowiednim alde¬ hydem w zwiazki o wzorze 5, w którym R8 ozna¬ cza atom wodoru, prostoliniowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, karbocykliczna grupe arylowa o 6—10 atomach wegla ewentual¬ nie podstawiona atomem chlorowca, prostoliniowa lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1—4 ato¬ mach wegla, prostoliniowa lub rozgaleziona grupe acylowa o 2—4 atomach wegla, prostoliniowa lub rozgaleziona grupe karboalkoksylowa o 2—4 ato¬ mach wegla, grupe nitrylowa lub grupe nitrowa, a R, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a na¬ stepnie przeprowadzajac otrzymane zwiazki o wzo¬ rze 5 ponownie w zwiazki o wzorze 1 droga hy¬ drolizy.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac jako leki w postaci preparatów farmakologicznych, takich jak roztwory, preparaty o stalej konsystencji i prosz¬ ki. Preparaty takie moga zawierac jeden lub wie¬ cej zwiazków o wzorze 1 oraz odpowiednie roz¬ cienczalniki, np. wyjalowiona wode lub stala za- róbke.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 1, w wtórym R2 oznacza atom wodoru lub atom chlo¬ rowca taki jak atom chloru lub fluoru. Gdy we wzorze 1 n oznacza zero, to wówczas m korzyst¬ nie oznacza liczbe 2, a gdy n oznacza liczbe 1, to wówczas m korzystnie oznacza liczbe 1, a R grupe izopropylowa.Nalezy podkreslic fakt, iz w zwiazkach o wzo¬ rze 1 i 5 grupa endobicyklo[3.1.0]heksylowa-6 przy¬ laczona jest do grupy alkiloureidowej, albo do grupy alkilokarbonyloaminowej, a wiec podstaw¬ nik R4 przedstawic mozna wzorem 6, w którym Y, m i n maja wyzej podane znaczenie, a wiaza¬ nie przy atomie azotu oznacza miejsce przylacze¬ nia do karbocyklicznego pierscienia aromatyczne¬ go.Okreslenie „farmakologicznie dopuszczalna sól" oznacza zwiazek addycyjny zawierajacy zamiast atomu wodoru anion nie wplywajacy ujemnie na farmakologiczne wlasciwosci zwiazku o wzorze 1, z którego dana sól otrzymano. Korzystnymi nie¬ organicznymi solami tego typu sa np. chlorek, bromek, jodek, siarczan, fosforan, azotan, itp., a korzystnymi solami organicznymi sa np. octan, benzoesan, mleczan, propionian, maslan, waleria- 5 nian, winian, maleinian, fumaran, cytrynian, bur- sztynian, tosylan, askorbinian, nikotynian, adypi- nian, glukonian, itp.Typowe zwiazki o wzorze 6 podano w przykla¬ dach. We wzorze tym R3 korzystnie oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe fenylowa.Najkorzystniejszymi farmakologicznie dopuszczal¬ nymi solami sa addycyjne sole 4ypu bromków, siarczanów, mleczanów, winianów i bursztynianów, a zwlaszcza chlorków i maleinianów, przy czym szczególnie korzystnymi solami tego typu sa chlo¬ rowodorki i maleiniany.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku otrzymuje sie latwo stosujac metode ujaw¬ niona w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 064 135.Sposób wedlug wynalazku ilustruja bardziej szczególowo omówione ponizej schematy.Poczatkowe etapy reakcji wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, n oznacza liczbe zero lub 1, a m oznacza liczbe 1 lub 2 przedstawia schemat 1. Zwiazek wyjsciowy zawiera w pozycji 1 pierscienia aromatycznego wolna grupe fenolowa, a wiec jest to zwiazek typu kwasu hydroksyben- zoesowego podstawionego grupa R2 o wyzej po¬ danym znaczeniu. W pierwszym etapie reakcji wol¬ na grupa fenolowa zostaje zabezpieczona grupa X, która korzystnie jest prostoliniowa lub rozga¬ leziona grupa acylowa o 2—4 atomach wegla, po¬ chodzaca z odpowiedniego halogenku acylu lub bezwodnika kwasu karboksylowego. Reakcje za¬ bezpieczania aromatycznych grup hydroksylowych sa dobrze znane, a jedna z nich opisano w przy¬ kladzie V. Powstaly zwiazek przeprowadza sie na¬ stepnie w dajacy sie wyodrebnic (lecz nie wyodreb¬ niany) izocyjanian. W tym celu zabezpieczony kwas hydroksybenzoesowy otrzymany w 1 etapie miesza sie w rozpuszczalniku organicznym z chlorkiem tio- nylu i ogrzewa w ciagu okresu czasu wystarcza¬ jacego dla powstania chlorku kwasowego, zwykle w ciagu 1—24 godzin, korzystnie w ciagu 2—4 go¬ dzin. Nastepnie do roztworu chlorku kwasowego dodaje sie azydek metalu alkalicznego, np. azydek sodu. Dodawanie azydku prowadzi sie zazwyczaj w temperaturze od —10°C do 20°C, korzystnie w temperaturze 0—5°C, w ciagu okresu czasu wystar¬ czajacego dla powstania przejsciowego zwiazku za¬ wierajacego w pozycji 4 grupe azydokarbonylowa (etap 2). Zwiazek ten przeprowadza sie latwo w izocyjanian droga ogrzewania w ciagu 0,5—2 go¬ dzin, korzystnie w ciagu 1 godziny. Reakcja ta sta¬ nowi dobrze znane klasyczne przegrupowanie Cur- tius'a (patrz np. Chem. Revs. 43, 205 (1948). Da¬ jacy sie wyodrebnic (lecz nie wyodrebniany) izo¬ cyjanian poddaje sie nastepnie reakcji z /endo- bicyklo[3.1.0]heksylo-6/alkilenoamina ewentualnie podstawiona przy atomie azotu (etap 3), otrzymujac zwiazek przejsciowy o wzorze 7. W nastepnym eta~ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60IM 994 oie uuuwa sie znana metoda zabezpieczajaca gru- e X, jak to opisano np. w przykladzie VI.Sposobem przedstawionym na schemacie 2 wy¬ twarza sie zwiazek przejsciowy o wzorze 8, pod- lajac 4^aminofenol podstawiony grupa R8 o wyzej podanym znaczeniu reakcji z chlorkiem lub inna reaktywna pochodna kwasu /endobicyklo[3.1.0]he- ksylo-6/alkilenokarboksylowego. Wyjsciowa amino- pochodna fenolu wytwarza sie hydrolizujac izocyja¬ nian otrzymany z azydokarbonylopochodnej (etap 2 na schemacie 1). Hydroliza zachodzi latwo w temperaturze pokojowej, zazwyczaj w ciagu od 30 .minut do 2 godzin, korzystnie w ciagu 1 godziny (w warunkach laboratoryjnych). Reakcje powsta¬ lego aminofenolu z odpowiednim chlorkiem kwa¬ sowym prowadzi sie na ogól w rozpuszczalniku aromatycznym, w temperaturze 20—100°C, korzyst¬ nie 45—75°C. Gdy zamiast chlorku stosuje sie wol¬ ny kwas, reakcje prowadzi sie korzystnie w obec¬ nosci srodka odwadniajacego dla zwiekszenia szyb¬ kosci reakcji. Typowe srodki odwadniajace stano¬ wia karbodwuimidy (Jt"—N=C=*N-^R''), nP- dwu- cykloheksylokarbodwuimid.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze Iz przejsciowych zwiazków o wzorze 7 i 8 przedsta¬ wia schemat 3. Na zwiazek o wzorze 7 dziala sie w pierwszym etapie mocna zasada, np. wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, w celu usu¬ niecia zabezpieczajacej grupy X (etap 1). Powstaly zwiazek o wzorze 8 poddaje sie na ogól reakcji z wodorkiem metalu o wzorze M/H/x, w którym x oznacza wartosciowosc metalu M (etap 2). Te wstepna reakcje prowadzi sie zazwyczaj w tem¬ peraturze od okolo —30°C do 30°C, korzystnie od —10°C do 5°C, w ciagu od 1 minuty do 1 godziny, korzystnie w ciagu 5—20 minut (w warunkach laboratoryjnych). Nastepnie do powstalej miesza¬ niny dodaje sie epichlorowcohydryne, np. epibro- mohydryne lub epichlorohydrnye, na ogól rozpusz¬ czona w rozpuszczalniku organicznym (etap 3). Do¬ dawanie prowadzi sie zwykle w temperaturze 20— —75°C, korzystnie 25—45°C, w ciagu od 1 minuty do 3 godzin, korzystnie w ciagu 10—30 minut (w warunkach laboratoryjnych). Stosunek molowy wo¬ dorku metalu do zwiazku z wolna grupa fenolo¬ wa otrzymanego w etapie 1 wynosi zwykle 1—5 :1, korzystnie 1,0—1,3 :1, a stosunek molowy zwiazku otrzymanego w etapie 2 (reakcji nie pokazano na schemacie) do epichlorowcohydryny wynosi zazwy¬ czaj 1—5 :1, korzystnie 1,0—1,3 :1. Odpowiednimi wodorkami metali sa np. wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek litu, itp. Jako obojetne rozpusz¬ czalniki organiczne mozna stosowac np. tetrahydro- furan, eter etylowy, dioksan, dwumetoksyetan, dwumetyloformamid, itp., a takze ich mieszaniny.Reakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych, korzystnie w atmosferze gazu obojetnego, np. azo¬ tu. Zwiazek o wzorze 4 korzystnie wyodrebnia sie przed jego uzyciem w nastepnym etapie, np. takimi znanymi metodami, jak stracanie woda, ekstrakcja, krystalizacja lub chromatografia. Opi¬ sy typowych zabiegów wyodrebniania podano w przykladach.Zwiazek o wzorze 4 przeprowadza sie latwo w zwiazek o wzorze 1 droga reakcji z monoalkilo- amina zawierajaca zadana grupe alkliowa, to jest izopropylowa lub Ill-rz.butylowa. Reakcje te pro¬ wadzi sie zazwyczaj w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze od ^10°C do 10ÓÓC, 6 korzystnie 10—509C, w ciagu okolo 1—48 godzin, korzystnie 3—18 godzin. Stosunek molowy aminy do zwiazku o wzorze 4 wynosi na ogól okolo 1— —30 :1, korzystnie 1—10 :1. Odpowiednimi obojet¬ nymi rozpuszczalnikami organicznymi sa np. ffie- io tanol, etanol, monoglim, itp., a takze ich miesza¬ niny. Powstale zwiazki o wzorze 1 mozna oddzie¬ lac i wyodrebniac znanymi metodami, takimi Jak odparowanie, krystalizacja, chromatografia, chro¬ matografia cienkowarstwowa, itp. Opisy przykia- 15 dowych metod oddzielania i wyodrebniania poda¬ no w przykladach.Zwiazki o wzorze 5 mozna wytwarzac bezposred¬ nio z odpowiednich zwiazków o wzorze 1, pod¬ dajac je reakcji z aldehydem zawierajacym zada- 20 ny podstawnik R*. Reakcje te mozna prowadzic w srodowisku alkanolu o niskiej masie czasteczko¬ wej, np. w srodowisku etanolu. Na ogól stosunek molowy aldehydu do zwiazku o wzorze 1 wynosi 1:10. Temperatura reakcji wynosi zazwyczaj 20— 25 —1409C, a ezas reakeji okolo 1—48 godzin. Odpo¬ wiednimi aldehydami sa np. formaldehyd, acetal- dehyd, benzaldehyd, p^aeetylobenzaldehyd, p-cyja- nobeznzaldehyd, p-chlorobenzaldehyd, p*karbóme- toksybenzaldehyd, itp., korzystnie formaldehyd, 30 acetaldehyd i benzaldehyd. W pewnych przypad¬ kach korzystne jest wprowadzenie do srodowiska reakeji mocnej zasady, np. izopropanolanu glinu, itp.Alternatywnie, zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie 35 droga ogrzewania aldehydu zawierajacego zadany podstawnik R1 i zwiazku o Wzorze 1 w obojetnym rozpuszczalniku organieznym, takim jak benzen, toluen, itp., z jednoczesnym azeotropowym usuwa¬ niem wódy. 40 Zwiazek o wzorze & mozna oddzielac i wyod¬ rebniac znanymi metodami, np. metodami pedany- mi w przykladach. Podczas oczyszczania nalezy ra¬ chowac ostroznosc, gdyz zwiazek a wzorze 8 Hrtwo ulega hydrolizie do zwiazku ó wzorze 1 w warun- 15 kach zasadowych i kwasowych.Jak stwierdzono powyzej, zwiazki o Wzorze 1 mozna latwo otrzymac poddajac hydrolizie odpo¬ wiednie 2wiazki o wzorze 5. Hydrolize kwasowa prowadzi sie w dogodny sposób dzialajac na zwia¬ zek o wzorze 5 odpowiednim kwasem organicznym, np. kwasem octowym, kwasem mrówkowym, kwa¬ sem szczawiowym, itp., albo kwasem nieorganicz¬ nym, np. kwasem solnym, kwasem siarkowym"itp.Hydrolize korzystnie prowadzi sie w warankaeh slabo kwasowych. Hydrolize zasadowa mozna j&o- wadzic dzialajac na zwiazek o wzorze 5 0 nia zasada, np. wodorotlenkiem sodowym^ przy czym reakcje te korzystnie prowadzi sie w wa¬ runkach slabo zasadowych. m Alternatywnie, hydrolize mozna prowadzic przy u- zyciu odpowiedniej* zywiey jonowymiennej w po¬ staci wodorowej lub wodorotlenowej. Dzieki od- wracalnósci reakcji przemiany zwiazku o wzorze 1 w zwiazek o wzorze 5, reakcja ta stanowi jedna 35 z metod oczyszczania zwiazków o wzorze 1. 50 D5l Farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1 lub 5 z kwasami mozna wytwarzac dro¬ ga ostroznego zobojetniania tych zwiazków odpo¬ wiednimi kwasami. Zazwyczaj zobojetnianie pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej, w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie do¬ branym tak, by addycyjna sól wytracala sie z roz¬ tworu zwiazku o wzorze 1 po wprowadzeniu wol¬ nego kwasu. Rozpuszczalnikami tego typu sa np. eter etylowy i octan etylu. Z tak otrzymanych soli addycyjnych mozna wytwarzac inne farmakologicz¬ nie dopuszczalne sole droga wymiany anionowej na odpowiedniej zywicy jonowymiennej. Sole zwiaz¬ ków o wzorze 1 i 5 mozna nastepnie latwo przepro¬ wadzac w wolne zasady droga reakcji z nieorga¬ nicznymi lub organicznymi zasadami, prowadzonej znanymi metodami.Zwiazki o wzorze 1 dzialaja leczniczo i usmie¬ rzajaco w leczeniu zaburzen ukladu sercowo-na- czyniowego u ssaków. Dzialanie terapeutyczne tych zwiazków polega przede wszystkim na wybiórczym blokowaniu preceptorów adrenergicznych serca, a poniewaz dzialaja one wybiórczo, zatem nadaja sie do leczenia chorób serca u pacjentów cierpiacych _vna astma i chroniczne przewlekle choroby pluc.Zwiazki o wzorze 1 sa szczególnie korzystne jako srodki leczace i usmierzajace w leczeniu takich chorób, jak niemiarowosc serca, dusznica bolesna, zwezenie tetnicy gl6wnej spowodowane przerostem, nerwiak przyzwojowy, nadczynnosc tarczycy, ze¬ spól hiperkinetyczny, tetralogia Fallota, zwezenie lewego ujscia zylnego z czestoskórczem, stany o- gólnej niedokrwistosci i nadcisnienie na tle zwiek¬ szonej pojemnosci minutowej serca zwiazanej ze stanem, nadczynnosci adrenergicznej. Zwiazki dzia¬ laja leczniczo i usmierzajaco zarówno w przypad¬ ku ostrych ataków tych chorób, jak i w postepo¬ waniu profilaktycznym majacym na celu zapobieg¬ niecie takim atakom lub zmniejszenie ich czesto¬ tliwosci. Stosowanie profilaktyczne jest szczegól¬ nie pozadane w celu zmniejszenia czestotliwosci ataków dusznicy bolesnej, gdyz leki podawane o- becnie ,{np. nitrogliceryna) jako srodki leczace te .. chorobe nie wykazuja potwierdzonego dzialania zapobiegawczego. Dodatkowe informacje na temat stosowania, dzialania i oznaczania 0-blokerów zna¬ lezc mozna w literaturze, np. w „Clinical Phar- macology and Therapeutics", Dotlery i inni, Vol. 10, nr 6, str. 765—797 oraz w cytowanych tam zródlach literaturowych.Zwiazki o wzorze 1 sa równiez uzyteczne w le¬ czeniu nadcisnienia i jaskry u ssaków.W leczeniu chorób serca, nadcisnienia i jaskry stosuje sie dawki zwiazków o wzorze 1 wynosza¬ ce okolo 0,01^5 mg na 1 kg wagi ciala. Scisle okreslenie dawki zalezy oczywiscie od sposobu po¬ dawania, stanu poddawanego leczeniu i pacjenta.Gdy zwiazki te stosuje sie w leczeniu chorób serca, takich jak niemiarowosc, podaje sie je na ogól doustnie lub dozylnie. W leczeniu jaskry, nadcis¬ nienia i takich chorób serca jak dusznica bolesna, zwiazki; najwygodniej podaje sie doustnie.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w róznych postaciach, zarówno bez domieszek innych sub¬ stancji, jak i w polaczeniu z innymi farmakolo- 6 994 & gicznie dopuszczalnymi substancjami, w formie pre¬ paratów do podawania doustnego i pozajelitowe¬ go. Na ogól podaje sie preparaty zawierajace zwia¬ zek o wzorze 1 i dopuszczalny farmakologicznie 5 nosnik, przy czym preparaty te moga równiez za¬ wierac inne substancje czynne stosowane w le¬ czeniu wymienionych wyzej chorób. Zwiazki o wzorze 1 podaje sie korzystnie w postaci farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli. Jako nosnik moz- 10 na stosowac substancje stala lub ciekla, przy uzy¬ ciu której sporzadza sie roztwór, dyspersje lub zawiesine substancji czynnej, przy czym nosniki moga ewentualnie zawierac niewielkie ilosci srod¬ ków konserwujacych i/lub buforujacych. Odpo- 15 wiednim srodkiem konserwujacym jest np. alko¬ hol benzylowy, itp., a odpowiednimi srodkami bu¬ forujacymi sa np. octan sodu, farmakologicznie dopuszczalne fosforany, itp.Preparaty ciekle moga miec np. postac roztwo- 20 rów, emulsji, zawiesin, syropów lub nalewek, przy czym moga one ewentualnie zawierac niewielkie ilosci srodków konserwujacych i/lub buforujacych.Korzystne jest by preparaty takie zawieraly daw¬ ki jednostkowe substancji czynnych. 25 Preparaty stale moga miec postac tabletek, prosz¬ ków, kapsulek, pigulek, itp., korzystnie zawiera¬ jacych dawki jednostkowe, co ulatwia podawanie i scisle dozowanie. Na ogól ilosc zwiazku o wzo¬ rze 1 w stalym preparacie wynosi okolo 5—50 mg. 30 Odpowiednimi nosnikami sa np. dopuszczalne w farmacji gatunki skrobii, laktozy, sacharyny so¬ dowej, wodórosiarczynu sodowego, itp.Opierajac sie na rezultatach badan zblizonych zwiazków mozna przewidziec, ze wiele zwiazków 35 o wzorze 1 bedzie wykazywac miejscowe dziala¬ nie znieczulajace. W celu osiagniecia takiego dzia¬ lania zwiazki te podaje sie miejscowo, sródskórnie lub podskórnie.Dzialanie zwiazków wytwarzanych sposobem we- 40 dlug wynalazku na uklad sercowo-naczyniowy ba¬ dano nastepujaco.Psy mieszance obu plci znieczulono przez dozyl¬ ne podanie pentobarbitalu sodu w ilosci 35 mg/kg, po czym co godzine podawano im jeszcze 5 mg/kg 45 tego srodka. Kazdemu ze zwierzat dostarczano po¬ wietrze za pomoca respiratora Harvad'a i kazde zwierze poddano zabiegowi obustronnego przecie¬ cia nerwu blednego. Sile skurczu prawej komory rejestrowano za pomoca wskaznika odksztalcen Walton-Brodie przyszytego do wolnej sciany pra¬ wej komory, cisnienie krwi ukladowej rejestrowa¬ no za pomoca kaniuli umieszczonej w tetnicy udo¬ wej, a cisnienie tchawicze rejestrowano za pomoca transduktora do pomiarów cisnienia krwi zylnej umocowanego przy uzyciu kaniuli do rurki intu¬ bacyjnej. Leki podawano przez kaniule umieszczo¬ na w tetnicy udowej, a dane zapisywano za po¬ moca dynografu Beckman'a typu R. Wszystkie le¬ ki podawano dozylnie, przy czym jednemu psu podawano tylko jeden badany (3-bloker. Badane zwiazki podawano w 4—6 dawkach wedlug jed¬ nej z nastepujacych kolejnosci: 0,01, 0,316, 0,1, 0,316, 1,0 i 3,16 mg/kg, 0,01, 0,0316, 0,1, 0,316 i 1,0 mg/kg lub 0,0316, 0,1, 0,316, 1,0 i 3,16 mg/kg, przy czym J5 przerwy miedzy podawaniem kolejnych dawek wy- \116 994 9 10 Tablica 1 Nr zwiazku 1 2 3 4 5 6 7 Zwiazek o wzorze 9 R1 wzór 10 wzór 10 wzór 11 wzór 11 wzór 12 wzór 13 wzór 13 R2 H Cl H H H H Cl ED50H.R. 0,019 0,036 0,034 0,033 0,060 0,121 0,085 ED-20 C.F. 5,38 4,91 3,82 3,00 3,91 3,42 4,82 ED20 T.P. 0,19 0,09 0,26 0,06 0,20 0,88 0,20 Wspól¬ czynnik wybiór¬ czosci 10,0 2,8 7,9 2,0 3,7 10,4 2,4 I.S.A. + ¦+ +¦+,+ 0 -. !+ ' 0 0 0 nosily 45 minut. W czasie trwania doswiadczenia zwi2rz;tom podawano srodek dzialajacy ogólnie po¬ budzajaco na (3-receptory, a mianowicie dwuhydrat siarczanu /±/-izoproterenolu, przy czym srodek ten podawano w dawkach 0,09 mikrograma/kg i 0,5 mikrograma/kg, odpowiednio w 10 i 20 minut po podaniu badanego (3-blokera. Po uplywie 30—40 sekund od podania kazdej dawki izoproterenolu od¬ powiadajacej 0,09 mikrograma/kg, podawano zwie¬ rzetom dawke histaminy /0,5—2,5 mikrograma/kg wywolujaca standardowe zwiekszenie cisnienia tchawiczego o 98—196 Pa. Po uplywie 10 minut od podania kazdej z dawek histaminy podawano zwierzetom 1-arterenol w dawce 0,75—1,0 mikro¬ grama/kg.Wartosci skumulowanej dawki kazdego z ba¬ danych (3-blokerów powodujacej zmniejszenie o 50% szybkosci tetna, która ulegla podwyzszeniu po podaniu 0,5 mikrogramów/kg izoproterenolu /ED50 H.R./, zmniejszenie o 20% sily skurczu pra¬ wej komory /ED—20 C.F./ oraz zmniejszenie o 20% ochrony izoproterenolowej /0,09 mikrograma/kg/ przeciw standarodowemu zwiekszeniu cisnienia tchawiczego wywolanemu dzialaniem histaminy /ED20 T.P.), okreslono stosujac program na maszy¬ ne cyfrowa aproksymujacy linie regresji wyzna¬ czona metoda niewaznych najmniejszych kwadra¬ tów i przechodzaca przez punkty odpowiadajace przetworzonym reakcjom. Wspólczynniki wybiór¬ czosci bedace wskaznikami stosunku dzialania wy¬ biórczego wzgledem serca do dzialania wybiórczego wzgeldem pluc obliczono dla kazdego badanego (3-blokera dzielac wartosc ED20 T.P. przez war¬ tosc ED50 H.R. Wspólczynnik wybiórczosci wiekszy niz 1 oznacza, ze badany zwiazek dziala wybiór¬ czo na (3-receptory serca. Srednie wartosci bada¬ nych parametrów dla kazdego z przebadanych zwiazków o wzorze 9 przedstawiono w tablicy 1. W tablicy tej we wszystkich zwiazkach, R3 oznacza grupe izopropylowa, za wyjatkiem zwiazku nr 4, w którego wzorze R3 oznacza grupe IH-rz. buty- lowa. Dane dla zwiazku nr 3 stanowia srednie wartosci z dwóch pomiarów.Toksycznosc /to jest LD50/ zwiazków o wzorze 1 oznaczono nastepujaco. Badania prowadzono sto¬ sujac 3—4 grupy myszy samców /ICR-Simonsen/, zawierajace po 5—8 osobników o wadze ciala 18— —27 g. Badany zwiazek rozpuszczono w kwasie i wodzie i podawano go dozylnie przez wprowa¬ dzenie do zyly ogonowej, po czym obserwowano 15 smiertelnosc wsród zwierzat. Kazde zwierze otrzy¬ malo inna dawke leku. Wartosc LD50 obliczono metoda Litchfield'a i Wilcoxon'a /J. Pharmacol. and Exptl. Therap., 96, 99—113, 1949/, a wyniki obliczen przedstawiono w tablicy 2. Nalezy zwró- 20 cic uwage, ze wyzsza wartosc LD50 oznacza mniej¬ sza toksycznosc leku.Tablica 2 Zwiazek o wzorze 1 R Grupa izopro¬ pylowa Grupa izopro¬ pylowa R2 H H Y grupa o wzorze 3 R5 H m 2 1 n 0 1 LD50 Dawka dozylna w mg/kg 34 23 Inne zwiazki o wzorze 1 wykazuja zblizona war¬ tosc toksycznosci.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady, które jednak nie ograniczaja zakresu tego wynalazku. W przykladach tych okreslenie „temperatura pokojowa" dotyczy temperatury 20°C, 45 procenty sa procentami wagowymi, a okreslenia „mol" lub „mole" dotycza gramoczasteczek. Okres¬ lenie „równowaznik" oznacza ilosc reagentu rów¬ na pod wzgledem liczby moli ilosci zwiazku, na który sie tym reagentem dziala, lub którym dziala 5( sie na ten reagent. Widma protonowego rezonan¬ su magnetycznego lub jadrowego rezonansu ma¬ gnetycznego 13c, o których mowa jest w przykla¬ dach sporzadzano przy czestotliwosci 100, 90 lub 60 MHz (nie podano znaków stalych sprzezenia), 55 a sygnaly oznaczono skrótami: s — singiel, bs -- szeroki singlet, d — dublet, dd- — podwójny dublet, t — triptet, dt — podwójny triptet, g — kwartet im — multiplet. Przy sporzadzaniu widm jako wzorzec wewnetrzny skali 8 stosowano czte- 60 rometylosilan, o ile nie podano inaczej. Zwiazki za¬ wierajace centra asymetrii i wykazujace czynnosc optyczna wyodrebniano w postaci racematu /±/, o ile nie podano inaczej. Zwiazki o wzorze 1 wyste¬ puja w postaci par enancjomerów. Zakresem ni- 65 niejszego wynalazku objety jest sposób wytwarza-116 994 11 12 nia kazdego z enancjomerów i izomerów optycz¬ nych tych zwiazków, a takze ich mieszanin. Zwiaz¬ ki o wzorze 1 wystepujace w postaci par enan¬ cjomerów mozna podawac w postaci mieszaniny raceftoieznej lub poszczególnych enacjomerów. W 5 pewnych przypadkach jeden z enancjomerów moze wykazywac silniejsze dzialanie w leczeniu nie- miarowtisci, lepsza wybiórczosc, itd., niz drugi z enancjomerów.Priyklad I. Wytwarzanie /endobicyklo[3.1.0]- i0 heksylo-6/metyloaminy. a/ t)o 10 g /ertdobicyklo[3.1.6jlieksylo-6/metanolu /patr* JACS, 85, SS2 /1963// w 60 ml bezwodnego eteru dodaje sie w ciagu 3 minut w temperaturze 5aC 12 g trojbromku fosforu. Po uplywie 15 minut 15 do roztworu eterowego dodaje sie wody z lodem, po czym roztwór przemywa &je kilkakrotnie woda.W Do roztworu 7,0 g azydku sodu w 100 ml dwuraetylosuliotlenku /DMSOJ i 5 ml wody doda* je sie w temperaturze 5°C bromek /endobicyklo- 2C [a.i^lJheksylo-6/metylu otrzymany w czesci a/ w 10 ml DMSO. Mieszanine miesza sie w tempera¬ turze 5°C w ciagu 45 minut i W temperaturze 70°C w ciagu 1 godziny, po czym rozciencza sie ja woda z lodem i ekstrahuje sie azydek /endobi- 25 cykl0|3.1.0]heksylo-6/metylu 100 ml heksanu. War¬ stwe heJssanowa przemywa sie kilkakrotnie woda roztwór suszy nad siarczanem magnezu i przesa* cza, po czym pod zmniejszonym cisnieniem od¬ parowuje sieheksan. 30 c/ Do zawiesiny 3,0 g wodorku glinowo-litowe- go w 159 ml eteru, ogrzewanej w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wkrapla sie w ciagu 1 godziny azydek z czesci b/ w 50 ml eteru.Roztwór chlodzi sie do temperatury 5°C i wkrapla ss don wode, dla usuniecia nadmiaru wodorku gli- nowolitowego. Roztwór eterowy suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i przesacza. Po odparowaniu ete¬ ru /e^debieyld6fli.d)heks340-«/met^ioamine pod¬ daje sie destylacji prózniowej metoda z kolby do 4l fcoiby.Pttykl*6 Ti. Wytwarzanie kwasu 3-/endobi- ty!do^§.1.0]heksyl6^/pró^iofKwego. fik) 0,# g ó^ttizótfrópyloarriiny w 50 ml tetrahy- droftframi TTttf*/ dodaje sie w temperaturze —78°C 45 i w atftidsffette azotu 44 ml butylolitu w heksa¬ nie, tb feztwóru dodaje sie w temperaturze ^2C*°C i,fg kwasu Octowego, po czym mieszanine pozastawia 3ie w temperaturze pokojowej w ciagu M minut /J. Órg. Chern. 37, 451 /1972Y. Mieszanine 50 rozciencz* sie 4 ml sze^ciometylótrdjamidu kwasu fosforowego i dodaje do niej w temperaturze 3**C bromek /endObieyldó[l!.0]hekSyló/metylu /otrzyma¬ ny z f,0 g /Brldoeyklót!l.l.0]heksylo*6/metanolu me¬ toda podana w przykladzie I a/. Mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1,5 go¬ dziny, po czym Y0l& ©ddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po zakwaszeniu mieszaniny za pomoca Ón kwasu solnego ekstrahuje sie kwas 3- /end6bicyklóf$.1.6]heksylO*6/propionowy dwoma 100 ml porcjami eteru. Warstwe eterowa przemywa sie wóda i ekstrahuje BO ml 1W§ wodorotlenku so¬ dowego. Warstwe Wodna przemywa sie 100 ml etetti i |k zakwaszeniu en kwasem solnym ekstra¬ huj }a etereln, siiszy nad siarczanem magnezu OT 55 60 i odsacza. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzy¬ muje sie 2,0 g zadanego zwiazku.Przyklad III. Wytwarzanie metylo-2-/endo- bicyklo[3,1.0]heksylo-6/etyloaminy. a/ Do 8,0 g 2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/etylo- aminy dodaje sie w temperaturze 5°C 15 ml 98*/o kwasu mrówkowego, a nastepnie 15 ml bezwodni¬ ka Octowego. Mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze 50°C w ciagu 1 godziny, po czym wylewa sie ja na pokruszony lód. Prowadzi sie przemywanie kolejno dwoma 75 ml porcjami wody, 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i woda, po czym roztwór przesacza sie i ekstrahuje eterem.Ekstrakt chromatografuje sie na zelu krzemion¬ kowym otrzymujac 3,5 g N-[2-/endobicykio[3.1.0]- ^heksylo*6/etylo]formamidu. b/ Formamid otrzymany w czesci a/ poddaje sie redukcji za pomoca 1,5 g wodorku glinowo-litowe- go metoda podana w przykladzie I c/. Otrzymuje sie 3,0 g metylo-z-/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/ety- loaminy.Przyklad IV. Wytwarzanie 2-chloro-4-/3-en- dobicyklo[3.1.0]heksylo-6-propanoiloamino/fenolu.Roztwór 1,5 g kwasu 3-/endobicyklo[3.1.0]heksylo- -6/propiOnowego w 10 ml chlorku tionylu ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym nadmiar chlor¬ ku tionylu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Roztwór tak otrzymanego chlorku 3- -endobicyklo[3.1.0]heksylo-6-propanoilu w 10 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperaturze 5°C do zawiesiny 1,4 g 2-chloro-4~aminofenOlu /patrz JACS, 45, 2192 /1923// w 50 ml THR, 50 ml chlor¬ ku metylenu i 4 ml trójetyloaminy. Mieszanine miesza sie w ciagu 3 minut, a nastepnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc rozpusz¬ cza sie w octanie etylu. Warstwe octanowa prze¬ mywa sie kolejno woda, 10*/o kwasem solnym, woda, 5d/t wodoroweglanem sodowym i woda, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik. Po przepro¬ wadzeniu chromatógrafowania preparatywnego o- trzymuje sie 1,1 g 2*chloro-4-/3-endobicyklo[3.1.0]- -heksylo-6-propanóiloamino/-fenolu.Przyklad V. Wytwarzanie kwasu 4-acetoksy- benzoesowego.Do zawiesiny 20 g kwasu 4-hydroksybenzoeso- wego w 150 ml THF i 150 ml chlorku metylenu dodaje sie 35 g trójetyloaminy, 35 g bezwodnika octowego i 3 g 4-dwumetyloaminopirydyny, po czym, mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, a nastepnie odparowuje rozpuszczalniki pod zmniej¬ szonym cisnieniem. DO pozostalosci dodaje sie 6n kwas solny i powstala zawiesine odsacza sie, prze¬ mywa woda i suszy, otrzymujac 20 g zadanego zwiazku.Przyklad VI. a/ Wytwarzanie 4-acetoksy-[2- -/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/*etylo]fenylomocznika i b/ Wytwarzanie 4-hydroksy-[2-/endobicyklo[3.1.0]- -etylo]fenylomocznika. 20 ml roztworu 3,0 g kwasu 4-acetoksybenzoeso- wego przyklad V/ w chlorku tionylu ogrzewa sie W temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna13 w ciagu 3 godzin. Po odparowaniu nadmiaru chlor¬ ku tionylu powstaly chlorek 4-acetoksybenzoilu rozpuszcza sie w temperaturze 5°C w 15 ml THF i 15 ml acetonu. Roztwór ten dodaje sie w ciagu 30 minut do 2 g azydku sodu w 10 ml wody, po czym mieszanine ekstrahuje sie dwoma 75 ml por¬ cjami toluenu i roztwór toluenowy przemywa kil¬ kakrotnie woda. Po wysuszeniu tego roztworu za¬ wierajacego azydek 4-acetoksybenzo£Lu za pomoca bezwodnego siarczanu magnezowego, mieszanine odsacza sie, a przesacz ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.Powstaly toluenowy rozwtór izocyjanianu 4-aceto- ksyfenylu chlodzi sie do temperatury 5°C i pod¬ daje reakcji z 2,2 g 2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo- -6/etyloaminy. Jako produkt reakcji otrzymuje sie mieszanine 4-acetoksy-[2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo- -0/etylo]fenylomocznika i 4-hydroksy-[2-/endobi- cykló[3.1.0]heksylo-6/fenylomocznika w stosunku 1:1. Mieszanine te w postaci roztworu w 50 ml metanolu poddaje sie reakcji z 10 ml 10% wod¬ nego roztworu wodorotlenku sodowego w tempe¬ raturze 60°C w ciagu 15 minut. Powstaly roztwór zakwasza sie 6n kwasem solnym i ekstrahuje 150 ml chlorku metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym, prze¬ sacza i chromatografuje na zelu krzemionkowym wyodrebniajac 1,7 g 4-hydroksy-[2-/endobicyklo[3.- -1.0]heksylo-6/etylo]-fenylomocznika.Przyklad VII. Wytwarzanie l,2-epoksy-3-{4- -[2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l- -fenoksy}propanu.W temperaturze 70°C poddaje sie reakcji w cia¬ gu 3 godzin 1,6 g 4-hydroksy-[2-/endobicyklo[3.1.0]- -heksylo-6/etylo]fenylomocznika /przyklad VI b/, 3,1 g weglanu sodowego, 8,0 g epibromohydryny, 15 ml wody i 150 ml metanolu, po czym metanol odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Do mie¬ szaniny dodaje sie 30 ml wody, po czym l,2-epoksy- -3-{4-[2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/etylou^eido]-lT -fenoksy}propan ekstrahuje sie 150 ml chlorku me¬ tylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym, przesacza i poddaje pre- paratywnej chromatografii na pokrytych zelem plytkach, otrzymujac 1,1 g l,2-epoksy-3{4-[2-/endo- bicyklo[3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l-fenoksy}pro- panu o temperaturze topnienia 89—90°C.Stosujac powyzszy tok postepowania z uzyciem odpowiednich reagentów otrzymuje sie 1,2-epóksy- -3-{4-[2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/metyloureido]- -l-fenoksy}propan o temperaturze topnienia 145— —147°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie f±f l-izopropy¬ loamino-3-{4-[2-/endobicyklo[3.1.0]-l-fenoksy]}- -propanolu-2.Do roztworu 10 g l,2-epoksy-3-{4-[2-/endobicyklo- [3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l-fenoksy}propanu /przyklad VII/ w 20 ml metanolu dodaje sie 5 ml izopropyloaminy, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 20 godzin. Po wyodrebnieniu powstalego zwiazku metoda chro¬ matografii cienkowarstwowej otrzymuje sie 910 mg zadanego produktu o temperaturze topnienia 102— —104°C.Stosujac inne pochodne 1,2-epoksydowe oraz izo- 6 994 14 propyloamine lub Hl-rz.butyloamine otrzymuje sie wyzej podana metoda ponizsze zwiazki w postaci racematu l±l: l-izopropyloamino-3-{4-[/endobicyklo[3.1.0]heksylo- 5 -6/metyloureido]-l-fenoksy}propanol-2 o tempera¬ turze topnienia 91—93°C, l-III-rz.butyloamino-3-{4-[/endobicyklo[3.1.0]heksy- lo-6/metyloureido]-l-fenoksy}propanol-2 o tempera¬ turze topnienia 99—101°C, io l-izopropyloamino-3-{2-chloro-4-[2-/endobicyklo- [3.1.0]heksylo-6/etylo-N-metyloureido]-l-fenoksy}- propanol-2 o temperaturze topnienia 77—78°C, l-izopropyloamino-3-{4-[2-/endobicyklo[3.1.0]heksy- lo-6/etylo-N-metyloureido]-l-fenoksy}propanol-2 o 15 temperaturze topnienia 125—126°C, l-izopropyloamino-3-{4-[2-/endobicyklo[3.1.0]heksy- lo-6/etylokarbonyloamino]-l-fenoksy}propanol-2 o temperaturze topnienia 115—117°C oraz l-izopropyloamino-3-{2-chloro-4-[2-/endobicyklo- 20 [3.1.0}heksylo-6/etylokarbonyloamino]-l-fenoksy}- propanol-2 o temperaturze topnienia 131—^133^.Przyklad IX. Ig l-izopropyloamino-3-{4-[2- -/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l-fe- noksy}prbpanolu-2 rozpuszcza sie w temperaturze 25 20QC w 10 ml eteru etylowego, po czym nad po¬ wierzchnia roztworu przepuszcza sie strumien bez¬ wodnego gazowego chlorowodoru do chwili od¬ barwienia sie cieczy znad osadu. Wytracony osad odsacza sie/ przemywa eterem etylowym i krysta- 3o lizuje z mieszaniny metanolu i eteru etylowego, otrzymujac krystaliczny chlorowodorek 1-izopropy- loamino-3-{4-[2-/endobicyklol3.1.0Jheksylo-6/etylo- ureido]-l-fenoksy}propanolu-2.Stosujac powyzszy tok postepowania otrzymuje 35 sie chlorowodorki zwiazków wymienionych w przy¬ kladzie VIII.Przyklad X. Ig l-izopropyloamino-3-{4-[2* -/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l-fe- noksy}propanolu-2 rozpuszcza sie w temperaturze 4« 20°C w 5 ml octanu etylu, po czym do roztworu dodaje sie 10 ml nasyconego roztworu kwasu ma¬ leinowego w eterze etylowym. Mieszanine pozosta¬ wia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojo¬ wej, po czym wytracony osad odsacza sie, prze- 45 mywa trzykrotnie eterem etylowym i krystalizuje z mieszaniny eteru etylowego i etanolu /10:1/, otrzymujac maleinian l-izopropyloamino-3-{4-[2- -/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l-fe- noksy}propanolu-2. 50 Stosujac powyzszy tok postepowania otrzymuje sie maleiniany zwiazków wymienionych w przy¬ kladzie VIII.Przyklad XI. 1 milimol 1-izopropyloaminy- -3-{4[2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l- 55 -fenoksy}propanolu-2 w 10 ml metanolu miesza sie z 20 ml acetaldehydu i 2 g izopropanolu glinu, po czym mieszanine miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 1 godziny. Rozpuszczalnik odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzy- 60 mujac 2-metylo-3-izopropylo-5-{4-[2-/endobicyklo- [3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l-fenoksy}metylo- oksazolidyny.Stosujac powyzszy tok postepowania otrzymuje sie z uzyciem innych aldehydów odpowiednie 2- §5 -podstawione pochodne 3-izopropylooksazolidyny.116 994 15 Zastepujac l-izopropyloamino-3-{4-[2-/endobicyklo- [3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l-fenoksy}propanol-2 innymi zwiazkami o wzorze 1 otrzymuje sie od¬ powiednie zwiazki o wzorze 5.Przyklad XII. 1 g 2-fenylo-3-III-rz.butylo-5- -{4-[2-/endobicyklo[3.1.0]etyloureido]-l-fenoksy}- metylopksazolidyny rozpuszcza sie w 50 ml eta- nplili, PO' czym na powstaly roztwór dziala sie w temperaturze 20°C 5°/o wodnym roztworem wodo¬ rotlenku. sodowego. Mieszanine odstawia sie mie¬ szajac ja co pewien czas, a po uplywie 0,5 godziny organiczna warstwe ekstrahuje sie chlorkiem me¬ tylenu, przemywa trzykrotnie woda* suszy- nad siarczanem magnezowym i odparowuje do sucha, otrzymujac l7lII-rz.butylo-3{4-[2-/endobicyklo- [3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l-fenoksy}propanol-2. r Stosujac powyzszy tok postepowania hyjdrolizu- je sie zwiazki o wzorze 5 podane w przykladzie XI, otrzymujac odpowiednie zwiazki o wzorze 1.Metoda ta otrzymuje sie. l-izopropyloamino-3-{4- -[2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/etyloureido]-l- -fenoksy} propanol-2, którego temperatura topnie¬ nia w stanie czystym wynosi 1039C.Przyklad XIII. 1 g 2-fenylo-3rIII-rz.butylo- -5-{4-[2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/etyloureido]- -1-fenoksy}metylooksazolidyny rozpuszcza sie w temperaturze 20°C w 20 ml metanolu zawieraja^ cego 4 ml 5°/o wodnego roztworu kwasu solnego.Po uplywie 30 minut mieszanine zobojetnia sie rozcienczonym wodnym roztworem weglanu sodo¬ wego, wlewa do wody i ekstrahuje octanem ety¬ lu. Ekstrakt odparowuje sie do sucha otrzymujac l-III-rz.butyloamino-3-{4-[2-/endobicyklo[3.1.0]- -heksylo-6/etyloureido ]Irfenoksy }propanol-2.Stosujac powyzszy tok postepowania poddaje sie hydrolizie zwiazki o wzorze 5 podane w przykla¬ dzie XI; otrzymujac odpowiednie zwiazki o wzo¬ rze 1; Metoda ta otrzymuje sie 1-III-rz.butyloami- no^3-{4-[2-/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/metylo- ureido]-l-fenoksy}propanol-2, którego temperatura topnienia w stanie czystym wynosi 100—102°C. i nieorganicznych1 zwiazków o wzorze 1.Przyklad 2CIV. Wytwarzanie soli organicznych zwiazków o wzorze 1. 16 100 mg wolnej zasady o wzorze 1 rozpuszcza sie w 10 ml octanu etylu, po czym dodaje sie stechio- metryczny nadmiar kwasu solnego w eterze lub kwasu maleinowego w metanolu i octanie etylu. 5 Powstale sole pdsacza sie krystalizuje z mieszani¬ ny metanol — octan etylu.Otrzymuje sie: 80 mg chlorowodorku l-izopropyloamino-3-{4-[2- -/endobicykloE3.1.0]heksylo-6/etylokarbonylQamino]-* ip -1-fenoksy}prqpanolu-2 o temperaturze topnienia 198^200°C, , 25 mg maleinianu l^izopropyloamino-3-{4-[2-/endo- bicyklo[3.1.0]heksylo-6/etylokarbonyloamino]-l- -fenoksy}propanoluT2 o temperaturze topnienia 15 198—19&°C, ; •¦-.¦,_ 90 mg chlorowodorku - l-izopropyloamino-3-{4-/en- dobicyklo[3.L0]heksylo-6/metyloureido]-l-fenoksy}- propanolu-^2 o temperaturze topnienia 187—188°C oraz 80 mg maleinianu l-izopropyloamino-3H{4- ?o -/endobicyklo[3.1.0]heksylo-6/metyloureido]-K -fenoksy}propanolu-2 o temperaturze topnienia 115—U7°C.. • \-o- ¦-¦: Zastrzezenie patentowe 25 : ¦ • • •¦¦! • ' " .-¦»¦¦ Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-ami- no-3-fenoksypropanolu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe izopropylowa lub grupe III-rz.butylowa, R2 oznacza atom wodoru, atom 30 chlorowca, grupe nitrylowa, grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, grupe acetylowa lub grupe propanoilowa, a R4 oznacza grupe o wzorze 2, w którym Y ozna¬ cza grupe o wzorze 3, w którym R5 oznaGza atom 35 wodoru lub grupe metylowa, n oznacza liczbe zero lub 1, a m oznacza liczbe 1 lub 2, a takze farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze. na zwiazek o wzoze 4, w któ¬ rym R2 i R4 maja wyzej podane znaczenie, dziala 40 sie izopropyloamina lub r 111-rz.butyloamina, po czym ewentualnie powstala sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade lub ewentual¬ nie powstaly zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól.116 994 0CH2CH(0H)CH2NHR R' l'Vzór'1 H.. XH,)mCYlC(0)NH H- -H ^mv'V Wzór 2 NR5 Wzór 3 R4 0CH2-CH-CH2 R2 o rij-R A • OCH2-CH —CH2 R2 Wzór 4 Wzór ^ K H R3116 094 H H K Wzór 6 NH(0)C(Y)n(Oym wr2 ox (D i^j (Z) COOH COOH R' R2 CN3 ii ° 0 j^ ox R' NCO OX , R' (CHJmNHR ,2/m /^) NH-CCO) N(CH2)m i R lAlzór? Schemat /116 994 OH NH5 R -C-N O (CH 2^m R2 (CH,)m iub 0__^_0H OH O-C-Cl + R"N=C=NR" R2 Schemat 2 NHC(CH ii O Vm Wzór 8 LH~— LH- /fzcr 9 Wzór 101WW4 ox R' R2 , OH 2)M(H)^ b)cpLchLorowcO- hydnjna A, ULHo UH Lhp R2 /yzct 4 R OH O-CH2 CH -CH,NHR k -R2 R' Schemat 3 -CH, NH /K«fr- // \...J CH£-CH2 NH Wzór 12 CH2-CHZ-INI- WMrf3 CH* I Bltk 847/82 90 egz A4 Cena zl 100 PL