Opis patentowy opublikowano: 10.02.1983 Int. Cl.» C07D 237/32 CZt i fcLNlA Urzedu Pcheinow-yu Niskiej Izwzypo', <, i 6| Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Michiro Inoue, Masayuki Ishikawa, Takashi Tsuchiya, Jasuku Shimamoto, Tatsuo Shimamoto, Nabuko Marooka, Chiyoko Kishi, Tokio (Japonia) Sposób wytwarzania nowych pochodnych ftalazonu-1 Piraedirooditeim wynalaiz/ku jieist sposób wyitwarza- niia nowych pochodnych ftalazoniu-1 o wzorze 1, w którymi Rj oznacza grupe alkilowa o 1—5 ato- imaich wegla.¦ZwiiazM o wzorze 1 otrzymuje sie w realkcjii zwiazku o wzonze 2, w którym Rj ima wyzej po^ dane znaczenie z hydraizyna.W belgijskim opisie patentowym nr 78713,8 po¬ dano, ze 4-hydroksymetyloftialazoin-l jest skutecz¬ ny w leczeniu krwotoków, zakrzepów i stwardnie¬ nia tetnic. W belgijskim opisie patentowym nr 787 139 stwierdzono, ze pochodne alkoksybarbony- lo-4-hydroksymetyloftalazonu^l sa bardziej aktyw¬ ne niz pochodne 4-hydroksymetylenowe. Dalsze ba¬ dania szlaków metabolicznych u zwierzat oraz ba¬ dania kliniczne 7-alkoksykarfoonylo^4-hydroksyme- tyloftalazonów-1 dowiodly, ze zwiazki te po poda¬ niu zwierzetom i ludziom ulegaja przemianie w odpowiednie pochodne 7-karboksylowe. Hydroliza metaboliczna prowadzi do inaktywacji pochodnych alkoksykarbonylowych, w wyniku czego okres dzia¬ lania biologicznego tych zwiazków jest stosunko¬ wo krótki.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 sa odpor¬ ne na metaboliczna degradacje i wykazuja prze¬ dluzona aktywnosc biologiczna w porównaniu z dotychczas znanymi zwiazkami tego typu.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku zapobiegaja takze wzrostowi krzepliwosci krwi 10 15 20 25 30 i tworzeniu skrzeplin wywolanych podawaniem adrenaliny. I w tym przypadku moc nowych zwiazków jest 5—10 razy wyzsza. Nowe zwiazki zapobiegaja wiec bardziej skutecznie skracaniu czasu krzepniecia krwi oraz wywolywanemu przez dwufosforan adenozyny zwiekszeniu zlepiania sie plytek krwi u ludzi.Ponadto stwierdzono, ze nowe zwiazki obnizaja i normafeuja podwyzszone oisniiieniie krwi, cio zo^ stalo udowodnione w tescie ze szczurami z obja¬ wami samorzutnego nadcisnienia. Dotychczas zna¬ ne zwiazki nie wykazuja zauwazalnej aktywnosci wobec podwyzszonego cisnienia krwi u szczurów.Aktywnosc nowych zwiazków mozna przypisac ich dzialaniu hamujacemu w stosunku do fosfodwue- sterazy cyklicznego AMP, co zostalo zilustrowane testem biologicznym przedstawionym w polskim opisie patentowym nr 100 122.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa wiec przydatne w leczeniu choroby nadcis- nieniowej i zakrzepów. Sa one takze przydatne w leczeniu schorzen wywolanych zaburzeniami w przemianie cyklicznego AMP, np. chorób nowo¬ tworowych, zaburzen neurologicznych, zaburzen w gospodarce metalami, zaburzen hormonalnych o- raz chorób serca.Ponizej opisano sposób otrzymywania niektó¬ rych zwiazków wyjsciowych stosowanych w syn¬ tezie zwiazków o wzorze 1. 117 8613 117 861 4 Addukt Dielsa-Adlera o wzorze 3 otrzymany w reakcji izodehydrooctanu etylu i estru dwume- tylowego kwasu acetylenodwuoctowego (Berichte der Deutschen Cbemischen Gesellschaft, 70, 1854, 1907) poddaje sie czesciowej hydrolizie malym nadmiarem wodorotlenku potasu do jednokwasu 0 wzorze 4. Otrzymany zwiazek traktuje sie chlor¬ kiem tionylu, a nastepnie wytworzony chlorek kwasowy zadaje sie dwuazornetanem i otrzymuje sie dwuazoketon o wzorze '5, na który dziala sie rozcienczonym kwasem siarkowym otrzymujac izo- chromonodion-d,4 o wzorze 6. Reakcje te przed¬ stawia schemat na rysunku.ZffiMlnrie ,7e. sposoberg wedlug wynalazku zwia¬ zek o wzorze 2 poddaje sie reakcji z równomo- larna iloscia lub nadmiarem hydrazyny, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalnika, przyj czym dobryrni rozpuszczalnikami lub rozcien- czalaikiami- sa woda luj etanol. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze SOMl00°C.Otrzymane produkty mozna z latwoscia izolo¬ wac i oczyszczac przy zastosowaniu znanych spo¬ sobów, podanych w przykladzie w dalszej czesci opdsu. j Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac bezposrednio lub w postaci kom¬ pozycji farmaceutycznych, takich jak proszki, ta¬ bletki, granulki, kapsulki, oplatki, zawiesiny i in¬ ne postaci do stosowania doustnego oraz w formie zawiesin, roztworów i kinych preparatów do sto¬ sowania pozajelitowego'. Ilosc zwiazku o wzorze 1 w pojedynczej dawce zalezy od potrzeby i wyno¬ si zazwyczaj Ogl—60*/* calosci. Zwiazek o wzorze 1 mozna wiec stosowac w dowolnym pozadanym stezeniu, w dawkach dziennych wynoszacych 1— 100 mg na kilogram wagi ciala.Jako nosnik lub rozcienczalnik mozna stosowac dopuszczalna w farmacji substancje ciekla lub stala, przy czyim do nosników zalicza sie takze adjuwamty. Do cieklych nosników nalezy np. wo¬ da destylowana do intiekcji, izjotondczny roztwór chlorku sodowego, roztwór Ringera, roztwór Lac- ke'a, glikol polietylenowy, alkohol etylowy, glikol propylenowy, gliceryna i oleje roslinne. Nosnika¬ mi stalymi moga byc np. chlorek sodowy, gluko¬ za, laktoza, skrobia, alkohol etylowy, maslo ka¬ kaowe lub spermaceti.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady,.Przyklad I. Otrzymanie 6,8-dwumetylo-7-e- tcksykarbonyloizochromanodionu-(l,4.Kwas 3,5^wumetylo^6,4-dwuetoksykarbonyloben- zoesowy ogrzewa sie lagodnie w temperaturze wrzenia z chlorkiem tionylu. Nadmiar chlorku tio¬ nylu oddestylowuje sie, a do pozostalosci dodaje 9 nadmiar dwuazometanu w eterze. Otrzymuje sie 3,5-dwumetylo^6-dwuetoksykarbonylo-a-dwuazo- acetofenon o temperaturze topnienia 78—69°C, z wydajnoscia 60°/o. Produkt powyzszy dodaje sie podczas mieszania w temperaturze pokojowej do 10 mieszaniny zawierajacej 2 ml 15M kwasu siar¬ kowego i 10 ml dioksanu. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, podgrzewa do temperatury 80— 90°C i pozostawia w ciagu jednej godziny w tej teirlperaturze. Po ochlodzeniu roztwór rozciencza 18 sie woda i ekstrahuje octanem etylu. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie a pozostalosc rekrystalizuje z etanolu Otrzymuje sie zwiazek tytulowy o tem¬ peraturze topnienia 142-^144°C z wydajnoscia 10 Przyklad II. Otrzymywanie (J,8-^dwumetylo-7- ^toksykarbonylo-4-hydroksymetyloftalazonu-1.Mieszanine zawierajaca Ig izocnromanu z punk¬ tu ,1,4 ml d(Wr pochodnej bydrazyny oraz 50 ml etanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 25 ciagu 2 godzdn, po czym zateza sie roztwór pod zmniejszonym cisnieniem, rozciencza woda i lefcr ko .zakwasza rozcienczonym kwasem solnym. Wy¬ tracony osad odsacza sie i rekrystalizuje z eta¬ nolu i wody. Otrzymuje sie 1,2 g zwiazku tytulo- 30 wego o temperaturze topnienia mil—il72°C. Widmo w podczerwieni wykonanym w bromku potasowym wystepuja pasma absorpcji przy nastepujacych dlugosciach fali: 3400 (szerokie), 29)20, 1730, 1650, 1600, 1450, 1280, 1250, 1160, 1120, 1030 (szerokie), 35 900. PL PL PL PL PL PL PL PL