PL118660B1 - Process for preparing novel corticosteroids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kortikosteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym R17 oznacza prostoliniowa lub rozgaleziona grupe acylowa o 2-6 atomach wegla, a Z oznacza atom chlorowca.Nowe kortikosteroidyo wzorze 1 wykazuja wlasciwosci przeciwzapalne i nadaja sie do stosowaniajako substancje czynne leków podawanych ssakom.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru albo prostoliniowa lub rozgalezionagrupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, a R4 oznacza prostoliniowa lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z halogenkiem trójarylometylu, w temperaturze od temperatury pokojowej do okolo 50°C.Termin „prostoliniowe lub rozgaleziona grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla" oznacza grupy pocho¬ dzace od weglowodorów alifatycznych zawierajacych od 1 do 6 atomów wegla, lacznie z ich wszystkimi izomerami. Na ogól, takimi grupami sa grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butyIowa, II-rz-butylowa, n-amylowa, 2-metylobutylowa itp. Podobnie, termin „prostoliniowa lub rozgaleziona grupa alkilowa o 1-4 atomach weglaM oznacza grupy pochodzace od weglowodorów alifatycznych zawierajacych od 1 do 4 atomów wegla. Podobnie, termin „prostoliniowe lub rozgaleziona grupa acylowa o 2-6 atomach wegla*4 oznacza grupy pochodzace od weglowodorów alifatycznych posiadajacych grupe =C=0 i zawieraja¬ cych od 2 do 6 atomów wegla. Terminten obejmuje wszystkie izomery. Typowymi grupami acylowymi sa grupa acetylowa, propionylowa, n-butyroilowaitp.Nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie z nowych zwiazków o wzorze 2 przez reakcje z halogenkiem trójarylometylowym, korzystnie z chlorkiem trójfenylometylowym, w obojetnym rozpuszczalniku organi¬ cznym, korzystnie w obojetnym, niepolarnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenowy.Reakcje te prowadzi sie w temperaturze od pokojowej do okolo 50°C, w ciagu od 30 minut do 48 godzin.Nowe kortykosterydy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja miejscowe dzialanie przeciw¬ zapalne. Wiadomo jednak, ze kortykosterydy na ogól wykazuja niepozadane dzialanie ogólnoustrojowe.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa silnymi, miejsco¬ wymi srodkami przeciwzapalnymi lecz wykazuja niewielka lub wcale nie wykazuja aktywnosci ogólnoustro- jowej. Szczególnie, zwiazki te wykazuja slabe dzialanie ogólnoustrojowe u szczurów, co wykazaly testy standardowe, np. próba dzialania uszkadzajacego grasice szczura Wykazuja one jednak wysoka aktywnosc miejscowa u ludzi, co wykazala próba Stoughtona — McKenzie (próba zwezenia naczyn krwionosnych).Pomimo, ze bardzo duze dawki tych zwiazków podawanych przezdlugi okres czasu moga powodowac efekty2 US6M systemiczne takiejak atrofic nadnerczy, dzialanie typowe dla mineralokortykoidóworaz zaburzenia kolage¬ nowe, to korzystny stosunek aktywnosci miejscowej do systemicznej pozwala na stosowanie tak malych dawek, ze objawy systemiczne zmniejsza sie do minimum. Topolaczenie wysokiej miejscowej aktywnosci przeciwzapalnej z malo znaczaca aktywnoscia systemiczna sprawia, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa bardzo odpowiednie do leczenia procesów zapalnych.Sposób leczenia objawów zwiazanych z procesami zapalnymi polega na podawniu skutecznej ilosci , jednego sposród zwiazków przedstawionych wzorem 1 albo leku zawierajacego ten zwiazek jako substancje czynna. Srodki farmakologiczne podawane w tym celu zawieraja skuteczna ilosc zwiazku wybranegosposród zwiazków o wzorze 1 w polaczeniu z dopuszczalnym w farmacji nietoksycznym nosnikiem.Odpowiednimi nosnikami lub srodkami pomocniczymi do stosowania miejscowego zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku sa kremy, masci, plyny na skóre, emulsje, roztwory itp. Na przyklad, odpowiednia masc do miejscowego stosowania powyzszych zwiazków zawiera 15-45% nasyconego alkoholu tluszczowego zawierajacego 16-24 atomów wegla w lancuchu, takiego jak alkohol cetyIowy, stearylowy, bebenylowy itp., oraz 45-83% wagowych rozpuszczalnika glikolowego, takiego jak glikol propylenowy, glikol poliestrowy, glikol dwupropylenowy oraz ich mieszaniny. Masc moze równiez zwierac 0-15% wago¬ wych plastyfikatora takiego jak glikol polietylenowy, 1,2,6-heksanotriol, sorbitol, glicerol i podobne, 0-15% wagowych srodka wiazacego, takiego jak nasycony kwas tluszczowy, o 16-24 atomach wegla, np. kwas stearynowy palmitynowy, behenowy, amid kwasu tluszczowego, np. amid kwasu olejowego, palmitynowego, stearynowego, behenowego oraz ester kwasu tluszczowego o 16-24 atomach wegla, takijak monostearynian sorbitolu, monostearynian glikolu polietylenowego, monostearynian glikolu polipropylenowego lub odpo¬ wiedni monoester innych kwasów tluszczowych, np. olejowego lub palmitynowego oraz 0-20% wagowych srodka ulatwiajacego przenikanie, takiego jak dwumetylosulfotlenek, dwumetyioacetamid, dwumetylofor- mamid itp.Stezenie kortykosteroidu w leku do stosowania miejscowego waha sie zaleznie od aktywnosci konkret¬ nego zwiazku w powiazaniu ze stanem zdrowia i pacjentem, który ma byc leczony. Na ogól, korzystnie stosuje sie preparaty do stosowania miejscowego zawierajace od 0,005-1% wagowego czynnego steroidu.Zwiazki o wzorze 1 wystepuja w dwu postaciach epimerycznych, to jest w postaci 21(R) oraz 21(S). W zwiazku z tym, o ile nie podano inaczej, cale nazewnictwo, wzory i opis odnosza sie do obydwu form i ich mieszanin.Przyklad. 17-Octan 21-chloro-6a,9ohdwufluoro-110, 17o-dwuhydroksy-l6a, 21-dwumetylo- pregna-l,4-dicn-3,20-dionu (epimer A). Do 110mg 17, 21-ortooctanu metylowego 6a,9o-dwufluoro-ll/}, 17a, 21-trójhydroksy-16a, 21-dwumetykpregna-l, 4-dien-3,20-dionu (epimer B) dodaje sie roztworu chlorku trójfenylometylowego (400 mg) w 5 ml chlorku metylenowego i mieszanine utrzymuje siew tempera¬ turze 40°C w ciagu I godziny. Rozpuszczalnik usuwa sie, a pozostalosc nanosi na plytki do preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej i rozwija dwa razy chromatogram za pomoca 2% metanolu w chlorofor¬ mie. Oczyszczony produkt krystalizuje sie z mieszaniny acetonu z heksanem (temperatura topnienia 243-246°C). Postepujac podobnie, lecz stosujac 21-metylo-17,21-ortoester wytwarza sie: 17-propionian 21-chloro-6a,9o-dwufluoro-ll/), 17a, -dwuhydroksy-16«, 21-dwumetylo-pregna-l,4-dien-3,20-dionu o temperaturze topnienia 225-227°C (z rozkladem).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych kortikosteroidów o ogólnym wzorze 1, w którym R17 oznacza prostoli¬ niowa lub rozgaleziona grupe acylowa o 2-6 atomach wegla, a Z oznacza atom chlorowca, ummdfmy tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru albo prostoliniowa lub rozgalezionagrupe alkilowa o 1-6 atomach wegla, a R4 oznacza prostoliniowa lub rozgaleziona grupe alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z halogenkiem trójarylometylu, w temperaturze od temperatury pokojo¬ wej do okolo 50°C.118 4*0 0 i * CH-Z t°-0R" JYztfr / Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.