JPH02258749A - ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン - Google Patents

ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン

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JPH02258749A
JPH02258749A JP1324206A JP32420689A JPH02258749A JP H02258749 A JPH02258749 A JP H02258749A JP 1324206 A JP1324206 A JP 1324206A JP 32420689 A JP32420689 A JP 32420689A JP H02258749 A JPH02258749 A JP H02258749A
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hydrogen
alkyl
phenyl
hydroxy
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JP1324206A
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Ghanshyam Patil
ガーンシヤイアム・パテイル
William L Matier
ウイリアム・エル・マテイア
Khuong H X Mai
クーオン・エイチ・エツクス・マイ
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EI Du Pont de Nemours and Co
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の背景） 本発明の化合物はその薬学的に価値のある特性により有
用であり、β−アドレナリン性遮断活性を示し、緑内障
の処置においても有用である。
本発明は心臓疾患の処置または予防にも関する。特に、
本発明はβ−アドレナリン性遮断剤を投与することから
なる新規な心臓疾患の処置または予防方法およびそのよ
うな方法において有用な化合物に関する。
心臓、肺臓、血管組織および他の器官においてβ−アド
レナリン受容体の交感神経刺激を遮断する化合物を治療
や予防に使用することはよく記述されている。典型的に
は、これらの化合物を虚血性心臓疾患または心筋梗塞に
なった患者に心臓の働き、すなわち、心拍速度および収
縮力を減少させる治療上の目的で投与される。
心臓の働きを減少させると酸素要求が減少し、そしてま
た現実には酸素供給が増加する。すなわち、心臓の働き
を低下させることはそれ以上の組織損傷を回避する助け
となり、しかも狭心症から解放させることが可能となる
のである。
またβ−アドレナリン性刺激はカテコールアミン量を増
加させるので不整脈の原因となったり、悪化させＩ；り
する。すなわち、β−遮断剤は不整脈からの危険性を低
減するために使用されうる。
（発明の要約） 本発明は次の式 で表される化金物または薬学的に許容し得るその塩で表
わされる； ここで、Ｒ，基は炭素原子１〜約６個のアルキル、炭素
原子２〜約６（１ｔのアルケニル、炭素原子２〜約１０
個のアルキニル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキル
、アルキル基が炭素原子１〜約６個を含有するアルコキ
シ、ハロゲン、アセトアミド、アミン、ニトロ、炭素原
子１〜約６個のアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素原子
１〜約６個のヒドロキシアルキル、シアンまたはアルキ
ル基が炭素原子ｌ〜約６個を含有するアリールアルコキ
シであってよ＜　、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素または
ヒドロキシル基または水素またはヒドロキシル基いずれ
かの組み合わせであり　　； Ｗは炭素原子１〜約ＩＯ個のアルキレンを表わし； Ｂは−ＮＨＣＯＲイーＮＨＣＯＮＲｓＲａ、または−Ｎ
ＨＣＯＯＲ。
〔ここでＲ５およびＲ６は同一か異なって水素、炭素原
子１〜約６１のアルキル、アルキル基が同一か異なって
炭素原子１〜約６個を含有するアルコキシアルキル、炭
素原子３〜約８個のシクロアルキル、炭素原子２〜約６
個のアルケニル、炭素原子２〜約６個のアルキニル、フ
ェニルまｔ；は炭素原子１〜６１１１のアルキルで置換
されたフェニル、フラニル、チオフェニル、イミダソー
ル、オキサゾールまたはインドール、アルアルキル（こ
こでアルキル基は炭素原子１〜約６個で、アリール基は
炭素原子１〜約６個のアルキルで置換されたフェニルま
たは未置換フェニルを表わす）でもよく、またはＲ，８
よびＲ１はＮと一緒になり、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成
してもよいが、ただしＢが−ＩＪＨｃＯＯＲＩの場合は
Ｒ５は水素ではない〕を表わす。
本発明の化合物には、種々の器官におけるβ−アドレナ
リン受容体を選択的に遮断するものがある。心臓におけ
るβ−受容体は一般にβ。
受容体と称せられ、血管拡張と気管拡張を伴う受容体は
β、受容体である。選択的なβ−遮断剤が心臓疾患の処
置に好ましいのは、それが高血圧や気管支収縮を引き起
こす可能性が低いからである。数種の選択的なβ１アド
レナリン遮断剤が開示されている（Ｓｍｉｔｈ、　Ｌ、
Ｈ，、Ｊ、Ａｐｐｌ。
Ｃｈｅ＋ｎ、旧ｏｔｅｃｈｎｏ１．．２８．２０１〜２
０２（１９７８））　。はとんどの化合物は１−アミノ
−３−アリールオキシ−２−グロバノールを構造的に変
化させたものである。
本発明の化合物はこの化合物を眼に局所投与することに
よる緑内障の処置または眼内圧低下のためにも有用であ
る。
本発明の化合物は温血動物に対して経口的にまたは非経
口的に投与してもよい。これらは−般に薬学的担体と共
に投与される。“薬学的担体”という用語は、本発明に
おいて、投与単位剤形に適するならいかなる媒体をも意
図し、そして、すなわち、錠剤媒体または薬学的に許容
し得るベヒクルまたは通常静脈内や筋肉内の液剤中で使
用されるような溶液も含むものとする。
本化合物を含有する薬学的組成物は非経口的または経口
的投与形態で温血動物に投与することが出来る。非経口
投与では、時間当たり患者の体重１ｋｇあたり約０．０
０１〜約１００＋ＩＩｇが有用でありそして１日あＩ；
り総用量は０．２〜２ｇまでが、ヒトも含めて大形動物
では適当な範囲である。
好ましい投与範囲は１時間あたり体重１ｋｇにつき約０
．０１〜約１０ｍｇである。適当な静脈内投与形態は本
発明の化合物または薬学的に許容し得るぞ・つ塩の滅菌
溶液であり、活性化合物を約０．０５％〜２％ｗ／ｖの
範囲で含有する。本発明の化合物を例えば狭心症または
心臓不整脈のような６鷹疾患の処置のためにまたは高血
圧の処置のＩ；めに使用すべき場合、毎日合計で約２５
ｍｇ〜１２００ｍｇの経口投与をすることが期待される
。適当な経口剤形は錠剤やカプセルであり、活性物質を
約２５１１９〜２００＋＋１９の範囲で含有する。
すべてσ剤形について、上に例示した化合物はカプセル
に入れたり、丸剤、ウェーハーまたは錠剤に、画業で周
知の薬学的担体と共に慣用の方法で処方することができ
る。活性化合物を直ちに放出させるために錠剤を調製し
てもよく、または腸溶性に調製して、すなわちこれによ
り活性成分を数時間にわたり腸管内で徐々に放出させて
もよい。
上記の化合物を製造する方法およびその化合物の性質を
説明するため、以下の実施例を示すことにするが、しか
しこれは如何なる点においても本発明の範囲を限定した
り制限するものではない。
以下の実施例において、融点はＴｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖ
ｅｒ式融点計で得たものであり、補正せず用いた。
実施例 ２ａ（Ｒｘ＝Ｈ）の調製 乾燥テトラヒドロフラン（ＩＱ）中の水素化ナトリウム
（２１ｇ、０．８４モル、油中５０％懸濁液）の混合物
中に３，４−ジベンジルオキシベンジルアルコール（ｌ
ａ）（１３５ｇ、０．４２モル）を激しく撹拌しながら
加えた。水素がゆっくり発生するのが観察された。３０
分後、エビブロモヒドリン（７０９・、０．５モル）を
加え、撹拌を１６時間継続し！＝。
反応混合物を蒸発させ、得られたスラリーにエーテル（
ｌ　Ｑ）、次いで水（非常にゆっくり）を加え過剰の水
素化ナトリウムを分解させた。この粗製混合物をブライ
ンで洗浄し、減圧下で蒸発させると淡黄色油状物（１５
０ｇ）が得られた。
これをそのまま次の実験に用いた。
上記エポキシド（２ａ）の少量をＫｕｇａ　ｌ　ｒｏｈ
ｅｒ器中８０℃で蒸留して無色透明油状物を５〜５０μ
得ｌこ　。
元素分析値（Ｃ！、Ｈ１４０１として）計算値：　Ｃ７
６，５７％　　Ｈ６，４３％実測値：　Ｃ７６，５６％
　　８６．３５％２ｂ、２ｃおよび２ｄの調製 上記の手順を使用して２ｂ、　２ｃおよび２ｄを調製し
、ここで１ａをそれぞれｌｂ、　ｌｃおよび１ｄで代替
した。
３ａ−１を合成するための一船釣手順二２ａ（Ｒ＋＝Ｈ
Ｘ２０９．０．０５４モル）および適当なアミン９ａま
たはメタノール（５０ｍＩｌ）中の９ｄ−１（０，０２
７モル）の溶液ま！；は混合物を還流下６時間加熱し、
次に減圧下で蒸発させた。残留物をエーテルで抽出して
ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、次に真空下濃
縮したｎ得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、酢酸エ
チル中のシュウ酸溶液で酸性化した。はとんどの場合、
生成物は直ちに結晶化し、そしてそうでない場合はエー
テルを加えて結晶化させた。結晶生成物が得られない場
合、精製せず油状物として次工程で使用しＩ；。
４ａ−１の合成のための一船釣手順： ＭｅＯＨ中の透明な３ａ−１（０，０２モル）の溶液（
場合により加温して溶解する必要があったが、これが不
可の場合は少量のＴＦＡを加えて溶解した）にｌＯ％Ｐ
ｄ／Ｃ（３ａ−１の化合物１ｇにつき１０１０１ｌ１を
加え、この混合物をＰａｒｒ装置中５Ｏ−５５ｐｓｉで
３０〜１２０分間水素化した。セライト上で濾過し、蒸
発させ、メタノール（２０ｍ１２）中に再溶解し、そし
てインプロパツール（２０ｍＱへ・１００ｍ１２）で希
釈し、２．３時間後、結晶性固体を分離した。これをイ
ンプロパツールから再結晶した。融点第１表に示した。
＼−３ Ｌ８　　語　１．８１Σ　誘 ５ａ−ｅの調製 ６ａ−８からの５ａ−ｅの合成は実質的に４ａ−１（ス
キーム１）の調製で記載した同じ方法で実施した。
９ａ−１の調製 化合物９ａはＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ１社から
購入し、化合物９１はＪ、１Ｊｅｄ、Ｃｈｅｍ、２３．
２８５（１９８０）に記載の方法で合成した。
９ｄ−９１の調製の一般的手順 トルエン（５０ｉｄ）中の１，２−ジアミノ−２−メチ
ルプロパン（７，９ｇ、８９ミリモル）を氷冷した溶液
中に適当な酸クロライド（８９ミリモル）を加え、この
混合物を室温で１６時間撹拌した。
溶液を濾過し、炉液を減圧下で蒸発させた。この残留物
にトルエン（５０ｔｊ２）およびアセトニトリル（５０
ｍｆｆ）を加え、真空中で濃縮し油状物を得た。この油
状物をトルエン（５０ｍＭ）中に再溶解し、そして飽和
重炭酸ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥
しくＭｇ５Ｏａ）、濾過し、減圧下で蒸発させ、そして
高真空下で乾燥すると対応するアミノアミド（９ｄ−９
１）の適当な油状物または固体を得た。
インビトロβ−遮断活性 本発明の化合物のいくつかについてインビトロでのβ−
遮断活性を試験するためモルモットの右心房および気管
片を３７℃で酸素富化（ｏｔ　９５％〜Ｃ０８５％）Ｋ
ｒｅｂｓ生理食塩溶液を含む組織浴中に載せた。各ｍｓ
を固定したガラス欅とＥｅｒ−ｋｌＩａｎ記録計につな
いだＳｔａＬｈａｍ万能トランジューサとの間で懸垂し
た。心房は大体０．５ｇｍの張力を負荷したまま自発的
心拍を行なわせた。各化合物について６０分間隔で組織
浴中の濃度を次第に増加して内因性抑制またはｍ激活性
を測定した。組織の洗浄は各増加段階の間では行なわな
かった。６尿に対する抑制活性をほとんどあるいは全く
示さなかった最大濃度を遮断試験に選択した。試験化合
物の有無における速度の変化を標準的β−受容体作動薬
であるイソプロテレノールに対する応答として測定した
。螺旋状のモルモットの気管を静止張力（ｖｅｓｔｉｎ
ｇ　ｔｅｎｓ−ｉｏｎ）　５　ｇｍで懸垂し、フェント
ールアミン、トロポロンおよびコカインと共にインキュ
ベートしｔ；。カルバコール（３，ＯＸ　１０−’Ｍ）
の添加により活性張力（ａｃｔｉｖｅ　ｔａｎｓｉｏｎ
）が発生し、イソプロテレノールに応じて張力が低下し
、これを定量化した。試験化合物について、心房および
気管を６０分間インキュベートする前後両方をインプロ
テレノールについての累積濃度一応答曲線を作成した。
β−遮断活性を有する化合物では濃度一応答曲線が右に
シフトしＩ；。試験化合物の遮断能力についてはｐＡｘ
値（−１ａｇ　Ｋ＃）を計算することにより評価した（
Ｆｕｒｃｈｇｏｔｔ、　ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ　Ｄｉｆｆａｖｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｏｆ
　ＡｄｒｅｎｅｒｇｉｃＲｅｃｅｐｔｏｒｓ、　Ａｎｎ
、　Ｎ、Ｙ、Ａｃｄ、Ｓｃｉ、、１３９：　５５３〜５
７０（１９６７）による）。イソプロテレノールに対ス
ル右心房と気管との遮断を比較することにより試験化合
物の心臓選択性を評価することができる；すなわち、心
臓選択性化合物はイソプロテレノールに対して気管の力
より心房速度を遮断する点において比較的に効果がより
高い。心臓選択性の程度はにβ気管／にβ心房（１０（
ｐＡ＊心房−ＩＩｌＡｘ気管））の比から評価される。
１より大の比は心臓選択性を示す。試験薬を蒸留水に溶
解し１０または１００μａの容積を浴（３０＊Ｉ２）に
加えた。インビトロの試験結果を第１表に示した。すべ
ての試験化合物がβ−遮断剤として活性であった。
インビボのβ−遮断作用の持続性と効力β−遮断持続性
をベンドパルビタールで麻酔したイヌを用いてインビボ
測定を行った。このイヌｌこは大動脈血圧信号の位相に
より電気的にトリガーされるＢｅｃｋＩａａｍ力ルデイ
オタコメータを使用して心拍速度を測定する器具が装着
されている。迷走神経は両方共に頚部域で緊縛（ｓｅｖ
ｅｒｅｄ）　Ｌ／、動物には機械呼吸を行なった。
使用した試験薬計画では試験化合物での３時間注入を行
なっＩ；。イソプロテレノール（０，５μｇ／ｂｙ＞の
塊（ｂｏｌｕｓ）投与によりβ−遮断の程度と注入実施
後のβ〜遮断からの回復を評価した。
投与は１０分間の間隔を置き、試験化合物の注入の前後
およびその際中に与えた。注入速度は３時間の注入期間
の終了時にイソプロテレノール制御の平均が対照の約５
０％の程度となるように調整した。遮断剤の注入終了に
引き統ぎ、β−遮断からの回復パーセントを計算し、８
０％回復に要した時間を評価した。得られた結果を第１
表に掲げた。
第１表 １．７ 〉６０ １２．３　　　４５　　　８　　　　３１１．３　　　
６９　　　５３　　　　＞６０以上本発明について詳細
に説明したが、本発明は更Ｊ二以下の実施態様によって
示すことが出来る。
ｌ）次の式 で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩： ここで、Ｒ１は炭素原子１〜約６個のアルキル、炭素原
子２〜約６個のアルケニル、炭素原子２〜約１０個のア
ルキニル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキル、アル
キル基が炭素原子１〜約６個を含有するアルコキシ、ハ
ロゲン、アセトアミド、アミノ、ニトロ、炭素原子１〜
約６個のアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素原子１〜約
６（１のヒドロキシアルキル、シアノまたはアルキル基
が炭素原子１・−約６個を含有するアリールアルコキシ
であってよ＜　、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素またはヒ
ドロキシルまたは水素もしくはヒドロキシルいずれかの
組み合わせであり； Ｗは炭素原子１〜約１０個のアルキレンを表わし； Ｂは−ＮＨＣＯＲｓ、−ＮＨＣＯＮＲ，Ｒ，、または−
ＮＨＣＯＯＲ。
〔ここでＲ，およびＲ，は同一か異なって水素、炭素原
子１〜約６個のアルキル、アルキル基が同一か異なって
炭素原子１〜約６ｍを含有するアルコキシアルキル、炭
素原子３〜約８個のシクロアルキル、炭素原子２〜約６
個のアルケニル、炭素原子２〜約６側のアルキニル、フ
ェニルまたは炭素原子１〜約６個のアルキルで置換され
たフェニル、７ラニル、チオフェニル、イミダソール、
オキサゾールまたはインドール、アルアルキル（ここで
アルキル基は炭素原子１〜約６個で、アリール基は炭素
原子１〜約６個のアルキルで置換されたフェニルまたは
未置換フェニルを表わす）でもよく、またはＲ５および
Ｒ１はＮと一緒になり、ビフリジン、ピペリジン、とペ
ラジン、モルポリンまたはチオモルホリン環を形成して
もよいが、ただしＢが−ＮＨＣＯＯＲ，の場合はＲ１は
水素ではない〕を表わす。
２）Ｒ１は水素、炭素原子１〜約６個のアルキル、また
はハロゲン％　Ｒ１、Ｒ３、およびＲ６は水素またはヒ
ドロキシまたは水素もしくはヒドロキシのいずれかとの
組み合わせたものであってよく、Ｗは１．１−ジメチル
エチレンであり、そしてＢは水素、インドールまたは−
ＮＨＣＯＲＩ（ここでＲ５は炭素原子１〜約６個のアル
キル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキル、フェニル
、アダマンタン、ピペリジノまＩ；はモルホリノである
）である前項１に記載の化合物。
３）Ｒ１は水素、炭素原子１〜約６個のアルキルであり
、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素またはヒドロキシまたは
水素もしくはヒドロキシのいずれかとの組み合わせたも
のであり、Ｗは１，１ジメチルエチレンであり、モして
Ｂは水素である前項２に記載の化合物。
４）Ｒ１はフロオロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３お
よびＲ４は各々ヒドロキシであり、Ｗは１、ｌ−ジメチ
ルエチレンであり、Ｂは水素である前項３に記載の化合
物。
５）Ｒ１は水素またはハロゲンでア’）、Ｒｆｆｉ、Ｒ
，８よびＲ１は水素またはヒドロキシまたは水素もしく
はヒドロキシとの組み合わせたものであり、Ｗは１，１
−ジメチルエチレンであり、モしてＢは＝Ｃ０Ｒｓ（こ
こでＲ６はアダマンタン、ピペリジノまたはモルホリノ
である）である前項２に記載の化合物。
６）　　Ｒ１は水素または７０才口であり、Ｒ８は水素
であり、Ｒ３およびＲ４は各々ヒドロキシであり、Ｗは
１，１−ジメチルエチレンであり、モしてＢは＝Ｃ０Ｒ
ｓ（ここでＲ６はアダマンクン、ピペリジノまたはモル
ホリノである）である前項５に記載の化合物。
７）Ｒ１は水素であり、Ｒ５はヒドロキシであり、Ｒ１
は水素であり、Ｒ６はヒドロキシであり、Ｗは１．１−
ジメチルエチレンであり、Ｂは＝ＣＯＲ。
（ここでＲ１は炭素原子１〜約６個のアルキルまたはフ
ェニルである）である前項２に記載の化合物。
８）次の式 で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩； 〔ここで、ＲＩは炭素原子１〜約６個のアルキル、炭素
原子２〜約６個のアルケニル、炭素原子２〜約１０個の
アルキニル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキル、ア
ルキル基が炭素原子１〜約ε個を含有するアルコキシ、
ハロゲン、アセトアミド、アミノ、ニトロ、炭素原子１
〜約６個のアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素原子１〜
約６個のヒドロキシアルギル、シアンまたはアルキル基
が炭素原”ｐ１〜約６個を含有するアリールアルコキシ
であってよ＜　、Ｒｚ、Ｒ３およびＲ２は水素またはヒ
ドロキシルまたは水素またはヒドロキシルいずれかの組
み合わせであり； Ｗは炭素原子１〜約１０個のアルキレンを表わし； Ｂは−ＮＨＣＯＲＩ、−ＮＨＣＯＮＲｓ　Ｒ＊　、まＩ
；は−ＮＨＣＯＯＲａ〔ここでＲ８およびＲ，は同一か
異なって水素、炭素原子１〜約６個のアルキル、アルキ
ル基が同一か異なって炭素原子１〜約６個を含有するア
ルコキシアルキル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキ
ル、炭素原子２〜約６個のアルケニル、炭素原子２〜約
６個のアルキニル、フェニルまたは炭素原子１〜約６個
のアルキルで置換されたフェニル、フラニル、チオフェ
ニル、イミダソール、オキサゾールまたはインドール、
アルアルキル キル基は炭素原子１〜約６個で、アリール基は炭素原子
１〜約６個のアルキルで置換されＩ：フェニルまたは未
置換フェニルを表わす）でもよく、またはＲ，およびＲ
６はＮと一緒になり、ピロリジン、ピペリジ〕／、ピペ
ラジン、モルホリンまたはチオモルホリ〕・環を形成し
てもよいが、ただしＢが一Ｎ）ＩＧＯＯＲ　、の場合は
Ｒ。
は水素ではない〕を表わす〕の治療上有効量を、心臓疾
患の治療を必要とする患者に投与することからなる心臓
疾患を治療する方法。
９）Ｒ，は水素であり、炭素原子１〜約６個のアルキル
、まｊ−はハロゲンであってよく、Ｒ８、Ｒ３、および
Ｒ，は水素またはヒドロキシまたは水素もしくはヒドロ
キシのいずれかとの組み合わせたものを表し、Ｗは１．
１−ジメチルエチレンであり、モしてＢは水素、インド
ールまたは一ＮＨＣＯＲ　ｓ　（ここでＲ，は炭素原子
１〜約６個のアルキル、炭素原子３〜約８個のシクロア
ルキル、フェニル、アダマンタン、ピペリジノまたはモ
ルホリノである）である前項８に記載の方法。
１０）　　Ｒ＋は水素であり炭素原子１〜約６個のアル
キルであり、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４は水素またはヒド
ロキシまたは水素もしくはヒドロキシの組み合わせたも
のであり、Ｗは１，１−ジメチルエチレンでありモして
Ｂは水素である前項９に記載の方法。
１１）　　Ｒ＋はフルオロであり、Ｒ２は水素であり、
Ｒ３およびＲ，はそれぞれヒドロキシであり、Ｗは１、
１−ジメチルエチレンでありそしてＢは水素である前項
１０に記載の方法。
１２）　　Ｒ＋は水素またはハロゲンであり、Ｒ１％　
Ｒ３、およびＲ，は水素またはハロゲンまたは水素もし
くはヒドロキシの組み合わせたものであり、Ｗは１，１
−ジメチルエチレンでありそしてＢはーｃｏＬ（ここで
Ｒｓはアダマンタン、ピペリジノまたはモルホリノであ
る）である前項９に記載の方法。
１３）　　Ｒ＋は水素またはフル１口であり、Ｒ，は水
素でありＲＳおよびＲ，はそれぞれヒドロキシでありＷ
は１．１−ジメチルエチレンでアリソしてＢは一ＣＯＲ
ｓ（ここでＲ．はアダマンタン、ピペリジノまたはモル
ホリノである）である前項１２に記載の方法。
１４）　　Ｒ１は水素でありＲ，はヒドロキシでありＲ
，は水素でありＲ．はヒドロキシでありＷはｌ，１−ジ
メチルエチレンであ杓そ１ｏてＢは一ＣＯＲｓ（ここで
Ｒ，は炭素原子１〜約６個のアルキルまたはフェニルで
ある）である前項９に記載の方法。
１５）　　次の式 で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩； 〔ここで、Ｒ１は炭素原子１〜約６＠のアルキル、炭素
原子２〜約６個のアルケニル、炭素原子２〜約１０個の
アルキニル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキル、ア
ルキル基が炭素原子１〜約６個を含有するアルコキシ、
）為ロゲン、アセトアミド、アミノ、ニトロ、炭素原子
１〜約６個のアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素原子１
〜約６個のヒドロキシアルキル、シアノまたはアルキル
基が炭素原子１〜約６個を含有するアリールアルコキシ
であつてよ＜　、Ｒ，Ｒ３およびＲ４は水素またはヒド
ロキシルまたは水素またはヒドロキシルいずれかの組み
合わせであり； Ｗは炭素原子１〜約ｌＯ個のアルキレンを表わし； Ｂは−ＮＨＣＯＲｓ、　−ＮＨＣＯＮＲｓＲいまたは−
Ｎ）ＩｃｏＯＲｌ〔ここでＲｒ８よびＲｏは同一か異な
って水素、炭素原子１〜約６個のアルキル、アルキル基
が同一か異なって炭素原子１〜約６個を含有するアルコ
キシアルキル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキル、
炭素原子２〜約６個のアルケニル、炭素原子２〜約６個
のアルキニル、フェニルまたは炭素原子１〜約６個のア
ルキルで置換されたフェニル、７ラニル、チオフェニル
、イミダソール、オキサゾールまたはインドール、アル
アルキル（ここでアルキル基は炭素原子１〜約６個で、
アリール基は炭素原子１〜約６個のアルキルで置換され
ｊ；フェニルまたは未置換フェニルを表わす）でもよく
、またはＲｒ８よびＲ，はＮと一緒になり、ピロリジン
、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモル
ホリン環を形成してもよいが、ただしＢが−ＮＨＣＯＯ
Ｒ＊の場合はＲ７は水素ではない〕を表わす〕で表され
るβ−アドレナリン活性を有する化合物およびその薬学
的に許容し得る塩を薬学的に許容し得る担体または希釈
剤と混合して、心臓疾病を治療するのに有効な量を含有
する前記疾病を治療するための医薬組成物。
１６）　　ＲＩは水素、炭素原子１〜約６債のアルキル
またはハロゲンであってよ＜　、Ｒ１、Ｒ３およびＲ６
は水素またはヒドロキシまたは水素もしくはヒドロキシ
のいずれかと組み合わせたものを表わし、Ｗは１．１−
ジメチルエチレンでありそしてＢは水素、インドールま
たは−ＮＨＣＯＲｓ（ここでＲ１は炭素原子１−約６個
のアルキル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキル、フ
ェニル、アダマンクン、ピペリジノまたはモルホリノで
ある）である前ｑｔ１５に記載の組成物。
１７）　　Ｒ１は水素、炭素原子１〜約６個のアルキル
であり、Ｒ１、Ｒ１およびＲ４は水素またはヒドロキシ
または水素もしくはヒドロキシの組み合わせたものであ
り、Ｗは１．１−ジメチルエチレンでありモしてＢは水
素である前項１６に記載の組成物。
ｉ８）　　Ｒｒはフルオロであり、Ｒ１は水素であり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれヒドロキシであり、Ｗは１．
１−ジメチルエチレンでありモしてＢは水素である前項
１７に記載の組成物。
１９）　　Ｒ１は水素またはハロゲンでありＲｚ、Ｒｒ
８ヨびＲ６は水素またはヒドロキシまたは水素もしくは
ヒドロキシの組み合わせたものであり、Ｗはｌ、ｌ−ジ
メチルエチレンでありそしてＢは−ＣＯＲｓ　（ここで
Ｒ１はアダマンクン、ピペリジノまたはモルホリノであ
る）である前項１５に記載の組成物。
２０）　　Ｒ□は水素またはフルオロでありＲ３は水素
でありＲ８およびＲ１はそれぞれヒドロキシでありＷは
１．１−ジメチルエチレンでありモしてＢは＝ＣＯＲａ
　（ここでＲ６はアダマンタン、ピペリジノまたはモル
ホリノである）である前項１９に記載の組成物。
２Ｄ　　Ｒ１は水素でありＲ３はヒドロキシでありＲ３
は水素でありＲ６はヒドロキシであり、Ｗは１．１−ジ
メチルエチレンでありモしてＢは＝ＣＯＲ。
（ここでＲ６は炭素原子１〜約６個のアルキルまたはフ
ェニルである）である前項１５に記載の組成物。
特許出願人　　イー・アイ・デュポン・ド・ネモアース
・アンド・コンパ二一

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩； ここで、Ｒ＿１は炭素原子１〜約６個のアルキル、炭素
    原子２〜約６個のアルケニル、炭素原子２〜約１０個の
    アルキニル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキル、ア
    ルキル基が炭素原子１〜約６個を含有するアルコキシ、
    ハロゲン、アセトアミド、アミノ、ニトロ、炭素原子１
    〜約６個のアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素原子１〜
    約６個のヒドロキシアルキル、シアノまたはアルキル基
    が炭素原子１〜約６個を含有するアリールアルコキシで
    あってよく、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素または
    ヒドロキシルまたは水素もしくはヒドロキシルいずれか
    の組み合わせであり； Ｗは炭素原子１〜約１０個のアルキレンを表わし； Ｂは−ＮＨＣＯＲ＿５、−ＮＨＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６、ま
    たは−ＮＨＣＯＯＲ＿５〔ここでＲ＿５およびＲ＿６は
    同一か異なって水素、炭素原子１〜約６個のアルキル、
    アルキル基が同一か異なって炭素原子１〜約６個を含有
    するアルコキシアルキル、炭素原子３〜約８個のシクロ
    アルキル、炭素原子２〜約６個のアルケニル、炭素原子
    ２〜約６個のアルキニル、フェニルまたは炭素原子１〜
    約６個のアルキルで置換されたフェニル、フラニル、チ
    オフェニル、イミダソール、オキサゾールまたはインド
    ール、アルアルキル（ここでアルキル基は炭素原子１〜
    約６個で、アリール基は炭素原子１〜約６個のアルキル
    で置換されたフェニルまたは未置換フェニルを表わす）
    でもよく、またはＲ＿５およびＲ＿６はＮと一緒になり
    、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンま
    たはチオモルホリン環を形成してもよいが、ただしＢが
    −ＮＨＣＯＯＲ＿５の場合はＲ＿５は水素ではない〕を
    表わす。 ２）次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物または薬学的に許容し得るその塩； ここで、Ｒ＿１は炭素原子１〜約６個のアルキル、炭素
    原子２〜約６個のアルケニル、炭素原子２〜約１０個の
    アルキニル、炭素原子３〜約８個のシクロアルキル、ア
    ルキル基が炭素原子１〜約６個を含有するアルコキシ、
    ハロゲン、アセトアミド、アミノ、ニトロ、炭素原子１
    〜約６個のアルキルアミノ、ヒドロキシ、炭素原子１〜
    約６個のヒドロキシアルキル、シアノまたはアルキル基
    が炭素原子１〜約６個を含有するアリールアルコキシで
    あってよく、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素または
    ヒドロキシルまたは水素またはヒドロキシルいずれかの
    組み合わせであり； Ｗは炭素原子１〜約１０個のアルキレンを表わし； Ｂは−ＮＨＣＯＲ＿６、−ＮＨＣＯＮＲ＿５Ｒ＿６、ま
    たは−ＮＨＣＯＯＲ＿５〔ここでＲ＿５およびＲ＿６は
    同一か異なって水素、炭素原子１〜約６個のアルキル、
    アルキル基が同一か異なって炭素原子１〜約６個を含有
    するアルコキシアルキル、炭素原子３〜約８個のシクロ
    アルキル、炭素原子２〜約６個のアルケニル、炭素原子
    ２〜約６個のアルキニル、フェニルまたは炭素原子１〜
    約６個のアルキルで置換されたフェニル、フラニル、チ
    オフェニル、イミダソール、オキサゾールまたはインド
    ール、アルアルキル（ここでアルキル基は炭素原子１〜
    約６個で、アリール基は炭素原子１〜約６個のアルキル
    で置換されたフェニルまたは未置換フェニルを表わす）
    でもよく、またはＲ＿５およびＲ＿６はＮと一緒になり
    、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンま
    たはチオモルホリン環を形成してもよいが、ただしＢが
    −ＮＨＣＯＯＲ＿５の場合はＲ＿５は水素ではない〕で
    表わされるＢ−アドレナリン活性を有する化合物および
    その薬学的に許容し得る塩を薬学的に許容し得る担体ま
    たは希釈剤と混合して、心臓疾病を処置するのに有効な
    量を含有する前記疾病を処置するための医薬組成物。
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