Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-alkilowanych .pochodnych 2-aminoetanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza niepodstawiony lub grupa hydroksylowa jedno- lub dwukrotnie pod¬ stawiony rodnik fenylowy, pirydylowa, furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1 i Alk oznacza rodnik alkilenowy o 2—5 atomach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu lub, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik fenylowy sa od siebie oddzie¬ lone co najmniej 2 atomami wegla, oraz ich soli.- Grupa o wzorze la jest zwiazana z atomem wegla w rodniku Ar i moze zajmowac dowolne z mozli¬ wych polozen. W podstawionym grupa hydroksylo¬ wa rodniku fenylowym podana grupa zajmuje ko¬ rzystnie polozenie — 4.Rodnik o wzorze Ib moze podstawiac pierscien tego salicyloamidu w kazdym dowolnym z mozli¬ wych polozen.Rodnik alkilenowy Alk moze byc prostolancucho- wy lub rozgaleziony i stanowi np. rodnik 1,2-etyle- nowy, 1,2-, 2,3- lub 1,3-propylenowy, 1,4- lub 2,4- -butylenowy, lub 2-metylo-2,4-butylenowy przy czym zwiazany z atomem azotu atom wegla korzystnie jest rozgaleziony.Grupa pirydylowa jest grupa 2-, 3- lub 4-pirydy- lowa, Grupa furylowa jest grupa 2- lub 3-furylowar a grupa tienylowa jest grupa 2- lub 3-tienylowa.Solami zwiazków o wzorze 1 sa przede wszystkim sole addycyjne z kwasami, zwlaszcza farmakologie^ nie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z od- 15 20 25 powiednimi kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy lub fosforowy, albo z odpowiednimi organicznymi alifatycznymi, cykloalifatycznymi, aromatycznymi, aralifatycznymi lub heterocyklicznymi kwasami kar- boksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, gliko- lowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, a- skorbinowy, maleinowy, fumarowy, pirogronowy, benzoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy,, salicylowy, fenylooctowy, embonowy, metanosulfo- nowy, etanosulfonowy, hydroksyetanosulfonowy, ety- lenosulfonowy, 4-chlorobenzenosulfonowy, tolueno- sulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub cy- kloheksyloaminosulfonowy.Wskutek scislych zaleznosci miedzy nowymi zwiaz¬ kami w wolnej postaci i w postaci ich soli nalezy zgodnie z sensem i celem rozumiec pod pojeciem wolnych zwiazków i pod pojeciem soli ewentualnie tez im odpowiedajace sole lub wolne zwiazki.Te nowe zwiazki maja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. Glówne dzialanie tych nowych zwiazków polega na stymulacji sercowych receptorów-0 i moze byc dowiedzione np. na sercach jako dodatnie dzia¬ lanie inotropowe i dodatnie dzialanie chronotropowe.I tak w stezeniach od okolo 0,3 ng/ml wywoluje sie w wyizolowanym przedsionku swinki morskiej; wzrost czestosci i sily skurczu.Dodatnie dzialanie inotropowe i chronotropowe mozna stwierdzic tez in vivo (uspione koty) jako 117 155117 155 podwyzszenie maksymalnej predkosci wzrostu cis¬ nienia w lewej komorze (dp/dt) i czestosci uderzen serca przy dawce dozylnej od okolo 0,3 ^g/kg.. Po¬ szczególne zwiazki wykazuja przy tym wyraznie ko¬ rzystne dzialanie inotropowe.Nowe zwiazki powoduja nadto blokade adrener- gicznych receptorów-a, która mozna np. od okolo 100 ng/ml wykazac jako zahamowanie skurczu nor- adrenalinowego na wyizolowanym nasieniowodzie szczura.Nowe zwiazki wywoluja ponadto obnizenie cisnie¬ nia tetniczego krwi, które mozna wykazac od dawki okolo 0,003 mg/kg po zaaplikowaniu dozylnym na uspionych kotach.Niektóre z nowych zwiazków wykazuja wyraznie korzystne stymulowanie receptorów-^i serca w po- równanilu z receptorami-02 w naczyniach krwionos¬ nych i tchawicy, a w nastepstwie tego nalezy je traktowac jako kardioselektywne stymulatory-(|3.Nowe zwiazki mozna zatem stosowac jako stymu- latory-j3, zwlaszcza jako dodatnio inotropowe czynne srodki do leczenia niewydolnosci serca, same lub w polaczeniu z innymi preparatami, takimi jak gliko¬ zydy nasercowe.Podane nizej, kolejnymi numerami 1—10 oznako¬ wane zwiazki zbadano w celu okreslenia ich sty¬ mulujacego dzialania na adrenergiczne receptory-p: 1. alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 152—154°C; 2. alkohol a-{N[2-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo)-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 149—151°C; 3. alkohol «{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo}-4-hydroksybenzy- lowy; 4. alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo} -benzylowy; 5. alkohol tt-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo] -aminometylo} -hydroksybenzylowy; 15 20 30 35 40 6. alkohol a-{N-[2-(4-karbamoalo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo} -4-hydroksybenzylowy; 7. alkohol (R/-/-)-a- {N- [2-(3-karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy)-etylo] -aminometylo}-benzylowy; 8. alkohol {N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-1-metyloetylo]-aiminometylo} -[3-pirydylo] -me¬ tylowy; 9. alkohol a-{N^[2-(4jkarbamoilofenolcsy)-etylo]- -aminometylo}-4-hydroksybenzylowy, znany z przy¬ kladu 5 ze strony 17 opisu patentowego Republiki Federalnej Niemiec DDOS nr 2 135 678; 10. siarczan DL-izoproterenolu, znany zwiazek standardowy.Dla powyzszych zwiazków przeprowadzono omó¬ wione nizej próby a) i b). a) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty na wyizolowanym przedsionku serca swinki morskiej: Swinki morskie obu plci o ciezarze 250—450 g kaz¬ da uspiono przez dootrzewnowe wstrzykniecie Ure- tan'u w dawce 1,5 g/kg, a przedsionki serca ustawia sie w kapieli narzadu.Na przedsionku prawym, bijacym samorzutnie i /na przedsionku lewym, elektrycznie pobudzanym ze stala czestoscia 2,5 Hz, nieprzerwanie rejestro¬ wano czestosc uderzen prawego przedsionka i sile skurczu lewego przedsionka (skurcz izomeryczny wo¬ bec 0,5 g przednapiecia rozkurczowego). Kapiel na¬ rzadu zawierala 50 ml roztworu Krebs'a-Henselit'a o temperaturze 32°C, utlenionego mieszanina 95% Oz i 5% CO2. Dodawanie substancji nastepowalo ku¬ mulacyjnie. Wyniki zestawiono w tabeli I. b) Dodatnio inotropowe i chronotropowe efekty oraz wywieranie wplywu na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów: Koty obu plci uspiono za pomoca NembutaFu® (35 mg/kg dootrzewnowo +5 mg/kg/h dozylnie i przecieto im obustronnie nerw bledny. Mikrotypo- wy przetwornik cisnienia (o nazwie Miller C 350/5F) wsunieto przez prawa tetnice szyjna do lewej ko¬ mory serca. Nieprzerwanie rejestrowano nastepujace Tabela I Dzialania na sile skurczu i czestosc uderzen wyizolowanych przedsionków serca swinki morskiej Zwiazek lf 2: 3 4 5 6 7 8 9 10 Wzrost sily skurczu (= dodatnio inotropowe dzialanie) skutecznosc (EC50, ng/ml) * 0,7 1,5 0,3 1,2 0,4 1,3 1,5 0,6 60 1,0 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoproterenolu ** 55 55 100 40 100 85 30 30 85 100 Wzrost czestosci 1uderzen (= dodat- nio chronotropowe dzialanie) skutecznosc (EC50, ng/ml)* 0,2 0,5 0,1 0,6 0,3 3,5 2,2 0,8 30 0,7 relatywny roz^ miar dzialania w % dzialania izoproterenolu ** 70 85 100| 80 100 100 80 60 731 100 Iloraz skutecznosci chronotropia: inotropia 4:1 3:1 3 :1 2:1 1:1/ 1 :3 1:1 1 :V 2:1)' 1 :li *) EC« = stezenie, które powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalnego izoproterenolu = 100%117 155 parametry pomiarowe: cisnienie w lewej komorze, dP/dt w lewej komorze, srednie tetnicze cisnienie krwi (prawa tetnica pachowa) i czestosc uderzen serca. Zwiazki dozylnie aplikowano w rosnacych dawkach az do osiagniecia efektu maksymalnego.Na zakonczenie prób dozylnie podawano rosnace dawki siarczanu DL-izoproterenolu az do osiagniecia efektu maksymalnego. Maksymalne dzialanie sub¬ stancji wyrazono w procentach maksymalnego dzia¬ lania izoproterenolu i okreslono dawki powodujace polowe dzialania maksymalnego (ED50). Wyniki ze- bcano w podanej nizej tabeli II. tropowa skutecznosc (wzrost dP/dtmax) wyszczegól¬ nionych w tablicy 2, wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku substancji nr 1—6 i 8 jest 3—30 krotnie silniejsza, zas chronotropowa skutecznosc 5—150-krotnie silniejsza niz w przypadku substancji porównawczej nr 9/ Rozmiar dzialan na serce jest w przypadku wszy¬ stkich badanych" zwiazków jednakowy i odpowiada dzialaniu pelnej stymulacji spowodowanej przez izo- proterenol.Zwiazki nr 4 i nr 6, a takze substancja porów¬ nawcza nr 9 wykazuja silniejsza skutecznosc od- T a b e 1 a II Dzialania na maksymalna predkosc wzrostu cisnienia w lewej komorze serca dP/dtmax, na czestosc uderzen serca i na cisnienie tetnicze krwi u uspionych kotów Zwiazek 1 21 * 3 ' 4 5 6 8 ¦ 9 DL-izopro- terenol Wzrost dP/dtmax skutecznosc (ED50, nc/kg dozylnie) * 0,2 053 0.03 . 0,3 0,04 0,2 0,2 1 0,07 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoprotere¬ nolu ** ' 100 ^ 100 100 100 100 100 100 < 100 100 Wzrost uderzen serca skutecznosc (ED50; ng/kg dozylnie) * 0,4 0,5 0,05 0,8 0,05 1,4 0,3 7,5 : 0,09 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoprotere-. . nolu **< 100 100 100 70 100 100 100 100 100 Wzrost cisnienia tetniczego krwi skutecznosc 1 (ED50, ng/kg dozylnie) * 3i 1 0,3 3 ~1 5 — ~120 0,04 relatywny roz¬ miar dzialania w % dzialania izoprotefe- nolu ** 50 70 60 • " 50 90 80 30 | 60 100 | *) EDM = dawka, która powoduje polowe efektu maksymalnego **) Efekt maksymalny izoproterenolu = 100% W przypadku próby a) na wyizolowanych przed¬ sionkach serca swinek morskich inotropowa skutecz¬ nosc wyszczególnionych w tabeli I, wytworzonych sposobem wedlug wynalazku substancji nr 1—8, od¬ powiadajaca ilorazowi odwrotnosci danych stezen EC50 jest okolo 40—200-krotnie silniejsza niz skutecz¬ nosc substancji porównawczej nr 9.Rozmiar inotropowej stymulacji przez substancje nrSS, 5 i 6 jest silniejszy lub równy dzialaniu pelnej stymulacji spowodowanej przez izoproterenol.Chronotropowa skutecznosc badanych zwiazków jest 10—300 krotnie silniejsza niz skutecznosc sub¬ stancji porównawczej nr 9, natomiast rozmiar chro- notropowej stymulacji jest dla czesci nowych zwiaz¬ ków podobny, a dla drugiej czesci nowych zwiazków nieco wyzszy nizjlla substancji porównawczej nr 9.Substancja porównawcza nr 9 wykazuje lekko ko¬ rzystniejsza stymulacje receptorów chronotropowych, co widoczne jest z ilorazu skutecznosci chronotropia: inotropia = 2 :1. To samo dotyczy nowych zwiaz¬ ków nr 1—4. W przeciwienstwie do tego zwiazki nr 5, 7 i 8 maja zrównowazony iloraz skutecznosci, zas zwiazek nr 6 wykazuje nawet korzystna stymu¬ lacje inotropwa, co wynika z ilorazu skutecznosci chronotropia : inotropia = 1:3.W przypadku próby b) na uspionych kotach ino- 45 50 55 60 65 nosnie wzrostu dP/dtmax niz odnosnie wzrostu cze¬ stosci uderzen.Dawki niezbedne dla obnizenia cisnienia tetnicze¬ go krwi w przypadku wszystkich badanych zwiaz¬ ków, za wyjatkiem izoproterenolu, sa wyraznie wyz¬ sze niz dawki skutecznie dzialajace na serce, z czego wynika, ze zwiazki te, w przeciwienstwie do izopro¬ terenolu, dzialaja kardioselektywnie. Jako dalszy przejaw kardioselektywnej czynnosci badanych zwiazków nalezy uznac okolicznosc, ze rozmiar za ich pomoca osiagnietego spadku cisnienia tetniczego krwi jest mniejszy od powodowanego przez izopro¬ terenol.Wytworzone sposobem wedlug . wynalazku nowe zwiazki nr 1—8 nieoczekiwanie wykazuja wiec w obu ukladach prób znacznie silniejsze dodatnio ino- tropowe i dodatnio chronotropowe dzialanie niz zna¬ na, strukturalnie do nich podobna substancja porów¬ nawcza nr 9, a poza tym od chemicznie z nimi nie- spokrewnionej, prawie jednakowo dzialajacej sub¬ stancji odniesienia, tj. od izoproterenolu, róznia sie wyraznie lepsza kardioselektywnoscia.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie szcze¬ gólnie korzystnie omówione w przykladach zwiazki o wzorze 1 lub ich sole, zwlaszcza ich farmakologicz-117 155 8 nie dopuszczalne nietoksyczne sole addycyjne z kwa¬ sami.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie sposobem analogicznym do znanych metod.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym Xi oznacza atom wodoru, grupe benzoilowa lub nizsza grupe alkanoilowa o co najmniej 7 atomach wegla, lufo reaktywna pochodna kwasu karfooksylowego o wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji z amoniakiem a równoczesnie odszczepia sie ewentualnie obecne grupy Xi i wymienia na wodór, i otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie prze¬ prowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mie¬ szanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na oba diastereoizomeryczne racematy lub otrzymany ra- cemat ewentualnie rozdziela sie na enancjomery i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna, nie¬ toksyczna sól addycyjna z k\yasem.Reaktywnymi pochodnymi kwasów karboksylo- wych o wzorze 2 sa np. halogenki, takie jak chlorki lub bromki, nadto azydki, oraz bezwodniki kwaso¬ we, zwlaszcza mieszane bezwodniki kwasowe z np. nizszymi kwasami alkanokarboksylowymi, takimi jak kwas octowy lub propionowy, z nizszymi kwa¬ sami alkoksyalkilokarboksylowymi, takimi jak kwas 2-metoksyoctowy. , Reaktywnymi pochodnymi o wzorze 2 sa zwlaszcza estry, np. z nizszymi alkanolami, takimi jak metanol, etanol, izopropanol, Ill^rz.-butanol, nadto z nizszymi aryloalkanolami, takimi jak ewentualnie podstawio¬ ny nizszym rodnikiem alkilowym, np. metylowym lub nizsza grupa alkoksylowa, np. metoksylowa, alkohol benzylowy, albo z fenolami, ewentualnie zaktywo- wanymi przez odpowiednie podstawniki, np. przez atom chlorowca, przykladowo przez atom chlorowca w polozeniu-4, taki jak atom chloru w polozeniu-4, przez nizsza grupe alkoksylowa, przykladowo przez nizsza grupe alkoksylowa w polozeniu — 4, taka jak grupa metoksylowa w polozeniu — 4, przez grupe nitrowa w polozeniu — 4 lub grupe dwunitrowa w polozeniach — 2, 4, to jest np. z 4-chlorofenolem, 4-metoksyfenolem, 4-nitrofenolem lub 2,4^dwunitro- fenolem, nadto z cykloalkamolami, takimi jak cyklo- pentanol lub cykloheksanol które ewentualnie mo¬ ga byc podstawione nizszym rodnikiem alkilowym, np. metylowym. Reakcje te prowadzi sie w znany sposób, zwykle w obecnosci obojetnego rozpuszczal¬ nika, np. w temperaturze od okolo —10°C do +50°C w naczyniu zamknietym.Substaraty o wzorze 2 mozna otrzymywac w znany sposób, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze Ar-COCHg bromuje sie, grupa karbonylowa w tak otrzymanym zwiazku Ar-chlorowcoacetylowym re¬ dukuje sie np. boroetanem do ^rupy karbimolowej, a te poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2a, w któ¬ rym Xi ma wyzej podane znaczenie, albo z jej re¬ aktywna pochodna. Mozna tez zwiazek Ar-chloroW- coacetylowy poddawac reakcji z amina o wzorze 2a, a nastepnie przeksztalcac grupe karbonylowa w gru* pe karbinolowa.Mozna nadto zasade Schiffa, utworzona w reakcji zwiazku o wzorze 2b ze zwiazkiem karbonylowym o wzorze 2c, w którym- R oznacza rodnik alkilowy odpowiadajacy alkilenowymu rodnikowi Alk i za¬ wierajacy grupe karbonylowa, redukowac borowo¬ dorkiem, takim jak borowodorek sodowy. Redukcja ta moze równiez nastepowac za pomoca zaktywowa- 5 nego wodoru w obecnosci katalizatora uwodoronie- nia, np. katalizatora platynowego na nosniku weglo¬ wym. v . - Zwiazki karbonylowe-o wzorze 2c mozna nato¬ miast otrzymywac w znany sposób droga reakcji io zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze R—Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, zwlaszcza atom chloru.W zaleznosci od warunków postepowania i sub- stratów otrzymuje sie nowe zwiazki o wzorze 1 w 15 wolnej postaci lub w postaci ich soli, przy czym te nowe zwiazki lub ich sole moga wystepowac jako pólwodziany, jednowodziany, seskwiwodziany lub wielowodziany.Sole addycyjne tych nowych zwiazków z kwasami 20 mozna w znany sipcyscb, np. dzialajac srodkami za¬ sadowymi, takimi Jak wodorotlenki, weglany lub wodoroweglany metali alkalicznych lub jonity, prze¬ prowadzac w wolno zwiazki. Poza tym moga otrzy¬ mane wolne zasady tworzyc sole addycyjne z orga- 25 nicznymi lub nieorganicznymi kwasami, hp. z omó¬ wionymi kwasami, przy czym do wytwarzania tych soli stosuje sie zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie do tworzenia soli dopuszczalnych farmakolo¬ gicznie. 30 Te lub inne sole, zwlaszcza sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami, takie jak szczawiany lub nad¬ chlorany, mozna tez wykorzystac do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, przeprowadzajac te wolne zasady w sole, oddzielajac i oczyszczajac te 35 sole, oraz uwalniajac z tych soli ponownie zasady.Nowe zwiazki moga zaleznie od doboru substratów i drogi postepowania wystepowac jako enancjomery lub racematy, a jesli zawieraja te zwiazki co naj¬ mniej dwa asymetryczne atomy wegla, to moga wy- 4U stepowac jako mieszaniny racemiczne. Substraty mozna tez stosowac w postaci enancjomerów.Otrzymane mieszaniny racemiczne mozna na pod¬ stawie fizykochemicznych róznic frakcjonowanej krystalizacji, na oba stereoizomeryczne (diastereo- 45 izomeryczne) racematy.Otrzymane racematy "mozna znanymi metodami rozszczepiac na enancjomery; np. na drodze prze- krystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczal¬ nika, na drodze obróbki odpowiednimi mikroorga- 50 nizmamijub na drodze reakcji z optycznie czynna substancja, zwlaszcza z kwasem, tworzaca sole ze zwiazkiem racemicznym, i rozdzielenia tak otrzy¬ manej mieszaniny soli, np. na podstawie róznych rozpuszczalnosci, na sole diastereoizomeryczne, z 55 których uwalnia sie wolne enancjomery dzialajac od¬ powiednim srodkiem.Szczególnie rozpowszechnionymi kwasami optycz¬ nie czynnymi sa np. odmiany D- i 1- kwasu wino¬ wego, dwu-o-toluenowinowego, jablkowego, migda- 60 lowegó, kamforosulfonowego, glutaminowego, aspa- faginowego i chinowego. Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obu enancjomerów.Sposób wedlug wynalazku' obejmuje równiez te warianty postepowania, w których skladniki reakcji 65 stosuje sie ewentualnie w postaci ich soli.117 155 Celowo do przeprowadzenia reakcji wedlug wy- v nalazku stosuje sie takie substraty, które prowadza do otrzymania omówionych we wstepie opisu pro¬ duktów koncowych a zwlaszcza do specjalnie opi¬ sanych i wyróznionych produktów koncowych.Substraty te sa znane lub, jesli sa nowe, moga byc otrzymane znanymi metodami, podanymi wyzej lub np. analogicznymi do podanych w przykladach.Nowe zwiazki o wzorze 1 moga znalezc zastoso¬ wanie w postaci preparatów farmaceutycznych, za¬ wierajacych farmakologicznie czynna ilosc substancji czynnej, ewentualnie razem z farmakologicznie do¬ puszczalnymi nosnikami, które nadaja sie do poda¬ wania dojelitowego, np. doustnego, lub pozajelito¬ wego i moga byc nieorganiczne lub organiczne, stale lub ciekle. < . I tak stosuje sie tabletki ltfb kapsulki zelatynowe, które zawieraja substancje czynna razem z rOzrze- dzalriikami, np. laktoza, dekstroza, sacharoza, man¬ nitem, sorbitem, celuloza i/lub z gliceryna i/lub ze srodkami poslizgowymi,, np. ziemia okrzemkowa, tal¬ kiem, kwasem stearynowym lub jego solami, takimi jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub z glikolem polietylenowym.Tabletki moga równiez zawierac srodki wiazace, np. glinokrzemian magnezu, skrobia, takie jak skro¬ bia kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ze strzalki wodnej, zelatyne, tragakant, metyloceluloze, sól so¬ dowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwinylopiro- lidon, a w razie potrzeby srodki rozkruszajace, np. skrobie, agar, kwas alginowy lub jego sól, taka jak alginian sodowy, i/lub mieszaniny pieniace, lub srod¬ ki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i slo¬ dzace. - Nowe zwiazki farmakologicznie czynne mozna sto¬ sowac w postaci preparatów podawanych pozajeli¬ towe lub w postaci roztworów do wstrzykiwan. Ta¬ kie roztwory sa korzystnie izofonicznymi wodnymi roztworami lub, zawiesinami, przy czym te mozna wytwarzac przed uzyciem, np. w przypadku liofili¬ zowanych preparatów, które zawieraja sama sub¬ stancje czynna lub razem z nosnikiem, np. manni¬ tem.Preparaty farmaceutyczne moga byc wyjalowione i/lub moga zawierac substancje pomocnicze, np. srod¬ ki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace i/lub emul¬ gujace, wspólrozpuszczalniki, sole do regulowania cisnienia osmotyczriego i/lub substancje buforowe.Tepreparaty farmaceutyczne, które w razie potrzeby moga zawierac dalsze substancje farmakologiczne czynne, sporzadza sie w znany sposób, np. za po¬ moca tradycyjnych sposobów mieszannia, granulo¬ wania, drazetkowania, roztwarzania lub liofilizowa¬ nia i zawieraja one okolo 0,1-^100%, zwlaszcza okolo 1—50%, a liofilizaty nawet do 100% substancji czynnej.Dawkowanie moze zalezec od róznych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek, wiek i indy¬ widualny stoi. I tak calodzienne dawki w przy¬ padku aplikowania stalocieplnym o ciezarze okolo 70 kg wynosza korzystnie Okolo 0,005—0,1 g.Podane nizej przyklady objasniaja blizej wyna¬ lazek, przy czym temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przjrkld I. Roztwór 1,7 g surowego alko- 10 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 holu a- {N-[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfenoksy)- -l-metyloetylo]}-benzylowego w 10 ml dioksanu za¬ daje sie 20 ml stezonego roztworu amoniaku i pozos¬ tawia w temperaturze pokojowej w ciagu 60—70 go¬ dzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, rozpusz¬ czany 75 ml octanu etylowego i przemywa 10 ml nasyconego, wodnego roztworu chlorku sodowego.Po odparowaniu warstwy organicznej otrzymuje sie surowy alkohol a-{NH[2-(3-karbamoilo-4-hydroT ksyfenoksy)-l-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy jako mieszanine diastereoizomerów w postaci oleju, który krystalizuje sie z niewielkiej ilosci -, octanu etylowego,, otrzymujac produkt o temperaturze top¬ nienia 120—140°C.Substraty wytwarza sie w sposób nastepujacy. a) Roztwór 3,4-g 2,5-dwuhydroksybenzoesanu me¬ tylowego, 4,0 g trójetyloamihy i- 2,8 g chloroacetonu w 40 ml acetonitrylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Po dodaniu 1,4 g chloroacetonu i 1,3 g trójetyloamihy ogrzewa sie mieszanine reakcyjna nadal w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia, po czym odparo¬ wuje sde, pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml toluenu, roztwór przemywa sie 10 ml wody, nastepnie 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego i chromatografuje na 200 g zelu krzemionkowego.« Toluenem najpierw wyeluowane frakcje zawieraja 5-(2-ketopropoksy)-salicylan metylowy, który po przekrystalizowaniu z izbpropanolu wykazuje tem- peratre topnienia 80—82°C. b) Roztwór 0,8 g alkoholu a-(aminometylo)-benzy- lowego i 1,2 g 5-(2-ketopropoksy)-salicylanu mety¬ lowego w 40 ml metanolu uwodornia sie w obec¬ nosci 0,1 g katalizatora platynowego na nosniku we¬ glowym. •' . Na drodze saczenia i odparowania otrzymuje sie surowy alkohol a-{N-[2-(3-karbometoksy-4-hydro- ksyfenoksy)-1-metyloetylo]-aminoetylo} -benzylowy w postaci zóltawego oleju, który na surowo poddaje sie dalszej reakcji.P r z yk l d II. Roztwór 1,63 g surowego al¬ koholu a- {N-[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfenoksy)- -etylo]-aminometylo}-benzylowego w 10 ml dioksanu poddaje sie reakcji z 20 ml stezonego amoniaku, ana¬ logicznie jak w przykladzie I. Po obróbce otrzymuje sie surowy alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy)-etylo] -aminometylo}-benzylowy_ o tem-y peraturze topnienia 174—175°C (z niewielkiej ilosci etanolu).Jako substrat niezbedny alkohol a-{N-i[2-(3-kar- bometoksy-4-hydroksyfenoksy)-etylo]-aminometylo}- -benzylowy mozna otrzymywac na drodze reakcji 14,5 g tlenku fenyloetylehu i 20 g 5-(2-aminoetoksy)- -:salicylanu metylowego w 50 ml izopropanolu w cia¬ gu 30 minut ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i nastepnego odparowania roz¬ puszczalnika, uzyskujac surowy produkt, który bez¬ posrednio mozna poddac dalszej reakcji.Przyklad III. -Roztwór 1,91 g surowego alkoholu a- {NH[2H(3-karbometoksy-4-acetoksyfeno¬ ksy)- 1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowego w 15 ml dioksanu zadaje sie 40- ml stezonego roztworu amoniaku i poddaje obróbce analogicznej jak w przy¬ kladzie I, otrzymujac oleisty surowy alkohol a-{N- -[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-! -metyloety-11 lól-aminometylo} -benzylowy w postaci mieszaniny diastereoizomerów, która po przekrystalizowaniu z niewielkiej ilosci octanu etylowego wykazuje tempe¬ rature topnienia 120—14pcC. Droga frakcjonowanego przekrystalizowania z izopropanolu otrzymuje sie obie pary enancjomerów o temperaturze topnienia 166—168° lub 152—154°.Substrat mozna otrzymywac w sposób nastepujacy. a) Roztwór 4,25 g 2-&cetoksy-5-hydroksybenzóe- sanu metylowego poddaje sie reakcji, analogicznie jak w przykladzie la) z 2,8 g chloracetonu, Po ob¬ róbce otrzymuje sie 5-(2-ketopropoksy)-2-acetoksy- benzoesan metylowy jako surowy produkt. b) Roztwór 0,8 g alkoholu a-(aminometylo)-ben- zylowego i 1,43 g 5-(2-ketopropoksy)-2-acetoksyben- zoesanu metylowego uwodornia sie analogicznie jak w przykladzie Ib). Po obróbce otrzymuje sie surowy alkohol a-{N-[2-(3-karbometoksy-4-acetoksyfenoksy)- M-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy, który sto¬ suje sie bezposrednio w dalszej reakcji.Przyklad IV. Postepujac analogicznie jak w poprzednich przyladach i stosujac odpowiednie substraty, otrzymuje sie'nastepujace zwiazki lub ich sole: a) alkohol ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy w po¬ staci mieszaniny diastereoizomerów o zakresie tem¬ peratury topnienia 140—156°, przy czym przez frak¬ cjonowana krystalizacje z metanolu ptrzymuje sie obie pary enancjomerów o temperaturze topnienia 171—173° lub 149—151°; b) alkohol a-{N-[2-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy o temperaturze topnienia 141—142° i o temperaturze topnienia chlo¬ rowodorku 240—242°; ' c) a-{N"[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-1- -metyloetylo]-aminometylo} -[3-pirydylo]-metanol w postaci obojetnego fumaranu o temperaturze topnie¬ nia 192—196° (spieka sie od temperatury 187°), w któ¬ rym przewaza zawartosc jednej pary enancjomerów (-80%); d) «-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-l- -metyloetylo] -aminometylo}-[2-pirydylo]-metanol w postaci brunatnego oleju, który tworzy obojetny fu- maran (z metanolu) o temperaturze topnienia 147— 165° i stanowi mieszanine diastereoizmerów; e) alkohol a-{Nn[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno¬ ksy)-1-metjrloetylo]-aminometylo}-4-hydroksybenzy- lowy, który z polowa równowzanikowej ilosci kwa¬ su fumarowego w metanolu tworzy obojetny fuma- ran, krystalizujacy pod dluzszym czasie z acetonu w postaci mieszaniny diaJstereoizomerów o tempera¬ turze topnienia 185—195°, z niej zas na drodze krys¬ talizacji frakcjonowanej z metanolu mozna otrzymac jednorodna pare enancjomerów o temperaturze top¬ nienia 209—219° (z rozkladem); f) alkohol R-/-/-a-{N-i[2-(3-karbamoilo-4-hydroksy- fenoksy)-1-metyloetylo]-aminometylo} -benzylowy w postaci czystego enancjomeru o temperaturze top¬ nienia 180—184° i o skrecalnosci [«]q =—31 ±1° (1%i w metanolu); g) alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo} -4-hydroksybenzylowy o temperaturze topnienia 194—196° (z ukladu metanol- -izopropanol); 117 155 12 h) alkohol a-{N-[2-(2-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy o temperaturze topnienia 122—123° i o temperaturze topnienia chlo¬ rowodorku 190—191° (z ukladu metanol-izopropanol); 5 i) alkohol a-{N-i[3-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno¬ ksy)-propylo]-aminome\ylo}-benzylowy o temperatu¬ rze topnienia 208^210°; j) a-{N-i[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-ety- lo]-aminometylo}-[2-pirydylo]-metanol o temperatu- 10 rze topnienia 169—170° (z ukladu etanol-metanol); k) a-{N-[2^(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-ety- lo]-aminometylo}-[2-furylo]-metanol o temperaturze topnienia 169—171°; 1) «-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-ety- lo]-aminometylo}-[2-tienylo]-metanol o temperaturze topnienia 158—161° (z malej ilosci izopropanolu) i po przekrystajizowaniu ponownym o podwyzszonej tem¬ peraturze topnienia 171—172°; 20 m) alkohol S-/+/-a-{NH[2-(3-karbamoilo-4-hydro- ksyfenoksy) -1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylo- n wy, który prze? krystalizacje z octanu etylowego otrzymuje sie w postaci mieszaniny diastereoizome¬ rów o temperaturze topnienia 146—161°. 25 Na drodze frakcjonowanej krystalizacji z izopro¬ panolu otrzymuje sie czysty enancjomer alkoholu S-/+/-a-{N-[2-(3-.karbamoilo-4-hydroksyfenoksy)-l- -metyloetylo] -aminometylo}-benzylowego o tempera¬ turze topnienia 160—162°. 30 Przez zobojetnienie otrzymanego po frakcjonowa¬ nej krystalizacji, zasadowego lugu macierzystego me¬ tanolowym roztworem kwasu solnego i przez frak¬ cjonowana krystalizacje chlorowodorku z metanolu otrzymuje sie drugi enancjomer w postaci chlorowo- 35 dorku o temperaturze topnienia 181—183°. Oba enan- cjomery w postaci chlorowodorków wykazuja jed¬ nakowa skrecalnosc wlasciwa [a]^ =+33° ±1° (c=l, metanol), róznia sie jednakze pod wzgledem' widma 13C-MRJ; 40 n) alkohol a-{N-[2-(4-karbamoilo-3-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo} -4-hydroksybenzylowy o temperaturze topnienia 181—182°; o) alkohol a-{N-tS-LS-karbamoilo^-hydroksyfeno¬ ksy)-propylo]-aminometylo}-benzylowy o temperatu- 45 rze topnienia chlorowodorku 189—192°; p) alkohol lo)-propylo]-aminometylo}-benzylowy o temperatu¬ rze topnienia 151—153°; 50 q) alkohor a-{N-[2-(3-karbamóilo-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-3,5-dwuhydroksybenzylo- wy w postaci brunatnej pianki. Zwiazek ten w sul- fotlenku szesciodeuterodwumetylowym jako rozpusz¬ czalniku charakteryzuje sie nastepujacymi s^gnala- 55 nii w widmie protonowego rezonansu jadrowego: przesuniecie chemiczne: 2,74 (d, 2H), 3,0 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,5 (t, 1H), 6,1 (d, 1H), 6,24 (d, 2H),. 6,8 (d, 1H), 7,05 (g, 1H), 7,47 (d, 1H); r) alkohol a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- co ksy)-l,l-dwumetyloetylo]-aminometylo}-benzylowy o temperaturze topnienia 121—123° i o temperaturze topnienia obojetnego fumaranu 209—210° (z meta- f nolu); s) alkohol (R-/-/-)-a-{N-[2-(3-karbamoilo-4-hydro- 65 ksyfenoksy)-etylo]-aminometylo} -benzylowy o tern-13 peraturze topnienia 166—172° i o skrecalnosci [oi]d = = —23 ±1° (0,6% w metanolu); t) alkohol (S/-/+)-a-{N^2-(3^karbamoiló-4-hydro- ksyfenoksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy o tem¬ peraturze topnienia 166—172° i o skrecalnosci [a] = = +23 ±1° (0,6% w metanolu); u) alkohol a-{N-[4-!(3-karbamoilo-4-hydroksyfeno- ksy)-butylo]-aminometylo}-benzylowy w postaci bro- mowodorku o temperaturze topnienia 154—155°.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-alkilowanych pochodnych 2-amLnoetanolu o wzorze 1, w którym Ar oznacza niepodstawiony lub grupe hydroksylowa jedno- lub dwukrotnie podstawiany rodnik fenylowy, pirydylowy, furylowy lub tienylowy, n oznacza liczbe zero lub 1, Alk oznacza rodnik alkilanowy o 2—5 atomach wegla, przy czym atom azotu i atom tlenu lub, w przypadku gdy n oznacza zero, rodnik feny¬ lowy sa od siebie oddzielone co najmniej 2 atomami wegla, oraz ich soli, znamienny tym, ze .zwiazek o wzorze 2, w którym Xi oznacza atom wodoru, grupe benzoilowa lub nizsza grupe alkanoilowa o co naj¬ wyzej 7 atomach wegla, lub reaktywna pochodna kwasu karboksylowego o wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji z amoniakiem i równoczesnie odszczepia sie ewentualnie obecne grupy Xt i wymienia na wodór, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek, i/lub otrzymana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na oba diaste- reoizomeryczne racematy lub otrzymany racemat ewentualnie rozdziela sie na enacjomery, i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna, nietoksyczna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat o wzorze 2 stosuje sie karboksylan 1155 14 nizszego alkanolu o 1—4 atomach wegla, przy czym Xx oznacza atom wodoru, a Alk, Ar i ri maja zna¬ czenie, podane w zastrz. 1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 5 jako substrat o wzorze 2 stosuje sie karboksylan metylowy, przy czym Xi oznacza atom wodorux a Alk, Ar i n maja znaczenie, podane w zastrz. 1. - 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie stezony roztwór amoniaku. w 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-i[i2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo] -aminometylo}-benzylowy podda¬ je sie reakcji ze stezonym roztworem amoniaku. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 15 alkohol a-{NH[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy poddaje sie re¬ akcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a- {N-{2-(3-karbometoksy-4-acetoksyfenoksy)- 20 -1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy poddaje sie reakcji ze stezanym roztworem wodnym amoniaku. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-[2-(3-karbometoksy-4-hydroksyfeno- ksy)-l-metyloetylo]-aminometylo) -4-hydroksybenzy- 25 Iowy poddaje sie reakcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a-{N-[2-1(4-karbometoksy-3-hydroksyfeno- ksy)-1-metyloetylo]-aminometylo}-benzylowy podda- 30 je sie reakcji ze stezonym roztworem wodnym amo¬ niaku. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol a- {N-[2-(3-karbometaksy-4-hydroksyfeno- ksy)-etylo]-aminometylo}-4-hydroksybenzylowy pod- 35 daje sie reakcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku. 11.' Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze alkohol (R/-/-)-a-{N-[2-(3-karbqmetoksy-4-hydroksy- fenoksy)-etylo]-aminometylo}-benzylowy poddaje sie 40 reakcji ze stezonym roztworem wodnym amoniaku.117 155 OH Ar-CH-CH2- N- Alk - (0) n^-CONH; OH H Wzór i ,0H -CH-CH2-N-Alk-(0) rr^CONHz i i OH H Wzór io Ar-CH-CH2-N-Alk-(0)n- OH H Wzór 4b o-x, Ar-CH-CH2-N-Alk-(0) n^j-COoH OH H Wzór 2 0-Xt H2N-Atk-(0)n^G^COOH Wzór 2a Ar-CH-CH2-NH2 l OH Wzór 2b o-x, R" ° "^-COOH HO Wzór 2c ^COOH Wzór 3 LDA — Zaklad 2 — zam. 674/82 — 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL